经取代的噁二唑化合物及其作为S1P₁激动剂的用途的制作方法

专利名称：经取代的噁二唑化合物及其作为S1P₁激动剂的用途的制作方法
经取代的噁二唑化合物及其作为SIP1激动剂的用途技术领域
本发明总的涉及用作SlP1激动剂的经取代的噁二唑化合物。本申请提供了经取代的噁二唑化合物、包含这样的化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗SlP1激动作用相关的病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技术：
已经证实1-磷酸鞘氨醇(SlP)引起许多细胞效应，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此SlP受体为针对各种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病的有效靶标。经名为SlP1或S1P1、S1P2 *S1P2、SlP3 *S1P3、SlP4或S1P4以及SlP5和S1P5的一组G蛋白偶联受体(以前分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG_6和EDG-8)将SlP部分信号传导至细胞。
SlP对整个人体来说是重要的，因为其也是血管和免疫系统的主要调节剂。在血管系统中，SlP调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫系统中，认为SlP是T细胞和B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进入淋巴管的过程需要SlP与其受体SlP1的相互作用。因此，显示出SlP受体的调节对免疫调节来说是重要的，且SlP受体调节剂是新的免疫抑制剂。
SlP1受体在许多组织中表达。SlP1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。SlP1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向许多组织的归巢(homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环淋巴细胞的数目。因此，开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的SlP1受体药物能够在许多自身免疫和炎性疾病状态中有效。
在五种SlP受体中，SlP1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富，在所述内皮细胞中其与SlP3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性SlP受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制，但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示SlP1活性与循环淋巴细胞的缺失显著相关。相反，SlP3受体激动作用对有效性来说不是必须的。取而代之的是，SlP3活性在观察到的非选择性SlP受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，导致不期望的心血管效应，诸如心动过缓和高血压(参见例如Hale et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 14:3501 (2004) ；Sanna et al., J.Biol.Chem., 279:13839 (2004) ；Anliker et al.,J.Biol.Chem., 279:20555 (2004) ；Mandala et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther., 309:758(2004)。)。
SlP1激动剂的一个实例是FTY720。该免疫抑制化合物FTY720 (JPI1080026-A)已经显示减少人和动物的循环淋巴细胞，并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性间歇 性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman et al.，J.Biol.Chem.，277:21453 (2002) ；Mandala et al.，Science,296:346(2002) ；Fujinoet al., J.Pharmacol, and Exp.Ther., 305:45658(2003) ；Brinkman et al., Am.J.Transplant.,4:1019 (2004) ；ffebb et al., J.Neuroimmunol., 153:108(2004) ；Morriset al.,Eur.J.Tmmunol., 35:3570(2005) ；Chiba,Pharmacology&TherapeuticS,108:308(2005) ；Kahan et al., Transplantation, 76: 1079 (2003);和 Kappos et al., N.Engl.J.Med.，335:1124(2006)) 0在上述发现之后，已经证实FTY720为一种前药，其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对SlPpS1P3、SlP4和SlP5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。FTY720在动物和人体内的药理作用在很大程度上取决于其对SlP受体家族的活性。
临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的24小时治疗中导致心动过缓(Kappos et al.，N.Engl.J.Med.，335:1124(2006))。普遍认为观察到的心动过缓是由于SlP3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用31己敲除动物，这些动物不同于野生型小鼠，在给予FTY720以及使用SlP1选择性化合物之后不能显不心动过缓(Hale et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 14:3501 (2004) ；Sanna et al., J.Biol.Chem., 279: 13839 (2004);和 Koyrakh et al., Am.J.Transplant., 5:529 (2005))。
下述申请已经描述了作为SlP1激动剂的化合物:W0 03/061567(美国专利公开号 2005/0070506)、WO 03/062248 (美国专利号 7，351，725)、WO 03/062252 (美国专利号 7，479，504)、WO 03/073986 (美国专利号 7，309，721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 05/000833、 WO 05/082089(美国专利公开号 2007/0203100)、 WO 06/047195、 WO06/100633,WO 06/115188,WO 06/131336,WO 2007/024922,WO 07/109330,WO 07/116866、WO 08/023783(美国专利公开号 2008/0200535)、TO 08/029370、TO 08/114157、WO08/074820,WO 09/043889,WO 09/057079和美国专利号6，069，143。也参见Hale et al., J.Med.Chem.，47:6662(2004)。
