一种注射用福司氟康唑及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用福司氟康唑及其制备方法和用途，本制备方法简单，长期 放置杂质降解少，稳定性好。
【背景技术】
[0002] 氟康唑是一种三唑抗真菌药，临床主要用于治疗深部由于念珠菌、隐球菌和其他 条件致病性酵母菌或真菌引起的感染。
[0003] 美国辉瑞公司上市的新一代抗真菌药物氟康唑，氟代三唑类广谱抗真菌药，抗菌 谱和酮康唑相似，长效，对深部感染真菌药有效，抗真菌作用强，口服吸收良好。主要用于白 色含球，念珠球菌病和隐球菌病，对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效；其作用机理是抑制 真菌细胞膜必要成分麦角留醇合成酶，使麦角留醇合成受阻，破坏真菌细胞的完整性，从而 影响真菌的生长、繁殖。对白色念珠菌、须发癣菌、犬小豹子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、 荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。
[0004] 真菌引起的疾病分为浅表性感染和深部感染。浅表性真菌感染在世界许多地区极 为普遍，属于传播性的常见多发病，约占真菌感染发生率的90%左右。深部真菌感染的发 生率虽然很低，但近20年来深部真菌感染呈持续上升趋势。美国一份比较资料报道显示， 198(Tl982年与1992~1993年相比，念珠菌病年发生率由2. 6/107增至72. 8/107,隐球菌病 发生率由4. 0/107增至65. 5/107，曲霉菌病发生率由8. 4/107增至12. 4/107。
[0005] 深部真菌感染是严重危害人类健康的疾病，常常是医院感染主要的致死原因 之一。院内真菌感染病病死率为29%，而其他医院感染病病死率为17%。北京协和医院 1953~1993年间3447例尸检显示，后20年深部真菌感染（15. 6%)为前20年（1. 5%)的10 倍。韦莉萍等回顾性地查阅2. 5年的1046例病历，发生医院内深部真菌感染91例，发生 率8. 7%，病死率为16. 4%，其中部分患者死于真菌感染，其余患者因真菌感染加重病情促 进死亡，而其它医院感染病死率为5. 4%。范润玉等报道2年内发生医院感染957例，其中 深部真菌感染166例，发生率17. 35%，病死率15. 7%。刘永碧等报道1998年1月~1990年2 月发生医院内深部真菌感染30例，而1990年3月~1997年6月发生250例，病死率为57%。 王慧芬等报道重型病毒性肝炎患者发生医院内真菌感染病死率高达64. 9%，李明发报道真 菌败血病病死率高达58. 33%，高于国外报道病死率。
[0006] 常见的深部真菌感染菌种有念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属等的几十个菌种。韦莉 萍报道其构成经为白色念珠菌72. 8%、热带念珠菌14. 8%、近平滑念珠菌4. 0%、克柔念珠菌 和季也蒙念珠菌各1. 6%。范润玉报道白色念珠菌75. 9%、酵母菌感染9. 64%、曲霉菌感染 0.6%。医院内获得性真菌感染可同时发生于几个部位，最常见的是肺部、消化道、血液、泌 尿道等。韦莉萍等报道医院内深部真菌感染不同部位发生率分别为消化道40. 5%，呼吸道 33. 7%，泌尿道12.4%，另外还有腹腔和心血管感染。
[0007] 深部真菌感染的治疗药物有四类，分别为多烯类包括两性霉素类和脂类制剂；咪 唑类常用的有氟康唑、酮康唑、咪康唑及伊曲康唑；嘧啶类常用的有氟胞嘧啶；棘白菌素类 目前已上市的有卡泊芬净。半个世纪以来，两性霉素 B已成为治疗各种严重真菌感染的首 选药，该药具有广谱抗真菌活性，但易引起肾毒性、胃肠道反应、血栓性静脉炎、寒战、高热 和头痛等一系列严重不良反应。嘧啶类抗真菌谱较窄，不良反应较多，单用本品明易产生耐 药性。棘白菌素类为一种新型的抗真菌药，主要适应症为侵袭性曲霉菌感染经其他抗真菌 药物治疗无效或不能耐受者；念珠菌性口咽炎或食管炎。氟康唑广泛用于治疗各种念珠菌 和隐性球菌病。氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素 P450的铁原子结合而导致真菌死亡，半衰 期长达30h，具有高效、低毒的优点，临床用于治疗深部真菌感染，效果良好，不良反应较轻。
[0008] 福司氟康唑是氟康唑的磷酸酯前体药物，有良好的水溶性，静脉给药后，在体内被 碱性磷酸酯酶水解成氟康唑和磷酸。本品在体外没有明显的抗真菌活性，但对全身性感染 的念珠菌和隐性球菌的鼠模型，福司康唑却保持了氟康唑抗真菌的功效。福司康唑能抑制 真菌细胞膜中麦角留醇的合成，在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相呈现出强大抗菌 力。与氟康唑相比，安全性好，副作用小。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种注射用福司氟康唑的制备方法，此种方法制备的注射 用福司氟康唑，长期放置过程中杂质降解少，稳定性高。
