专利名称：钙传感受体活性化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的钙传感受体活性化合物、用于治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗疾病的方法以及所述化合物在制备药剂中的用途。
背景技术：
I丐传感受体(Calcium-sensing receptor,CaSR)是一种 G 蛋白偶联受体(GPCR),其通过磷脂酶C的激活而发送信号，增加1，4，5_三磷酸肌醇和细胞溶质钙的水平。CaSR属于GPCR超家族的C亚家族，GPCR超家族还包括谷氨酸受体、Y-氨基丁酸(GABA)受体、信息素受体和气味感受器，它们均具有非常大的胞外结构域。该结构域带有高的负电荷，参与钙与其它带正电荷分子的结合。CaSR在甲状旁腺中发现，但是也已经在脑、肠、垂体、甲状腺、骨组织和肾脏中鉴定出[Brown, E.M.Calcium-Sensing Receptor.Primerof the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism,第 5 版，2003, American Society for Bone and Mineral Research,第 17 章，第 111 页；Drueke,T.Ε.Nephrol Dial Transplant(2004) 19, v20-v26]。钙传感受体(CaSR)检测细胞外钙浓度的变化并启动该细胞的功能性应答，即调节甲状旁腺素(PTH)的分泌。PTH的分泌通过作用于各种细胞如骨细胞和肾脏细胞而增加细胞外钙离子浓度；相反地，细胞外钙离子浓度通过作用于甲状旁腺细胞而抑制PTH的分泌。钙浓度和PTH水平之间的互反关系是钙内稳态维持的重要机制。I丐模拟活性(calcimimetic activity)相当于产生或引起通过细胞外I丐离子(Ca2+) e和细胞外镁离子(Mg2+) e的浓度变化所观察到的生物应答的能力。化&2+\和(Mg2+ )e离子在体内通过调节身体的许多生命机能所依赖的钙内稳态而发挥重要作用。因此，低血钙和高血钙(即其中(ca2+)e离子低于或高于平均阈值的病症)对于许多功能如心脏、肾脏或肠功能具有重要影响。它们深度影响中枢神经系统(Chattopadhyay 等人，Endocr.Review,第 17 卷，4,第 289-307 页(1996))。已经证明:在毫摩尔浓度范围内的Ca2+和Mg2+离子以及Ba2+离子刺激CaSR。可以通过β -淀粉样肽诱导脑内CaSR活化，β -淀粉样肽参与神经变性痰病如阿尔茨海默病(Ye 等人，J.Neurosc1.，47，547-554，Res.1997)。CaSR活性的失调与诸如以下的生物学紊乱相关:原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌疾病和神经变性疾病或者其中(Ca2+)e离子异常闻的一些癌症。原发性甲状旁腺功能亢进(原发性HPT)的特征为PTH和血清钙的水平升高，其通常由甲状旁腺的腺瘤引起。其可导致骨疼痛和骨吸收过量。继发性甲状旁腺功能亢进(继发性HPT)通常出现在肾功能降低的患者中，特征为PTH水平升高。其潜在原因很复杂，但是将维生素D转化为骨化三醇的能力降低和磷水平的升高在继发性HPT的发展中起重要作用。如果不进行治疗，继发性HPT的临床表现包括骨和关节疼痛以及肢体畸形[Harrington, P.E.和 Fotsch, C.Calcium Sensing ReceptorActivators:Calcimimetics.Current Medicinal Chemistry,2007,14,3027-3034]。
肾功能降低或肾衰竭还伴有肾性骨营养不良，例如纤维性骨炎、骨软化、无动力性骨病(adynamic bone disease)或骨质疏松症。这些疾病的特征是骨转换高或低。骨质疏松症是一种特别依赖于年龄和性别的多因素疾病。虽然绝经妇女极大地受到影响，但是逐渐证明骨质疏松症是老年男性的问题并且暂时没有最理想的治疗。其社会成本在今后可能变甚至更大，特别是当预期寿命变得更长时。目前采用雌激素、降钙素或双膦酸药物(其阻止骨吸收而不刺激骨生长)来治疗骨质疏松症。最新数据证实:间歇性地增加PTH或其衍生物在治疗骨质疏松症中是有效的，能够通过刺激骨形成来重塑骨(Whitfield等人，Drugs&Aging，15⑵第117-129页(1999))。这种用于治疗骨质疏松症的新治疗方法显示是非常有利的，虽然使用PTH激素伴有重要问题如注射途径、但是还有最近在人临床试验中观察到的出现肿瘤。可以通过阻断钙传感受体获得内源性PTH的间歇性分泌。采用CaSR激动剂阻断PTH分泌后可出现PTH的快速增加(回弹效应)，其继而在治疗骨质疏松症中是有利的。对CaSR具有激活作用的化合物(CaSR激动剂)，即选择性地作用于CaSR以模拟或增强Ca2+作用的化合物，称为钙模拟剂(calcimimetic)。另一方面，对CaSR具有拮抗作用的化合物(CaSR拮抗剂，即压制或抑制Ca2+作用的化合物)称为钙阻滞剂(calcilytic)。最近发现钙传感受体是开发新治疗方法的有效靶标，例如采用钙模拟剂治疗腹泻[Osigweh 等人，J American Coll.0f Surgeons,第 201 卷，第 3 期，增刊 I, 2005 年 9 月，第17 页]。
