专利名称：福司氟康唑衍生物、合成和在长效制剂中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学，特别是前体药物和药物制剂。
背景技术：
氟康唑，也称为大扶康(Diflucan )，是一种三唑抗真菌剂，首先描述于UK专利申请2099818 (Pfizer Limited)中。其在全世界用于治疗由于念珠菌、隐球菌和其它条件致病性酵母菌(opportunistic yeast)或真菌引起的感染。该药物可作为片剂(50、 100或200mg)、口服混悬剂和静脉注射剂(200或400mg)利用。当用于治疗侵入性念珠菌病例如血流感染、深部组织部位或其它正常无菌部位感染时，给予氟康唑的初次负荷剂量为SOOmg ( 口服或静脉注射)，接着日维持剂量为400mg( 口服或静脉注射)。SOOmg或以上的较高日剂量可在经选择的情况下使用(J. Infect. 1993，16 :133_146. Clin. Infect. Dis. 2004，38 :161_189.Clin. Infect. Dis. 2003，36 :1221_1228. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1999，18 165-174)。磷酸酯被广泛用于制备供静脉内给药的水溶性的前体药物。专利申请 W09728169 (Pfizer)公开氟康唑的磷酸酯，特别是福司氟康唑(fosfluconazole)或 Prodif ，其前体药物由氟康唑的羟基与磷酸进行酯化所产生。在体内，其快速水解而呈现出与氟康唑等同的临床作用。氟康唑的磷酸酯酯化使得该化合物在PH 4-12的水溶液中具有高的溶解度。过去给予400mg氟康唑必须200mL体积，而给予等同于400mg氟康唑的福司氟康唑仅需5mL溶液，体积上降低了 40-倍，因此允许快速浓注。在患有需要高剂量抗真菌剂的深位真菌病的患者中，进行多种相伴药物治疗以及辅助疗法，如补液。但是，在并发严重隐晦疾病，特别是心力衰竭、呼吸衰竭或腹水的患者中，补液可能局限于调整体内含水量和电解质的平衡。与氟康唑相比，福司氟康唑较易用于深位真菌病患者，因为其可通过快速浓注给药，从而显著降低容量负荷。(Japanese Pharmacology&Therapeutics 2005，33 (4)， 267-302)。氟康唑的每日维持计量严重限制真菌感染的有效治疗。这种服药日程导致临床人员较高的工作负荷，和更重要的是，差的患者依从性，因此增加了给予亚适量的可能性， 最终导致出现抗性真菌株的出现。已确定药物进入目标酶(真菌细胞色素P-450-依赖性酶羊毛留醇14-α-脱甲基酶)的降低，是在白色念珠菌中产生抗性的机制之一(Clin. Microbiol. Rev. 1999，12 :501_517)。同样地，光滑念珠菌(C. glabrata)暴露于氟康唑的亚治疗剂量(即< 400mg/日)可导致不仅对氟康唑还对其它唑类(即伊曲康唑和伏立康唑) 的抗性(Antimicrob. Agents Chemother. 2005，49 :783_787)。还令人关注地注意到编码目标酶的基因ERGll的过表达导致产生高浓度的所述目标酶，产生对更高胞内氟康唑浓度以抑制细胞内所有的酶分子的需要。当患者的依从性是问题时，长效剂量的剂型是一个可能的解决方案，其中单次给药导致在延长的时期内持续释放药物。这种剂型简化了患者需要遵守的给药方案，因此降低了使用更精确给药方案时出现的不依从的可能性。这些剂型中的一种是贮库(Cbpot)制齐IJ，其能以各种途径给药，包括肌内注射。制备出贮库剂量注射剂，以提供从给药部位缓慢吸收药物，通常每次可在患者全身保持治疗水平数日或数周。贮库剂量注射剂是有代价的。注射的体积越大，注射就越疼痛。Jorgensen等(Arm Pharmacother. 1996 ；30 (7-8) :729_32)已显示疼痛和皮下注射体积之间的相互关系，体积为l_1.5mL与体积为0.5mL或以下相比引起明显的更加疼痛。因此，要求尽可能将注射的体积最小化。^it W005006860 (The Board of Governors for Higher Education State of Rhode Island and Providence Plantations)公开了连接于脂肪醇的磷酸三酯。
