一种免疫调节新型化合物、其用途和包含其的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种式I所示的化合物，其中R为卤族元素或C1-C6烷基。所述化合物具有S1P1受体激动剂活性和选择特异性，并具有显著缩短的体内半衰期，因此是优质第二代S1P1受体激动剂。本发明还提供了所述化合物在制备用于治疗由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途，包含其的药物组合物，以及采用所述化合物和药物组合物治疗由S1P1受体介导的疾病或病症中的用途。
【专利说明】一种免疫调节新型化合物、其用途和包含其的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域。具体而言，本发明涉及具有SlPl受体激动剂活性的新型化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备由SlPl受体激动剂介导的疾病治疗药物中的用途和治疗相关疾病中的用途。
【背景技术】
[0002]本领域公知，淋巴细胞需要鞘氨醇-1-磷酸一类受体(SlPl)的存在来从淋巴组织导出并进入外周循环，而SlPl内化会阻止淋巴细胞从淋巴组织导出并将这些重要的免疫细胞限制于淋巴组织中。
[0003]大量研究已表明，存在多种SlPl受体激动剂，它们能够结合到淋巴细胞上表达的同源受体并导致SlPl受体内化，继而阻止淋巴细胞导出。所以，SlPl受体激动剂可通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体启动免疫反应的能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种自身免疫性疾病。
[0004]许多SlPl受体激动剂已被描述过，其中最典型的化合物是FTY720(又名“芬戈莫德”)。目前诺华公司正以Gilenya的商品名推广销售FTY720，以用于治疗多发性硬化症。尽管FTY720具有临床功效，但是其是一个非选择性的SlP受体激动剂，能激活若干SlP受体，如SlPl、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。其中，FTY720与S1P3的结合往往会导致一系列重要的副作用，如心动过缓。因此，为了克服FTY720的副作用，许多制药公司和生物技术公司一直在寻找更专一、更安全的第二代SlPl激动剂。
[0005]除了提高靶点专一性外，缩短药物即SlPl受体激动剂在体内的半衰期也是筛选第二代 SlP 激动剂的重要目标(Pan` 等人，2013, ACS Medicinal ChemistryLetters, 4,P333)。传统上，较长半衰期的小分子药物被认为可取的，因为半衰期长可以避免药品的频繁使用。然而，作为免疫抑制剂药物，较长半衰期可变成一个严重劣势，其原因在于其将会导致淋巴细胞的运输被持续抑制，外周血淋巴细胞数减少，从而使得用药者免疫功能低下，增加病毒性感染的风险。目前临床采用的SlPl受体激动剂如FTY720即有这一缺陷。在发生感染的情况下，往往需通过停止药物使得外周血淋巴细胞数尽快恢复到正常水平，以便能够快速恢复人体免疫功能。FTY720在人体内的半衰期长达4-7天，因此即便停止服用该药物，需要在很长时间内淋巴细胞数才能恢复正常(Budde等人，2002，Journal of theAmerican Society of Nephrology, 13:1073-83)。
[0006]因此，目前本领域仍然需要开发新型的具有SlPl受体选择性、且半衰期较短的SlPl受体激动剂，以克服现有疗法的缺陷。
【发明内容】
[0007]为了解决上述技术问题，本发明人开展了药物化学合成，并结合大鼠体内药代动力学及免疫细胞调节等研究对合成的大量化合物进行了筛选。研究发现，在以式IA所示的已被描述的化合物1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸(Li 等人，2005，Journal of Medicinal Chemistry，48 (20) 6169-6173 ;本文又称为
“化合物I”)的2-位置上添加卤族元素或烷基可以获得新的化合物，这些化合物经由静脉
和口服后，不仅保持了体外及体内免疫调节的药效，并且卤族元素取代所得的化合物经两
种给药方式的半衰期均可以得到明显降低。
[0008]:
【权利要求】
1.一种式I所示的化合物，
2.根据权利要求1所示的化合物，其中，R为F、Cl或Br;或者R为C1-C3烷基，优选甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗由SlPl受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎 、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物和任选的药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液； 优选地，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合齐?、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂和色素。
8.一种治疗由SlPl受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或者根据权利要求6或7所述的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述受试者为哺乳动物。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠炎、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、哮喘、炎性神经病、关节炎、移植、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、牛皮癣、缺血-再灌注损伤、实体肿瘤、与血管生成有关的疾病、血管疾病、疼痛病症、急性病毒病、炎性肠病、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病以及其它相关免疫疾病； 优选地，所述疾病或病症选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠炎和牛皮癣。
【文档编号】A61P37/06GK103450171SQ201310433018
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月22日 优先权日:2013年9月22日
【发明者】郑伟, 潘武宾, 杨欣 申请人:苏州康乃德生物医药有限公司