[0010] 本发明的一种注射用福司氟康唑的制备方法是通过如下步骤实施的： 在配液容器中加入5%~98%的注射用水，准确加入处方量的90%~110%福司氟康 唑，加或不加赋形剂，搅拌下慢慢加 pH调节剂，调pH到6. 8~11，补加水至全量，然后加入 0. 01%~I. 0% (W/V)的活性炭，搅拌10~60分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0. 22 μ m的微孔 滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻 干燥，控制水分在0. 1%~8. 0%，压塞，乳盖。
[0011] 上述步骤所述的注射用福司氟康唑为每瓶含福司氟康唑50mg~lOOOmg。
[0012] 上述步骤所述的赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖中的任意一种，优选甘 露醇；赋形剂的用量为福司氟康唑质量比的〇. 01~10倍，优选〇. 3~1倍； 上述步骤所述的PH调节剂为有机碱、无机碱、碱性缓冲体系，如碳酸钠、碳酸氢钠、氢 氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾、碱性氨基酸、碱性磷酸盐缓冲体系中的任意一种或多 种； 上述步骤所述的PH调节剂用量为将冻干前福司氟康唑药液pH调至6. 8~11，优选8~ 9. 5 ； 注射用福司氟康唑主要用于治疗念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症，呼吸、消化 道、尿路真菌病，腹膜炎、脑膜炎等。
[0013] 本专利所提供的注射用福司氟康唑制备方法具有如下优势： 本发明所提供的注射用福司氟康唑在长期贮藏过程杂质降解小，稳定性好。
[0014] 本发明所提供的注射用福司氟康唑对光、氧、热、水等条件稳定性高。
[0015] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。
[0016] 实施例1 :注射用福司氟康唑的制备 处方：福司氟康唑 126g
【主权项】
1. 一种注射用福司氟康唑，其特征在于由每瓶50mg~1000 mg药用剂量福司氟康唑、赋 形剂或其不加赋形剂及调节pH为6. 8~11的pH调节剂。
2. 根据权利要求1所述的注射用福司氟康唑的制备方法，其特征在于具体制备方法为 在配液容器中加入5%~98%的注射用水，准确加入处方量的90%~110%福司氟康唑，加或 不加赋形剂，搅拌下慢慢加pH调节剂，调pH到6. 8~11，补加水至全量，然后加入0. 01%~ I. 0% (W/V)的活性炭，搅拌10~60分钟，砂虑棒粗虑脱炭，再用0. 22 ii m的微孔滤膜精滤 至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控 制水分在0. 1%~8. 0%，压塞，乳盖。
3. 根据权利要求1、2所述的赋形剂，其特征在于包括甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖 中的任意一种，优选甘露醇；赋形剂用量为福司氟康唑质量比的〇. 01~10倍，优选〇. 3~ 1倍。
4. 根据权利要求1、2所述的pH调节剂，其特征在于包括有机碱、无机碱、碱性缓冲体 系，如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾、碱性氨基酸、碱性磷酸盐 缓冲体系中的任意一种或多种。
5. 根据权利要求1、2所述的用pH调节剂调节药液pH，其特征在于调节pH至6. 8~ 11，优选 8. 0 ~9. 5。
6. 根据权利要求1所述的注射用福司氟康唑，其特征在于用于治疗念珠菌属、隐球菌 属真菌引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病，腹膜炎、脑膜炎等。
【专利摘要】本发明的一种注射用福司氟康唑及其制备方法和用途，制备方法简单，使用的pH范围在6.8～11，能很好的控制杂质的降解，提高了注射用福司氟康唑的稳定性。
【IPC分类】A61K9-19, A61P31-10, A61K31-4196, A61K47-26, A61K47-10
【公开号】CN104873468
【申请号】CN201410066518
【发明人】张起愿
【申请人】陕西合成药业股份有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月27日