一种磷氟康唑静脉输液给药制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种磷氟康唑静脉输液给药制剂及其制备方法，所述制剂由浓度为0.1～1.0g/L的磷氟康唑、浓度为7.5～9g/L氯化钠、调节pH至7.0～10.0所需量的pH值缓冲调节剂以及注射用水组成。所述制备方法包括以下步骤：在配料罐中加入注射用水，然后再加入100～1000g的磷氟康唑和7500～9000g的氯化钠；在搅拌下，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0～10.0，继续加入注射用水至1000L；加入药用活性炭搅拌，钛棒脱碳，再经微孔滤膜精滤，热压灭菌，即得。本发明可直接输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的污染，方便了临床使用；对血管刺激性小，安全性和稳定性良好。
【专利说明】一种磷氟康唑静脉输液给药制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种静脉输液给药制剂及其制备方法，具体涉及一种磷氟康唑静脉输液给药制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]磷氟康唑是氟康唑的前药，溶解性好，可以减少输液量，减轻循环系统负担，是一种治疗呼吸道、食道、泌尿道深部真菌感染的药物。本品在体外没有明显的抗真菌性，但对全身感染的念珠菌和隐性球菌的鼠模型，磷氟康唑却保持了氟康唑抗真菌的功效。同时可抑制真菌细胞膜中麦角留醇的合成，在真菌的酵母型发育相及军死型发育相呈现出强大的抗菌力，用氟康唑治疗患者深部真菌感染时，为了较快达到有效血药浓度，需在给药初期静脉注射一定高剂量的氟康唑(20(T400ml)，给药约一周后才能达到有效血药浓度。
[0003]与氟康唑相比，磷氟康唑具有以下特点:(1)溶解性大大提高。在弱碱性溶液中的溶解度约比氟康唑高80-100倍，给药量只有其1/40 ;(2)经静脉给药后，在血浆酯酶的作用下水解为氟康唑和一分子磷酸，起效迅速。磷氟康唑静脉给药2~3天即可达到有效血药浓度；(3)无抗原性和刺激性，安全性好，副作用小；(4)可直接给输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的一次污染，方便了临床使用。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种可直接使用的、pH值接近人体血浆、渗透压合适、不含稳定剂及有机溶剂的磷氟康唑静脉给药制剂及其制备方法。
[0005]本发明通过以下技术方案实现:
第一方面，本发明提供了一种磷氟康唑静脉输液给药制剂，由浓度为0.1~1.0g/L的磷氟康唑、浓度为7.5~9g/L的氯`化钠、调节pH至7.0~10.0所需量的pH值缓冲调节剂以及作为溶剂使用的注射用水组成。
[0006]优选的，所述磷氟康唑的浓度为I~2.5g/L。更优选的，所述磷氟康唑的浓度为
1.25~2.0g/L。进一步优选的，所述磷氟康唑的浓度为1.5g/L。
[0007]优选的，所述pH值缓冲调节剂为氢氧化钠和柠檬酸。更优选的，所述氢氧化钠的浓度为0.23~0.54g/L，所述柠檬酸的的浓度为0.0127~0.0315g/L。
[0008]优选的，所述氯化钠的浓度为7.5~9g/L。
[0009]第二方面，本发明提供了一种磷氟康唑静脉输液给药制剂的制备方法，包括以下步骤:
步骤(1)在配料罐中加入注射用水，然后再加入100~1000g的磷氟康唑和7500~9000g的氯化钠；
步骤(2)在搅拌下，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0~10.0，继续加入注射用水至1000 L ；
步骤(3)加入药用活性炭搅拌，钛棒脱碳，再经微孔滤膜精滤，然后热压灭菌，即得。[0010]优选的，步骤(2)中，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0~9.0。
[0011]优选的，步骤(3)中，所述的药用活性炭的用量为0.01~0.2%，所述百分比为为重量体积百分比。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:
本发明提供的磷氟康唑静脉输液给药制剂经室温长期稳定性考察，稳定性良好，其制备工艺也操作简便。本发明的磷氟康唑静脉等渗给药制剂作为一种大输液剂型，通过有效对其PH和渗透压等参数进行控制，在用于治疗念珠菌属、隐性菌属引起的真菌血症、呼吸道、消化道、尿路真菌病以及脑膜炎和腹膜炎时，具有以下优势:
1、可直接给输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的一次污染，方便了临床使用；
2、pH接近人体血浆7.4，对血管刺激性小，无抗原性，副作用小；
3、渗透压在260mOsmol/kg~320m0smol/kg之间，安全性好；
4、磷氟康唑静脉给药制剂溶液澄清，放置稳定性良好。
【具体实施方式】
[0012]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0013]实施例1:磷氟康唑`氯化钠沣射液的制备(0.15g/100ml)
磷氟康唑150g
氯化钠0.9kg
氢氧化钠26.3g
柠檬酸1.88g
注射用水加至100L，分装成1000瓶
(1)按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
(2)在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入1.88g柠檬酸，然后缓慢加入26.3g氢氧化钠将调pH值至7.5，搅拌I小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.05% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50°C~80°C以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
(3)中间体检测合格后，开始灌装；
(4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件:121°C热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
(5)将灭菌半成品进行可见异物检查；
(6 )将包装好的成品打包、入库。
[0014]实施例2:磷氟康唑氯化钠注射液的制备(0.25g/100ml)
磷氟康唑250g
氯化钠0.85kg
氢氧化钠54g柠檬酸3.13g
注射用水加至IOOL，分装成1000瓶
(1)按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
(2)在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入3.13g柠檬酸，然后缓慢加入54g氢氧化钠将调pH值至8.5，搅拌I小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.05% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50°C~80°C以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
(3)中间体检测合格后，开始灌装； (4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件:121°C热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
(5)将灭菌半成品进行可见异物检查；
(6 )将包装好的成品打包、入库。
[0015]实施例3:磷氟康唑氯化钠汁射液的制备(0.25g/200ml)
磷氟康唑250g
氯化钠1.7kg
氢氧化钠108g
梓檬酸6.3g
注射用水加至200L，分装成1000瓶
(O按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
