专利名称：(酰氧基甲基)丙烯酰胺的新酯类、包含它们的药物组合物及其作为硫氧还蛋白–硫氧还蛋 ...的制作方法
(酰氧基甲基)丙烯酰胺的新酯类、包含它们的药物组合物及其作为硫氧还蛋白-硫氧还蛋白还原酶系统抑制剂的应用本发明的主题是(酰氧基甲基)丙烯酰胺的新酯类、包含它们的药物组合物及其在生产靶向硫氧还蛋白-硫氧还蛋白还原酶系统的药物中的应用。本发明用于医药化学、药物和医药。癌发生过程且还有随后的肿瘤进展阶段明显受到控制细胞氧化还原状态的酶影响，其中，一种由两种蛋白硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶(TrxR)组成的酶系统似乎起重要作用。该系统的基本功能在于防止细胞发生氧化性应激。硫氧还蛋白和硫氧还蛋白还原酶可以还原各种分子，包括活性氧种类(ROS)。然而，Trx-TrxR系统的能力在于以氧化方式修饰较大的大分子，特别是蛋白质。这使得该系统特别地调节重要的细胞过程例如细胞存活和增殖或细胞凋亡或非细胞凋亡途径中的细胞死亡。在还原特定分子的过程中，硫氧还蛋白通过在酶活性中心上两个半胱氨酸之间形成二硫键被氧化。氧化的Trx可以不再作为还原剂起作用，且由此随后的步骤在于通过硫氧还蛋白还原酶再生Trx。还原酶与NADPH2因硫氧还蛋白恢复其活性而还原二硫键。硫氧还蛋白还原酶是55kDa分子量的酶，其以活性形式作为同型二聚体存在(Gromer S 等人，Med.Res.Rev.，2004，24，I, pp.40-89)。TrxR 的三种同种型存在于哺乳动物细胞中:胞质(TrxRl)、线粒体(TrxR2)和谷胱甘肽TrxR(其显示还原谷胱甘肽的能力)。这种酶具有两个活性位点:所谓的N-末端活性位点和C-末端活性位点。其中的第一个在Cys59和Cys64位置上具有两个半胱氨酸残基，而C-末端位点在Cys497位置上包含半胱氨酸，有意义的是在Sec498位置上包含硒代半胱氨酸。存在硒而不是硫原子解释为硒代半胱氨酸与半胱氨酸相邻残基之间的S-Se键比两个半胱氨酸之间的键的张力下降。在真核细胞中，TrxR的底物特异性非常低。除硫氧还蛋白外，人还原酶可以还原各种其他化合物，包括再生抗坏血酸(维生素C)的氧化形式(May J.M.等人，J.Biol.Chem.，1997;272，pp.22607 - 22610)。
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硫氧还蛋白是具有约12kDa分子量的小蛋白质。其活性位点是所谓的包含如下序列的“硫氧还蛋白基序”:(W)CGPC(K)，其中括号内的氨基酸在不同类型的硫氧还蛋白之间可以不同。如同TrxR的情况，在还原靶分子的过程中，活性位点上的半胱氨酸残基(Cys33和Cys35)形成二硫键。催化活性的半胱氨酸之一暴露于酶外部，而另一个被隐藏在内部。另一个半胱氨酸(Cys73)用于形成同型二聚体，其特征仅在于用于哺乳动物酶。硫氧还蛋白以两种同种型存在:胞质(Trxl)和线粒体(Trx-2)。此外，存在具有硫氧还蛋白活性的许多蛋白质，其以未得到解释的功能在不同细胞区室内起作用。在癌症治疗范围内对Tr x-Tr xR系统的关注基于这些蛋白质的合成在肿瘤细胞中比在正常细胞中增加等(Berggren, M.等人，Anticancer Resl996, 16，pp.3459-3466)。Trx-TrxR系统的蛋白质合成增加有助于肿瘤细胞。硫氧还蛋白与谷氧还蛋白一起参与作为核苷酸还原酶的质子供体的脱氧核苷酸的合成。按照这种方式，快速增殖的细胞被补充了合成核酸所必需的底物(Holmgren, A.，J.Biol.Chem.1989，264，pp.13963 - 13966)。
