专利名称：雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及药品领域，尤其涉及一种雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法。
背景技术：
消化性溃疡是一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致生活质量下降。消化性溃疡药物治疗成为目前研究开发的重点和热点之一。20世纪80年代问世的质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPIS)是目前治疗消化性溃瘍病抑制胃酸分泌最有效的药物，其特点是作用于胃黏膜壁细胞，降低细胞中氢离子-钾离子-三磷酸腺苷酶的活性，从而抑制胃酸分泌。第一个质子泵抑制剂是奥美拉唑，该药1988年由阿斯特拉公司开发成功，并在瑞典首先上市。继奥美拉唑之后，制药业又相继开发了兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑等质子泵抑制剂 。雷贝拉唑(rabe prazole,Rab)系新一代质子泵抑制剂，目前在日本及台湾等地已有商品，西安杨森公司将其推入我国市场。在治疗胃、十二指肠球部溃疡方面，Rab与奥美拉唑(Ome)作用相似甚至更加有效；在改善症状方面优于Ome ;治疗胃、食管返流性疾病(GRED)，Rab疗效优于雷尼替丁(Ran)，在症状改善方面与Ran、Ome相似；治疗卓一艾综合征(Zollinger-Ellison) Rab亦有效；Rab同样有抗幽门螺杆菌(Hp)作用，Rab作为三联疗法的用药，Hp清除率与Ome、兰索拉唑(Earl)相同，且耐受性好。第一代质子泵抑制剂在药效学和药动学方面存在局限性，从而影响了治疗效果；而新一代质子泵抑制剂——雷贝拉唑生物利用度高，起效快，能24h全面的抑制胃酸的分泌，作用持久，另外雷贝拉唑主要由肝脏非酶系统进行代谢而对细胞色素P45tl影响较小，因此，雷贝拉唑极少发生药物的相互作用。综上述，雷贝拉唑在治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、糜烂性胃-食管反流疾病的维持治疗及ZoUinger-Ellison综合征以及幽门螺杆菌感染等时具有一定优势。总之，雷贝拉唑是一个高效、速效、安全的质子泵抑制剂，能有效地抑制胃酸分泌。尤其是缓解症状、治愈粘膜损害的临床疗效方面。远较其他质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂具有更佳的价一效比。雷贝拉唑治愈高，起效快，作用持久稳定，不良反应少，用法方便，是治疗消化性溃疡的理想药物目前，雷贝拉唑主要来源于日本，其价格昂贵，消费群体受到限制。
发明内容
本发明提供一种雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其原料价格低、制备方法简便，成本低。本发明所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其包括以下步骤:一)将第一批甲醇投入第一洁净反应罐，加入2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐，搅拌使其溶解，制备成2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐的甲醇溶液。
二)在第二洁净反应罐中加入第二批甲醇，搅拌加入氢氧化钠，控制温度20-25°C并投入2-巯基苯并咪唑，升温至50-60°C后加入步骤(一)制得的2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐的甲醇溶液，保持温度反应3 5h，反应终止后过滤并用甲醇洗涤，合并滤洗液，控温40-50°C，减压浓缩至无甲醇流出，洗涤后析晶、干燥得第一中间体，其中第二批甲醇质量为步骤(一)甲醇量的2.5 3.5倍。三)在第三洁净反应罐中加入水及氢氧化钠，溶解后加入10%次氯酸钠搅拌，得氢氧化钠-次氯酸钠水溶液；在第四洁净反应罐中加入二氯甲烷，控制温度在20-25°C，然后加入步骤(二)所得第一中间体，冷却至罐内温度在_5°C以下，加入上述氢氧化钠-次氯酸钠水溶液进行反应，反应完毕后加入硫代硫酸钠水溶液并用50%冰醋酸水溶液调pH至9 10，用二氯甲烷反复洗涤取有机相，控温25 30°C，减压蒸馏后析晶，降温后洗涤并干燥，得第二中间体。四)在第五洁净反应罐内加入甲醇，在20 25°C下加入步骤(三)所得第二中间体及氢氧化钠，加入活性炭搅拌，药液脱炭后压滤至结晶罐，升温至50 55°C，滤液减压蒸馏至无甲醇流出，洗涤并析晶、干燥得雷贝拉唑钠成品，其中甲醇质量为步骤(一)甲醇加入量的1.5 2倍。其中，所述步骤(一)中2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐质量与甲醇质量之比为0.7 0.9:1，步骤(二)中2-巯基苯并咪唑质量与甲醇质量之比为0.1 0.2:1。优选地，所述步骤(一)中，保持温度反应3 5h，液相检测2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐残留不大于0.5%时反应终止。