S1p受体调节剂或激动剂的剂量方案的制作方法
【专利摘要】本发明涉及在需要该治疗的哺乳动物(优选人类)患者中治疗多发性硬化症的方法，其包括根据参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的给药方案向该人类施用S1P受体调节剂或激动剂。
【专利说明】SI P受体调节剂或激动剂的剂量方案
【技术领域】
[0001]本发明涉及SlP受体调节剂或激动剂的剂量方案。更具体地，本发明涉及利用SlP受体调节剂或激动剂治疗患有自身免疫疾病或病症(例如多发性硬化症)的患者的剂量方案。
【背景技术】
[0002]SlP受体调节剂或激动剂是作为一或多种神经鞘胺醇-1-磷酸酯受体(例如SlPl至S1P8)的激动剂传导信号的化合物。激动剂与SlP受体的结合可使得(例如)细胞内异三聚体G-蛋白解离成G a -GTP及G β Y -GTP,及/或增加被激动剂占据的受体的磷酸化，及/或激活下游信号传导通路/激酶。
[0003]SlP受体调节剂或激动剂是可用于治疗哺乳动物(尤其人类)的多种病况的治疗性化合物。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾)及猴(肾)模型中证实SlP受体调节剂或激动剂在防止移植排斥中的功效。此外，由于其免疫调节功效，SlP受体调节剂或激动剂也可用于治疗炎性及自身免疫疾病。已在人类中证实化学名为2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇的SlP受体激动剂(nienya.H.(芬戈莫德(fingolimod))在治疗多发性硬化症中的功效，多发性硬化症是年轻人的神经失能及最常见的中枢神经系统脱髓鞘病症的主要原因。Mehling M等人，“FTY720TherapyExerts Differential Effects on T Cell Subsets in Multiple Sclerosis，，，Neurology, 2008, 71(16):1261-7 ；及 Kappos L 等人，“Oral Fingolimod(FTY720)forRelapsing Multiple Sclerosis”，New England Journal of Medicine, 2006 年 9 月 14日；355 (11):1124-40)。
[0004]SlP受体调节剂或激动剂可在治疗剂量下产生负性频率效应(negativechronotropic effect),即其可降低心节律，如在例如Schmouder R.等人，^FTY720:Placebo-Controlled Study of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm inHealthy Subjects”，J.Clin.Pharmacol.2006;46;895 中所述。施用 1.25mg FTY720 可诱导心率减少大约8次/分钟。由于此副作用，SlP调节剂或激动剂疗法可能需要在密切的医学监视下开始以检查心节律维持在可接受的水平。这可涉及患者住院，其使得治疗更加昂贵且复杂。
[0005]对于作为SlP受体调节剂或激动剂的药物而言，和一般药物一样，需要以最低有效量向患者施用该药物，以便将药物的任何已知副作用以及任何未知副作用最小化。若且在一定程度上基于接受药物的个体患者的特定性质确定最低有效剂量(即，若依照个性化给药方案施用药物)，则将大大增加对接受此药物的具体患者的益处。
[0006]本发明涉及施用SlP受体调节剂或激动剂用于治疗自身免疫疾病(例如多发性硬化症)的个性化给药方案。
【发明内容】
[0007]本发明涉及在需要该治疗的哺乳动物患者(优选人类)中治疗自身免疫疾病的方法，其包括依照参考该患者的血液淋巴细胞计数确定的个性化给药方案向患者施用作为SlP受体调节剂或激动剂的化合物或其药学上可接受的盐或前药。此方法在下文中称作“本发明方法”。
[0008]本发明的更具体实施方案涉及本发明方法，其中该自身免疫疾病是多发性硬化症。
[0009]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若需要，调节参考患者的血液淋巴细胞计数所确定的日剂量，以使其不小于约0.5mg/天且不大于约5.0mg/天。
[0010]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若需要，调节参考患者的血液淋巴细胞计数所确定的日剂量，以使其不小于约0.2mg/天且不大于约5.0mg/天。
[0011]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若需要，调节参考患者的血液淋巴细胞计数所确定的日剂量，以使其不小于约0.25mg/天且不大于约5.0mg/天。
[0012]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则增加SlP受体调节剂或激动剂的日剂量，且若患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则减少该日剂量。
[0013]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则增加SlP受体调节剂或激动剂的日剂量，且若患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则减少该日剂量，且其中血液淋巴细胞目标水平是大于0.2X10e9/L且小于0.5X10e9/L的血液淋巴细胞计数。
[0014]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中若患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则增`加SlP受体调节剂或激动剂的日剂量，且若患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则减少该日剂量，且其中血液淋巴细胞目标水平大于0.2X10e9/L且小于1.0X10e9/L的血液淋巴细胞计数。
[0015]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中通过由以下方法步骤“a”至“e”组成的方法来确定欲向患者施用的维持剂量:
[0016](a)以介于约1.0mg/天与约2.0mg/天之间的导入剂量(Introductory Dosage)向患者施用SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药并持续整个导入期(Introductory Period)；
[0017](b)比较在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平；