已经显示钙模拟剂在商业上可用于治疗甲状旁腺功能亢进(HPT):钙模拟化合物Ciuacaket [Balfour, J.A.B.等人，Drugs (2005) 65 (2)，271-281 ；Linberg 等人，J.Am.Soc.Nephrol(2005),16,800-807, Clinical Therapeutics(2005)，27 (11)，1725-1751]可购买获得用于治疗透析的慢性肾脏疾病患者中的继发性HPT和用于治疗甲状旁腺癌患者中的原发性HPT。因此，已经获得了在人中钙传感受体(CaSR)激活剂的概念的证据，并且充分确定了临床相关性。其它钙模拟化合物例如在W002/059102、W098/001417、W005/065050、W005/34928、W003/099814、W003/099776, W000/21910、W001/34562、W001/090069, W097/41090、US6, 001，884、W096/12697、EP1203761、TO95/11221、TO93/04373、EP1281702、W002/12181、W004/56365、W004/069793, W004/094362, US2004242602, W004/106280, W004/106295,W004/106296、W005/068433、W005/115975、EP1757582、W02009/051718、W02008/019690、W02009/065406 和 TO2010/021351 中有记载。发明简述本发明的新化合物是人钙传感受体(CaSR)的调节剂如激活剂或激动剂，因此可用于治疗或预防涉及CaSR活性调节的大量疾病或生理学障碍。因此，本发明涉及通式I化合物及其立体异构体、可药用盐、溶剂合物或水合物:
权利要求
1.通式I化合物及其立体异构体和可药用盐:
2.根据权利要求1的化合物，由式Ia或Ib表示:
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Ar表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯、氟或Cu烷氧基。
4.根据权利要求3的化合物，其中Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基、3-氯苯基或3-乙氧基苯基。
5.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中Ar表示包含1-3个选自O的杂原子的C2_5杂环烧基苯基。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1选自Cy烷基、C2_4链烯基、C2_4炔基、羟基c2_4烷基、氨基C2_4烷基、羟基C2_4烷基氨基C2_4烷基、CV2烷基磺酰基氨基c2_4烷基、氨基磺酰基Cu烷基、氨基羰基Cy烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的C3_5杂环烷基，其中所述Cu烷基、c2_4链烯基、c2_4炔基、羟基c2_4烷基、氨基c2_4烷基、羟基c2_4烷基氨基C2_4烷基、CV2烷基磺酰基氨基C2_4烷基、氨基磺酰基Cy烷基、氨基羰基CV4烷基或包含1-2个选自N、O和S的杂原子的C3_5杂环烷基任选进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1^2烷基磺酰基氨基或-NH2。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1选自甲基磺酰基氨基乙基、氨基磺酰基乙基、氣基横酸基丙基、轻基乙基氣基乙基或氣基乙基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中R2表示氢。
8.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1或R2与它们连接的氮一起形成包含一个或两个选自O、S和N的杂原子的4、5、6或7元C3_6杂环烷基，所述C3_6杂环烷基任选被氧代基、羟基、三氟甲基、C^6烷基、-NH2、-S (O) 2NH2、-S (O) 2CH3、C1^6烷基羰基、羟基C2_6烷基、CV6烷氧基或C2_6烷基氨基取代。
9.根据权利要求8的化合 物，其中所述杂环选自任选被氧代基、羟基或NH2取代的哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基或二氮杂环庚烷基。
10.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自: 4- [2- [4- [ (IR，3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-苯基]乙酰基]哌嗪-2-酮；甲酸(化合物101)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3-1 [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-N-[2-(甲磺酰氨基)乙基]乙酰胺；甲酸(化合物102)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-N-(2-氨磺酰基乙基)乙酰胺；甲酸(化合物103)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR)-1-(1, 3-苯并二氧杂环戍烯-4-基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-N-(2-氨磺酰基乙基)乙酰胺(化合物104)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(3-氯苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-N- (2-氨磺酰基乙基)乙酰胺(化合物105)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3-1 [ (IR) -1-(3-乙氧基苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-N- (2-氨磺酰基乙基)乙酰胺(化合物106)， 4- [2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (3-乙氧基苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-乙酰基]哌嗪-2-酮(化合物107)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-N-[2-(2-羟基乙基氨基)乙基]乙酰胺(化合物108)，2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(化合物109)， 1-(1,4- 二氮杂环庚烷-1-基)-2-[4-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]苯基]乙酮(化合物110)， N-(2-氨基乙基)-2-[4-[(lR,3S)-3-[[(lR)-l_(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]苯基]乙酰胺(化合物111)， 1-(4-氨基-1-哌啶基)-2-[4-[(IR，3S) -3-[ [ (IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]苯基]乙酮(化合物112)， 2-[4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-1-哌嗪-1-基-乙酮(化合物113)，或 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]-N-(3-氨磺酰基丙基)乙酰胺(化合物114)。
11.在治疗中用作药剂的权利要求1-10任一项的化合物。
12.用于治疗、改善或预防与CaSR活性失调相关的生理学紊乱或疾病的权利要求1-10任一项的化合物。
13.药物组合物，其包含权利要求1-10任一项的化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物或体内可水解的酯以及包含可药用载体或赋形剂。
14.预防、治疗或改善甲状旁腺癌、甲状旁腺腺瘤、原发性甲状旁腺增生、心脏或肾脏或肠功能障碍、中枢神经系统疾病、慢性肾衰竭、慢性肾脏疾病、多囊肾疾病、足细胞相关疾病、原发性甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、三发性甲状旁腺功能亢进、贫血、心血管疾病、肾性骨营养不良、纤维性骨炎、无动力性骨病、骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、骨软化和相关骨疾病、肾移植后的骨丢失、心血管疾病、胃肠疾病、内分泌和神经变性疾病、癌症、阿尔茨海默病、IBS、IBD、同化不良、营养不良、肠能动性异常如腹泻、血管钙化、钙内稳态异常、高血钙症或肾性骨疾病的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的权利要求ι- ο任一项的化合物，任选与活性维生素-D留醇或维生素-D衍生物如1-α -羟基胆钙化醇、麦角骨化醇、胆钙化醇、25-羟基胆钙化醇、1-α-25-二羟基胆钙化醇组合或将它们作为补充剂施用，或者与磷酸盐结合剂、雌激素、降钙素或双膦酸药物组合或将它们作为补充剂施用。
15.化合物,选自: 2-[4-[(IR)-3-氧代环戊基]苯基]乙酸乙酯(中间体1)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]乙酸乙酯(中间体2)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戍基]苯基]乙酸(中间体3)， (4- {(IR，3S) -3-[ (IR)-1-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-乙酸乙酯(中间体4)， (4-{(lR，3S)-3-[(lR)-l-(3-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-乙酸乙酯(中间体5)， {4-[ (IR，3S) -3- ((IR)-1-苯并[I，3] 二氧杂环戊烯_4_基-乙基氨基)-环戊基]-苯基}-乙酸乙酯(中间体6)， (4- {(IR，3S) -3- [ (IR)-1-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯基)-乙酸(中间体7)， (4- {(IR，3S) -3- [ (IR)-1-(3-乙氧基-苯基)-乙基氨基]_环戊基}-苯基)-乙酸(中间体8)，或 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR)-1-(1, 3-苯并二氧杂环戍烯-4-基)乙基]氨基]环戍基]苯基]乙酸(中 间体9)。
全文摘要
通式(I)化合物、其作为钙受体活性化合物用于预防、治疗或改善与CaSR活性失调相关的生理学紊乱或疾病如甲状旁腺功能亢进的用途、包含所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗疾病的方法。
文档编号C07C235/10GK103228619SQ201180056925
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月21日 优先权日2010年11月26日
发明者P·韦德索, L·K·A·布莱尔 申请人:利奥制药有限公司