(2)在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入6.3g柠檬酸，然后缓慢加入108g氢氧化钠将调pH值至8.7，搅拌I小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.05% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50°C~80°C以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
(3)中间体检测合格后，开始灌装；
(4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件:121°C热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
(5)将灭菌半成品进行可见异物检查；
(6 )将包装好的成品打包、入库。
[0016]实施例4:磷氟康唑氯化钠沣射液的制备(0.5g/500ml)
磷氟康唑500g
氯化钠4.15kg
氢氧化钠115g
柠檬酸6.35g
注射用水加至500L，分装成1000瓶
(1)按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
(2)在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入6.35g柠檬酸，然后缓慢加入115g氢氧化钠将调pH值至8.6，搅拌I小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.05% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50°C~80°C以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；(3)中间体检测合格后，开始灌装；
(4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件:121°C热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
(5)将灭菌半成品进行可见异物检查；
(6 )将包装好的成品打包、入库。
[0017]实施例5:磷氟康唑氯化钠汁射液的制备(1.0g/500ml)
磷氟康唑1000g
氯化钠4.35kg
氢氧化钠229.7g
柠檬酸12.7g
注射用水加至500L，分装成1000瓶
(1)按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
(2)在配料罐中加入批量体积95%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入12.7g柠檬酸，然后缓慢加入229.7g氢氧化钠将调pH值至8.8，搅拌I小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.1 (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50°C~80°C以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
(3)中间体检测合格后，开始灌装；
(4)将灌装好的半成品送入 灭菌柜灭菌，灭菌条件:121°C热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
(5)将灭菌半成品进行可见异物检查；
(6 )将包装好的成品打包、入库。
[0018]实施例6:磷氟康唑氯化钠沣射液的制备(l.0g/lOOOml)
磷氟康唑1000g
氯化钠7.5kg
氢氧化钠460g
梓檬酸25.4g
注射用水加至1000L，分装成1000瓶
(1)按上述配料领称取磷氟康唑原料、氯化钠、氢氧化钠及柠檬酸；
(2)在配料罐中加入批量体积60%的注射用水，加入配料量的氯化钠、磷氟康唑，搅拌下，先入25.4g柠檬酸，然后缓慢加入460g氢氧化钠将调pH值至9.0，搅拌I小时，加入氯化钠以及注射用水至全量，按总体积的0.1% (W/V)加入药用炭搅拌均匀，50°C~80°C以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；
(3)中间体检测合格后，开始灌装；
(4)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件:121°C热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；
(5)将灭菌半成品进行可见异物检查；
(6 )将包装好的成品打包、入库。
[0019]实施效果:磷氟康唑注射液稳定性研究
按照中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂稳定性试验所列的考察项目，对磷氟康唑注射制剂进行了稳定性考察。
[0020]其使用方法如下:
1000mg规格:稀释IOml的磷氟康唑注射液于不低于400ml的稀释液。
[0021]500mg规格:稀释5ml的磷氟康唑注射液于不低于200ml的稀释液。
[0022]加速试验试验方法:分别取样品于温度40°C的条件下放置6个月，于第I个月、第3个月和第6个月分别取样检测，检测结果见表1。
[0023]表1
【权利要求】
1.一种磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，由浓度为0.1~1.0g/L的磷氟康唑、浓度为7.5~9g/L的氯化钠、调节pH至7.0~10.0所需量的pH值缓冲调节剂以及作为溶剂使用的注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述磷氟康唑的浓度为I~2.5g/L。
3.根据权利要求2所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述磷氟康唑的浓度为1.25~2.0g/L。
4.根据权利要求3所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述磷氟康唑的浓度为1.5g/L。
5.根据权利要求1所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述pH值缓冲调节剂为氢氧化钠和柠檬酸。
6.根据权利要求5所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述氢氧化钠的浓度为0.23~0.54g/L，所述柠檬酸的的浓度为0.0127~0.0315g/L。
7.根据权利要求1所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂，其特征在于，所述氯化钠的浓度为7.5~9g/L。
8.一种磷氟康唑静脉输液给药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤(1)在配料罐中加入注射用水，然后再加入100~1000g的磷氟康唑和7500~9000g的氯化钠； 步骤(2)在搅拌下，用pH值·缓冲调节剂调pH值为7.0~10.0，继续加入注射用水至1000 L ； 步骤(3)加入药用活性炭搅拌，钛棒脱碳，再经微孔滤膜精滤，然后热压灭菌，即得。
9.根据权利要求8所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，用pH值缓冲调节剂调pH值为7.0~9.0。
10.根据权利要求8所述的磷氟康唑静脉输液给药制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述药用活性炭的用量为0.01~0.2%，所述百分比为为重量体积百分比。
【文档编号】A61K9/08GK103585102SQ201310603078
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月26日 优先权日:2013年11月26日
【发明者】葛德培, 吴其华 申请人:安徽联创药物化学有限公司