Trx-TrxR系统还负责细胞凋亡抑制。这种机制基于还原的硫氧还蛋白结合ASKl (细胞凋亡信号调节激酶I)。这种因子负责活化启动细胞凋亡的激酶途径及其通过硫氧还蛋白的有效结合，硫氧还蛋白在肿瘤细胞中超表达有效地防止了肿瘤细胞死亡(Ichi jo, H.等人，Science 1997，275，pp.90-94)。此外,硫氧还蛋白调节也抑制细胞凋亡的转录因子NF-K B的活性。另外，通过增加HIF-1(缺氧诱导因子-1)合成，Trx-TrxR系统积极地调节肿瘤血管发生，从而增加肿瘤生长潜势。还观察到肿瘤细胞的攻击性和药物抗性与硫氧还蛋白水平相关。概括而言，抑制Trx-TrxR系统使肿瘤细胞增殖受损，诱导其在细胞凋亡和非细胞凋亡机制中死亡,增加肿瘤细胞对化疗剂、放疗和细胞凋亡诱导物的敏感性并且对肿瘤血管发生产生负面影响。在医药中，对研发选择性Trx-TrxR系统抑制剂存在需求，它们可能是极为有效的抗肿瘤药，可以用于单一疗法和与其他已经官方登记的癌症治疗形式的联合疗法。近年来，已经合成了一组抑制Trx-TrxR系统的化疗剂。这些抑制剂的靶标在于硫氧还蛋白自身和硫氧还蛋白还原酶。在设计抑制剂的过程中，最初必须考虑到两种酶的活性位点。大部分已知的抑制剂结合(可逆或不可逆地)活性位点的两个半胱氨酸(人TrxR中的硒代半胱氨酸)。下表概述了已知的T rx-TrxR系统抑制剂。
权利要求
1.具有通式(I)的化合物:
2.权利要求1的化合物，其特征在于它选自以下通式所定义的化合物: N-(R1，R2-甲基)-2-[(酰氧基]甲基丙烯酰胺 其中: Rl表示直链或支链C1-C8烷基、取代或未取代的苯基、苄基； R2表示氢原子或C0NHCH2C00X基团，其中X是直链或支链C1-C6脂族取代基； R3表示苯基取代基或在2，6位上具有两个相同或不同的卤族取代基(Cl、Br、I)或三氣甲基的复杂的苯基取代基。
3.权利要求1的化合物，其特征在于它选自如下的化合物: 2，6-双(三氟甲基)苯甲酸(R)-2-((l-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 2，6-双(三氟甲基)苯甲酸(S)-2-((l-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 2，6-双(三氟甲基)苯甲酸2-((1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 2，6- 二氯苯甲酸2- ((1- ((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酰基)烯丙酯； 2，6-双(三氟甲基)苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯； 2，6- 二氯苯甲酸2-(苄基氨基甲酰基)烯丙酯。
4.如权利要求1一 3中所定义的通式(I)的化合物作为药物的应用。
5.权利要求4的应用，其特征在于所述药物用于预防或治疗致癌病；与细胞增殖增加相关的疾病，优选急性和慢性移植物排斥；过敏性和自身免疫性疾病；淋巴增生性综合征；脊髓发育不良和骨髓增生性综合征；和癌前期状态。
6.药物组合物，包含活性成分和药学允许的载体，其特征在于作为其活性成分，该药物组合物包含具有如权利要求1 一 3中所定义的式(I)的化合物。
7.权利要求6的药物组合物，其特征在于它用于预防或治疗致癌病；与细胞增殖增加相关的疾病，优选急性和慢性移植物排斥；过敏性和自身免疫性疾病；淋巴增生性综合征；脊髓发育不良和骨髓增生性综合征；和癌前期状态。
全文摘要
本发明的主题是(酰氧基甲基)丙烯酰胺的新酯类、包含它们的药物组合物及其在生产用于预防或治疗致癌病和与细胞增殖增加相关的疾病的药物中的应用。
文档编号C07C235/34GK103237786SQ201180056531
公开日2013年8月7日 申请日期2011年10月16日 优先权日2010年10月16日
发明者R·奥斯塔谢夫斯基, S·克洛索夫斯基, I·齐乌齐亚, A·索卡尔斯卡, M·希维什, J·戈拉布 申请人:有机化学波兰科学院, 华沙医科大学