Nguyen-Hai Nam 等(Bioorg Med Chem. 2004 12 月 1 日；12 (23) :6255_69)合成和评价了氟康唑的脂肪醇和碳水化合物磷酸酯。本发明的一个目的是提供氟康唑衍生物和制剂，其在有效用于治疗哺乳动物(包括人)的浓度下在持续的时间期间内递送该药物。这些氟康唑形式和制剂必须是安全的， 即具有最小的副作用并具有适当的药物动力学分布。本发明的一个目的是提供氟康唑衍生物和制剂，其相对于当前可利用的制剂能改善一或多种下列的药物动力学参数较长的半衰期、增加分布容量、延长药物释放、持久的血浆浓度或较长的作用持续时间。本发明的一个目的是提供与当前可利用的剂型相比时为高负荷剂量的氟康唑衍生物和制剂。本发明的一个目的是提供氟康唑的化学稳定的衍生物。本发明的另一个目的是提供氟康唑的化学稳定制剂。本发明还有一个目的是提供氟康唑的可溶性衍生物。本发明的一个目的是将要给予的氟康唑的剂数最小化。本发明的一个目的是提供允许快速浓注的氟康唑衍生物或制剂。本发明的另一个目的是在患者中提供氟康唑的贮库。本发明的一个目的是提供避免疼痛给药的适当体积的氟康唑可注射制剂。本发明的一个目的是提供能降低抗性真菌株出现的氟康唑衍生物和制剂。本发明的一个目的是提供可增加细胞内氟康唑浓度的氟康唑衍生物和制剂。发明概述本发明人惊奇地发现某些具有令人关注的溶解度分布的福司氟康唑衍生物在某些亲脂性溶剂中呈现出有价值的高溶解度。特别是，本发明的某些福司氟康唑衍生物高度适合于脂类制剂和可注射贮库制剂。这些制剂甚至在给药后2个月内都呈现出有效的血浆浓度。另外，本发明以对患者和临床人员均方便给药的方式达到这种最终所要求的增加药物负荷和延长递送。本发明涉及一种式(I)化合物及其盐、N-氧化物、季胺和立体异构体
权利要求
1.式(I)化合物及其盐、N-氧化物、季胺和立体异构体
2.权利要求1的化合物，其中R2是留烷基或选自下列的基团
3.权利要求1的化合物，其中R2是甾烷基或集团
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述留烷基是胆留烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1是乙基。
6.权利要求1-4中任一项的化合物的盐，其中R1是氢且所述盐是一钠盐。
7.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的有效量的权利要求 1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的药用组合物，其中该药用组合物静脉内、肌内、皮下、腹膜内、关节内、 病灶内、心室内、经脊椎注射、经骨髓输液或经皮给予。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作为药物。
10.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗真菌感染的药物的用途。
11.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗真菌感染中。
12.一种预防或治疗真菌感染的方法，其包含给予需要此种预防或治疗的患者有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种制备权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含al)在适当的反应介质中，使氟康唑与式(II)的亚磷酰胺反应，由此得到式(III)的亚磷酸酯，然后进一步使所述式(III)的亚磷酸酯与氧化剂反应；或者
14.按权利要求13中定义的式(II)的亚磷酰胺、式(III)的亚磷酸酯或式(IV)的氯化磷酸酯。
15.式(VI)化学基团作为引入基团的用途
16.一种改进氟康唑的亲脂性的方法，其包含将所述氟康唑转化为权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
17.—种延长氟康唑的释放的方法，其包含将所述氟康唑转化为权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其盐、N-氧化物、季胺和立体异构体，其中R1-R8按权利要求书中定义。本发明还涉及用于制备式(I)化合物的中间体和方法。本发明还涉及式(I)化合物作为药物的用途，特别是用于预防或治疗真菌感染。
文档编号A61P17/00GK102439018SQ201080022291
公开日2012年5月2日 申请日期2010年3月3日 优先权日2009年3月19日
发明者J·F·M·沃尔斯波尔斯, Y·R·J·P·戈尼森 申请人:塞普斯制药有限公司