仍然还需要用作SlP1激动剂的化合物。
申请人已经发现具有SlP1激动剂活性的有效化合物。提供这些化合物以用作具有对它们药物性(drugability)而言重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。发明内容
本发明提供了经取 代的噁二唑化合物，其用作SlP1活性的调节剂，包括其立体异构体、N-氧化物、盐或前药。
本发明也提供了用于制备本发明的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药的方法和中间体。
本发明也提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、药用盐或前药；和药用载体。
本发明也提供了治疗与G蛋白偶联受体SlP1活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)的化合物或其立体异构体、N-氧化物、药用盐或前药。
本发明也提供了本发明的化合物或其立体异构体、N-氧化物、药用盐或前药，其用于治疗。
本发明也提供了本发明的化合物或其立体异构体、N-氧化物、药用盐或前药在制备用于治疗或预防SlP1受体相关病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病的药物中的用途。
式(I)的化合物以及包含所述化合物的组合物为SlP1激动剂。所述式(I)的化合物以及包含所述化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种SlP1受体相关的病症，同时降低或最小化由于SlP3活性导致的副作用。包含这些化合物的药物组合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症(诸如自身免疫性疾病和血管疾病)的进程。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药:
权利要求
1.式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；
2.权利要求I的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中 环A是苯基或者具有至少一个N或S杂原子的5-至6-元杂芳基；(i)R1和R2独立地是Cp3烷基；或者 (ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成选自C3_7环烷基和4-至6-元杂环烷基的环状基团，其中所述环烷基和杂环烷基环各自取代有O至4个Ra; R3各自独立地是:⑴ F、Cl、CV4 烷基、-CF3、-O (C1^3 烷基)、_OCF3、-S (O) m ((V2 烷基)和 / 或-NH2 ;和 / 或(ii)-CH2A1, -OA1, -OCH2A1, -CH2OA1 和 / 或-CH2SO2A1,其中 A1 是取代有 O 至 2 个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自FXU-NH2Xh烷基、-CF3和/或C^2烧氧基；
3.权利要求2的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中: 环A是苯基、具有至少一个S杂原子的5元杂芳基或者具有至少一个N杂原子的6元杂芳基； (i)R1和R2独立地是Cp2烷基；或者 (Ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成取代有O至3个Ra的C3_7环烷基； R3各自独立地是:(i)F、Cl、CV4烷基、-CF3、-O((^2 烷基)、-OCF3 和 / 或-NH2 ;和 / 或(ii)-CH2A1,-OA1, -OCH2A1, -CH2OA1 和 / 或-CH2SO2A1,其中 A1 是取代有 O 至 2 个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2, CV2烷基、-CF3和/或-OCH3 ；
4.权利要求3的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中 环A是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基或者吡啶酮基； (I)R1和R2是-CH3;或者 (Ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成取代有O至2个Ra的C4_6环烷基； R3各自独立地是(i)F、Cl、CV4烷基、-CF3、-OCH3> -OCF3 和 / 或-NH2 ;和 / 或(ii)-CH2A1,-OA1, -OCH2A1, -CH2OA1 和 / 或-CH2SO2A1,其中 A1 是取代有 O 至 2 个取代基的苯基、吡啶基、噻唑基或咪唑基，所述取代基独立地选自F、Cl、-NH2, CV2烷基、-CF3和/或-OCH3 ；L1 是-(CRbRb) 2_4_ 或者-(CH2) 0_20 (CH2) ^2-； L2 是键或者-(CRbRb) H-; Q是取代有O至3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CH3、-CN和/或-CF3 ；Ra各自独立地是F和/或-CH3 ;和/或与相同碳原子相连的两个Ra形成=0 ；以及Rb各自独立地是H、-CH3和/或-0H，条件是若一个Rb是-0H，则与相同碳原子相连的第二个Rb不是-OH或者F。
5.权利要求4的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中所述化合物具有式(II)的结构
6.权利要求4的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐；其中所述化合物具有式(III)的结构
