柱 层析分离，洗脱液为乙酸乙酯与乙醇按85:15体积比，得到干燥后黄色固体0.96g，即化合物 C，收率65.0 %。实施例2 [0025] 4-[2_(苯乙基氨基）乙基]苯胺的制备
[0026]将2.(^(6.2謹〇1)化合物8、0.48?(1/(：(10%，含水68.14%)、0.198(1.9111111〇1)浓硫 酸、〇.51g无水硫酸钙加到12mL复合溶剂中，复合溶剂是用乙酸乙酯和乙酸按3:1的体积比 配成，通入氢气，在55°C反应2小时，然后降至30°C反应1.5h。过滤，减压抽除溶剂，加入5mL 10 %碳酸钠溶液，IOmL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(5mL X 2 )，合并有机相，用饱和 食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，粗品通过柱层析分离，洗脱液 为乙酸乙酯与乙醇按85:15体积比，得到干燥后黄色固体1.24g黄色固体，即化合物C，收率 84.0%〇
[0027] 实施例3
[0028] 2-(2_氨基-1，3-噻唑-4-基)-4'-[2-(苯乙基氨基）乙基]苯乙酰胺的制备
[0029] 将1.248(5.2!11111〇1)化合物(：、1.068(6.7111111〇1)2-氨基噻唑-4-乙酸（化合物0)、 1.29g(6.7mmol)l-(3-二甲胺基丙基）-3_乙基碳二亚胺(EDCI)、1.17g(2.3mmol)浓盐酸溶 于19mL水中，15°C搅拌反应3h，TLC检测反应完毕后，缓慢加入8ml 2M氢氧化钠溶液，过滤， 乙醇水重结晶得1.76g白色固体，收率89.3 %。
[0030] m.p.239.3-240.2°C
[0031] 1H NMR(500MHz,Methanol-d4) ：57.56(d,J = 8.2Hz,2H) ,7.33(t,J = 7.5Hz,2H), 7.31-7.25(m,3H),7.23(d ,J = 8.3Hz,2H),6.36(s,lH) ,3.56(s,2H) ,3.25(td ,J = 8.9,8.3, 4 · 2Hz，4H)，2 · 98(dt，J= 14 · I，8 · 2Hz，4H) · 13C 匪R(500MHz ,Methanol-cU) : δ170 · 23， 169.36，144.39，137.59，136.34，132.04，128.78，128.62，128.38，126.92，120.35，103.73， 48.73,48.68,38.88,31.99,31.43.
[0032] 4匪1?(5001泡，015〇-(16)^1〇.16(8，1!〇,9.07(8,2!1)，7.57((1，了 = 8.2泡，2!1)， 7.34(t，J = 7.5Hz，2H)，7.29-7.23(m，3H)，7· 18(d，J = 8.2Hz，2H)，6.92(s，2H)，6.30(s， 1H) ,3.46(s,2H) ,3.19-3.09(m,4H) ,2.96(dd,J=10.2,6.3Hz,2H) ,2.91(dd,J=10.0, 6.4Hz,2H). 13C NMR(500MHz,DMSO-de): 5168.66,168.43,146.23,138.48,137.70,132.17, 129.34,129.11,129.10,127.24,119.67,103.08,48.24,48.17,40.40,32.03,31.47。
【主权项】
1. 一种米拉贝隆分析对照品的制备方法，其特征在于，具体包括W下步骤： (1)在溶剂和酸性条件下，氨气气氛中，在催化剂作用下，化合物B反应得到化合物C; (2)在溶剂和酸性条件中，缩合剂的作用下，将化合物C与化合物D缩合得到化合物A，反应式 为：2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中，具体包括W下步骤： 将化合物B溶于有机溶剂I中，在酸性条件下，氨气气氛中，由催化剂作用下进行反应，得到 化合物C，反应完毕后，过滤，滤液减压抽除溶剂，加入碳酸钢、二氯甲烧或乙酸乙醋揽拌，分 液，有机相水洗，干燥，减压抽除溶剂，重结晶得到化合物C。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂I选自面代控、醋类和簇 酸类溶剂，所述催化剂为兰尼儀或钮-碳。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂I为乙酸，使用10%钮-碳催 化剂，化合物B的质量与乙酸的体积比为1:10-1:30,化合物B与硫酸的摩尔比为1:1-1:3,催 化剂的质量是化合物B的15-25%，反应溫度为0°C-60°C之间。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，化合物B的质量与有机溶剂I的体积比 为1:20,化合物B与硫酸的摩尔比为1:1.2,催化剂的质量是化合物B的20%，反应溫度为38-40°C。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，使用10%钮-碳催化剂，用乙酸乙醋和 乙酸按3:1-1.5的体积比配成有机溶剂I。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，化合物B与硫酸的摩尔比 为1:0.2-0.5,优选 0.2-0.3。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，在反应体系中加入化合物 B摩尔量60 %的硫酸巧。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，化合物B的质量与复合有 机溶剂的体积比为1:5-7。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，反应在50-60°C反应1-2 小时，然后在40°C W下反应1-2小时。11. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，具体包括W下步骤： 在水中，酸性条件下，缩合剂的作用下，将化合物C与化合物D进行缩合反应，得到化合物A， 反应完毕后加入碱性物质游离，过滤，重结晶得到化合物A。12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用无机酸，所述的缩合 剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳 二亚胺化DCI)、〇-(苯并Ξ氮挫-1-基)-二(二甲胺基)碳鐵六氣憐酸盐化ΒΤυ)，所述的碱性 物质为无机碱，所述的化合物C的质量与水的体积比为1:5-1: 20，化合物C与所述无机酸的 摩尔比为1:1-1:5,所述化合物C与缩合剂的摩尔比为1:1-1:1.5,所述化合物C与化合物D的 摩尔比为1:1-1:5,所述化合物C与碱性物质的摩尔比为1:1-1: 5。
【专利摘要】本发明涉及一种用于分析米拉贝隆生产质量的对照品的制备方法，包含下列步骤：(1)在溶剂和酸性条件下，氢气气氛中，在催化剂作用下，化合物B反应得到化合物C；(2)在溶剂和酸性条件中，在缩合剂作用下，将化合物C与化合物D缩合得到化合物A。该方法相对于现有技术缩短的反应路线。
【IPC分类】C07D277/40
【公开号】CN105541750
【申请号】CN201610151005
【发明人】张庆华, 陈波, 徐广宇
【申请人】湖南方盛制药股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年3月16日