[0018](c) (i)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数等于血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与导入剂量大约相同的维持剂量向个体施用SlP受体调节剂或激动剂；或者，
[0019](ii)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量(Post-1ntroductory Dosage)向个体施用SlP受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期(Post-1ntroductory Period),该导入后剂量是(A)比导入剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
[0020](iii)若在导入期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向个体施用SlP受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是㈧比导入剂量多约90%与约110%之间及⑶约5.0mg/天中的较小者；
[0021](d)若在导入后时期期间，以依照上述步骤(c) (ii)或步骤(c) (iii)所确定的导入后剂量向患者施用SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药，则比较在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平；
[0022](e) (i)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数等于血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与导入后剂量大约相同的维持剂量向患者施用SlP受体调节剂或激动剂；或者，
[0023](ii)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向个体施用SlP受体调节剂或激动剂，该维持剂量是㈧比导入后剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，
[0024](iii)若在导入后时期结束时所测定的患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向个体施用SlP受体调节剂或激动剂，该维持剂量是㈧比导入后剂量多约90%与约110%之间及⑶约5.0mg/天中的较小者。
[0025]本发明的另一更具体实施方案涉及上述发明方法，其包括步骤“a”至“e”，其中导入期为约14天，且其中导入后时期为约14天。
[0026]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定SlP受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中，若步骤“b”中所涉及的血液淋巴细胞计数低于血液淋巴细胞目标水平，则在导入后时期期间依照步骤(C) (ii)以比导入剂量少约50%的剂量向个体施用SlP受体调节剂或激动剂。
[0027]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定SlP受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中，若步骤”b”中所涉及的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则在导入后时期期间依照步骤(c) (iii)以比导入剂量多约100%的剂量向个体施用SlP受体调节剂或激动剂。
[0028]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定SlP受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中导入剂量为约1.0mg/天。
[0029]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定SlP受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中导入剂量为约1.0mg/天至约2.0mg/天。
[0030]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定SlP受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中在导入期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较(即，如上述步骤“C”中所实施)的血液淋巴细胞目标水平不同于在导入后时期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较(即，如上述步骤“e”中所实施)的血液淋巴细胞目标水平。
[0031]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中如上述步骤“a”至“e”中所述来确定SlP受体调节剂或激动剂的维持剂量，且其中在导入期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较(即，如上述步骤“C”中所实施)的血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2X10e9/L且小于约0.5X10e9/L的血液淋巴细胞计数，且在导入后时期结束时与患者的血液淋巴细胞计数比较(即，如上述步骤“e”中所实施)的血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2X10e9/L且小于约1.0X 10e9/L的血液淋巴细胞计数。[0032]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中步骤(C)中所用的血液淋巴细胞目标水平及步骤(e)中所用的血液淋巴细胞目标水平各自独立地处于以下范围之一:
[0033](A)大于约 0.2X 10e9/L 且小于约 1.0X 10e9/L ；
[0034](B)大于约 0.2 X 10e9/L 且小于约 0.5 X 10e9/L ；
[0035](C)大于约 0.2 X 10e9/L 且小于约 0.7 X 10e9/L ；
[0036](D)大于约 0.3 X 10e9/L 且小于约 0.7 X 10e9/L ;及
[0037](E)大于约 0.3X 10e9/L 且小于约 1.0X 10e9/L。
[0038]本发明的另一更具体实施方案涉及本发明方法，其中SlP受体调节剂或激动剂是式Ia或Ib的化合物，
[0039]
【权利要求】