7.权利要求I的化合物或者其立体异构体、N-氧化物或盐，其中所述化合物选自3-(5-(2-(I-(3，5-二氟苯基)环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑-3-基)-6-甲基_2 (IH)-吡啶酮(I) ;4_ (5-(2-(I-(3，5-二氟苯基)环己基)乙基)-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2 (IH)-吡啶酮⑵；3-(3_氟-4-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(3);3-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(4) ;3-(4_氟苯基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(5) ;3_(4-甲基苯基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑(6) ;3_苯基-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑(7);5_(2-(I-苯基环己基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_噁二唑(8) ;3-(3_甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(9) ;3_ (4-氯苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(10) ;5_ (2-(I-苯基环己基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4_卩惡二唑(11) ;3_ (3，4-二氟苯基)-5_ (2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4-Il惡二唑(12) ;3_ (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑(13);3_(4-甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑(14) ;3_(4_叔丁基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4-卩惡二唑(15) ;5-(2-(1_苯基环己基)乙基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4_噁二唑(16) ;3-(2，4-二氯苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(17) ;3-(4-(苄基氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(18) ;3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(19) ;3-(4-((2_氟苄基)氧基)苯基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(20) ;3-(3-(((4_氯苯基)磺酰基)甲基)苯基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑(21) ；3-(4-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4_ 噁二唑(22) ;3_ (4-((2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(23) ;3_(3-((4，5-二氯-IH-咪唑-I-基)甲基)苯基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(24)；3-(4-((2, 4-二氯苄基)氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(25);3-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑(26)；3-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑(27)；3-(2,4-二氟苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)-1，2，4_ 噁二唑(28) ;4-(5-(2-(1_ 苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑-3-基)-吡啶-2-胺(29) ;2-(5-(2-(1_苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑-3-基)吡啶(30) ;3-(5_氯-2-甲基苯基)-5-(2-(1-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑(31) ;2-氯-4-(5-(2-(1-苯基环己基)乙基)_1，2，4_噁二唑-3-基)吡啶(32) ;3-(5-(2-(1_苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑-3-基)-吡啶-2-胺(33) ;4_ (5-(2-(I-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶I-氧化物(34);3_ (2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑(35)；2-(4-(5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑-3-基)苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(36);4_(5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑-3-基)吡啶(37) ;3-(5-(2-(1_苯基环己基)乙基)_1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶(38) ;3-甲基-2-(5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4_噁二唑-3-基)吡啶(39) ；3-(3-甲基-噻吩_2_基)-5-(2-(I-苯基环己基)乙基)-1，2，4-噁二唑(40)；以及3- (2-氯-4-甲基苯基)-5-(( (I-(4-氯苯基)环丁基)甲氧基)甲基)-1，2，4_噁二唑(41)。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其立体异构体或药用盐和药用载体。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗自身免疫性疾病或者慢性炎性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药用盐，其用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的疗法中。
全文摘要
本申请公开了式(I)的化合物或者其立体异构体、N-氧化物、盐或前药；其中环A是苯基或者5-至6-元杂芳基；(i)R1和R2独立地是C1-C4烷基；或者(ii)R1和R2与它们相连的碳原子一起形成环状基团；Q是取代有0至3个取代基的苯基或者5-至6-元杂芳基；以及R3、L1、L2和n如本申请所定义。还公开了将这些化合物用作G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法以及包含这样的化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
文档编号C07D413/10GK103237795SQ201180056630
公开日2013年8月7日 申请日期2011年9月23日 优先权日2010年9月24日
发明者J.达斯, S.S.克 申请人:百时美施贵宝公司