1.一种在需要该治疗的哺乳动物患者、优选人类中治疗自身免疫疾病的方法，其包括依照参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的给药方案向该患者施用为SlP受体调节剂或激动剂的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
2.如权利要求1的方法，其中该自身免疫疾病是多发性硬化症。
3.如权利要求1的方法,其中若该患者的血液淋巴细胞计数高于血液淋巴细胞目标水平，则增加该SlP受体调节剂或激动剂的日剂量，且若该患者的血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则减少该SlP受体调节剂或激动剂的日剂量。
4.如权利要求3的方法，其中若需要，对参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的该日剂量进行调节以使其不小于约0.5mg且不大于约5.0mg0
5.如权利要求4的方法，其中若需要，对参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的该日剂量进行调节以使其不小于约0.2mg且不大于约5.0mg0
6.如权利要求4的方法，其中若需要，对参考该患者的血液淋巴细胞计数所确定的该日剂量进行调节以使其不小于约0.25mg且不大于约5.0mg0
7.如权利要求3的方法，其包括: (a)以介于约1.0mg/天与约2.0mg/天之间的导入剂量向该患者施用该SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药并持续整个导入期； (b)将在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平进行比较； (c)(i)若在该导入期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数等于该血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与该导入剂量大约相同的维持剂量向该个体施用该SlP受体调节剂或激动剂；或者， (?)若在该导入期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向该个体施用该SIP受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(A)比该导入剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者， (iii)若在该导入期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向该个体施用该SIP受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是㈧比该导入剂量多约90%与约110%之间及⑶约5.0mg/天中的较小者； (d)若在该导入后时期期间，以依照上述步骤(c)(ii)或步骤(c) (iii)所确定的导入后剂量向该患者施用该SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药,则将在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数与该血液淋巴细胞目标水平进行比较； (e)(i)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数等于该血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与该导入后剂量大约相同的维持剂量向该患者施用该SlP受体调节剂或 激动剂；或者， (ii)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向该个体施用该SlP受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比该导入后剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者，(iii)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向该个体施用该SlP受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比该导入后剂量多约90%与约110%之间及⑶约5.0mg/天中的较小者。
8.如权利要求7的方法，其中步骤(c)(ii)⑶及(e)(ii)(B)中所述的日剂量是0.2mg/ 天而非 0.5mg/ 天。
9.如权利要求7的方法，其中步骤(c)(ii)⑶及(e)(ii)(B)中所述的日剂量是0.25mg/ 天而非 0.5mg/ 天。
10.如权利要求7、8或9中任一项的方法，其中该导入剂量是约1.0mg/天。
11.如权利要求7、8或9中任一项的方法，其中该导入期是约14天。
12.如权利要求7、8或9中任一项的方法，其中该导入后时期是约14天。
13.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2X10e9/L且小于约0.5X10e9/L的血液淋巴细胞计数。
14.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.3X10e9/L且小于约0.7X10e9/L的血液淋巴细胞计数。
15.如权利要求7至12中任一项的方法，其中若步骤“b”中所涉及的该血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则在该导入后时期期间依照步骤(c) (ii)以比该导入剂量少约50%的剂量向该个体施用该SlP受体调节剂或激动剂。
16.如权利要求7至12中任一项的方法，其中若步骤“b”中所涉及的该血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则在该导入后时期期间依照步骤(c) (iii)以比该导入剂量多约100%的剂量向该个体施用``该SlP受体调节剂或激动剂。
17.如权利要求7至12中任一项的方法，其中如步骤“c”中所规定的在该导入期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平不同于如步骤” e”中所规定的在该导入后时期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平。
18.如权利要求7至12中任一项的方法，其中如步骤“c”中所规定的在该导入期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平是大于0.2X10e9/L且小于0.5X10e9/L的血液淋巴细胞计数，且如步骤“e”中所规定的在该导入后时期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平是大于0.2X10e9/L且小于1.0X 10e9/L的血液淋巴细胞计数。
19.如前述权利要求中任一项的方法，其中该SlP受体调节剂或激动剂是式Ia或Ib的化合物，
20.如前述权利要求中任一项的方法，其中该SlP受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐或前药。
21.如前述权利要求中任一项的方法，其中该SlP受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
22.一种用于在需要该治疗的哺乳动物患者、优选人类中治疗多发性硬化症的含有SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的药物日单位的试剂盒，其中参考该患者的血液淋巴细胞计数来确定该SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的日剂量。
23.如权利要求22的试剂盒，其中该SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药的日剂量是使用以下方法确定的维持剂量: (a)以介于约1.0mg/天与约2.0mg/天之间的导入剂量向该患者施用该SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药并持续整个导入期； (b)将在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平进行比较； (c)(i)若在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数等于该血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与该导入剂量大约相同的维持剂量向该个体施用该SlP受体调节剂或激动剂；或者， (ii)若在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向该个体施用该SIP受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是(A)比该导入剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者， (iii)若在该导入期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则以导入后剂量向该个体施用该SIP受体调节剂或激动剂并持续整个导入后时期，该导入后剂量是⑴比该导入剂量多约90%与约110%之间及(ii)约5.0mg/天中的较小者； (d)若在该导入后时期期间，以依照上述步骤(c)(ii)或步骤(c) (iii)确定的导入后剂量向该患者施用该SlP受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐或前药,则将在该导入后时期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数与血液淋巴细胞目标水平进行比较； (e)(i)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数等于该血液淋巴细胞目标水平或在其范围内，则以与该导入后剂量大约相同的维持剂量向该患者施用该SlP受体调节剂或激动剂；或者， (ii)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的血液淋巴细胞计数低于该血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向该个体施用该SlP受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比该导入后剂量少约40%与约60%之间及(B)约0.5mg/天中的较大者；或者， (iii)若在该导入后时期结束时所确定的该患者的该血液淋巴细胞计数高于该血液淋巴细胞目标水平，则以维持剂量向该个体施用该SlP受体调节剂或激动剂，该维持剂量是(A)比该导入后剂量多约90%与约110%之间及⑶约5.0mg/天中的较小者。
24.如权利要求22或23的试剂盒，其中该SlP受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐或前药。
25.如权利要求22、23或24的试剂盒，其中该SlP受体调节剂或激动剂是1-{4-[1-(4_环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}_氮杂环丁烷-3-甲酸的半富马酸盐。
26.如权利要求22至25中任一项的试剂盒，其中如步骤“c”中所规定的在该导入期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数进行比较的血液淋巴细胞目标水平是大于0.2X10e9/L且小于0.5X10e9/L的血液淋巴细胞计数，且如步骤“e”中所规定的在该导入后时期结束时与该患者的血液淋巴细胞计数比较的血液淋巴细胞目标水平是大于0.2X 10e9/L且小于1.0X 10e9/L的血液淋巴细胞计数。
27.如权利要求7至9或权利要求11至21中任一项的方法，其中该导入剂量是约2.0mg/ 天。
28.如权利要求7至9或13至21中任一项的方法，其中该导入期是约7天。
29.如权利要求7至9或13至21中任一项的方法，其中该导入后时期是约7天。
30.如权利要求7至9或13至21中任一项的方法，其中该导入期及该导入后时期的长度独立地是约7天至约14天。
31.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2X10e9/L且小于约1.0X 10e9/L的血液淋巴细胞计数。
32.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.3X10e9/L且小于 约1.0X 10e9/L的血液淋巴细胞计数。
33.如权利要求4至12中任一项的方法，其中该血液淋巴细胞目标水平是大于约0.2X10e9/L且小于约0.7X10e9/L的血液淋巴细胞计数。
34.如权利要求7的方法，其中用于步骤(c)中的血液淋巴细胞目标水平及用于步骤(e)中的血液淋巴细胞目标水平独立地处于以下范围之一: (A)大于约0.2X10e9/L 且小于约 1.0X10e9/L ； (B)大于约0.2X10e9/L 且小于约 0.5X10e9/L ； (C)大于约0.2X10e9/L 且小于约 0.7X10e9/L ； (D)大于约0.3X10e9/L且小于约0.7X10e9/L ;及 (E)大于约0.3X10e9/L 且小于约 1.0X 10e9/L。
【文档编号】A61K31/397GK103889408SQ201280051765
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年10月18日 优先权日:2011年10月21日
【发明者】E·瓦尔斯特伦 申请人:诺华股份有限公司