优选地，所述步骤(二)中氢氧化钠与甲醇质量之比为0.08 0.1:1。优选地，所述步骤(二)中，洗涤后析晶、干燥具体为:加入二氯甲烷，搅拌溶解后加入纯化水洗涤一次，有机相备用，水相加入二氯甲烷洗涤一次，水相废液处理，合并有机相加入纯化水洗涤，有机相在温度25 30°C`，真空度-0.08 0.1Mpa条件下减压蒸馏至有固体析出即停止蒸馏，搅拌滴加石油醚析晶，控温O 5°C养晶数小时，离心，洗涤，干燥得第一中间体。优选地，所述步骤(三)中，氢氧化钠与10%次氯酸钠的质量比为1:30 32。优选地，所述步骤(三)中，在第四洁净反应罐中加入二氯甲烷质量与在第三洁净反应罐中加入氢氧化钠质量之比为52 53:1。优选地，所述步骤(三)中，用二氯甲烷反复洗涤过程具体为:分层后水相加入二氯甲烧洗漆一次，合并有机相加入纯化水，用30%的氢氧化钠溶液调节pH至13.0 14.0,分层，有机相用纯化水萃取一次，合并水相，加入二氯甲烷，并用50%冰醋酸水溶液调pH至9.0-10.0，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，以二氯甲烷洗涤，合并有机相。优选地，所述步骤(四)中，氢氧化钠质量与甲醇质量比为1:22 23。优选地，所述步骤(四)中，洗涤并析晶的过程具体为:加入甲苯，继续50_55°C减压蒸馏至无溶剂流出，加入乙酸乙酯和甲苯溶解后，滴加正庚烷析晶，降温至20-25°C养晶I小时，离心，洗涤。本发明实施例所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，有益效果是:
选用成本低、易购买的原料，经过缩合、氧化反应最终生成雷贝拉唑钠晶型化合物，供试品在闻温、闻湿条件下有关物质与含量基本无变化，物品性质稳定；总体制造成本低；在步骤中严格控制温度，副产物少，收率高，无毒性。本发明雷贝拉唑钠晶型化合物制备方法具有生产周期短的优点，进而进一步提高了生产效率。
具体实施例方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述。实施例1:本实施例提供一种雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，是以2-巯基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐为原料，经过缩合、氧化及成盐反应得到最终产物，其包括如下的制备步骤:缩合反应:在第一洁净反应罐中备入32.6kg甲醇，以35Hz的转速搅拌，投入2_氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐25.0Okg,搅拌溶解，制备成2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐的甲醇溶液，备用。在第二洁净反应罐中备入甲醇98.8kg，以40Hz转速搅拌下加入氢氧化钠8.15kg，搅拌均匀后控温20-25°C投入2-巯基苯并咪唑14.11kg，升温至50-60°C，控温50_6(TC加入以上制备好的2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐的甲醇溶液，约30min加完。维持该温度继续反应4h，液相检测2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐残留不大于0.5%，反应终止，过滤。5.4kg甲醇洗涤，合并滤洗液，控温40-50°C，真空度-0.08 -0.1Mpa减压浓缩至无甲醇流出，加入66.3kg 二氯甲烧,搅拌溶解后加A 87.5kg纯化水洗涤一次，有机相备用，水相加入8.3kg 二氯甲烷洗涤一次，水相废液处理，合并有机相加入62.4kg纯 化水洗涤，水相废液处理，有机相在控温25 30°C，真空度-0.08 -0.1Mpa减压蒸懼至有固体析出即停止蒸懼,搅拌下滴加石油醚33.0kg析晶，控温0-5°C养晶3小时，离心，洗涤，干燥，得到雷贝拉唑硫醚。表一为缩合反应用原料及其用量。表一缩合反应所用原辅料及用量
_物料名称__用量(kg )_
2-巯基苯并咪哇__14.11 (约93.94mol)_
2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基 25.00 (约93.93mol )
吡啶盐酸盐__
权利要求
1.雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:(一)将第一批甲醇投入第一洁净反应罐，加入2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐，搅拌使其溶解，制备成2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐的甲醇溶液； (二)在第二洁净反应罐中加入第二批甲醇，搅拌加入氢氧化钠，控制温度20-25°C并投A 2-巯基苯并咪唑，升温至50-60°C后加入步骤(一)制得的2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐的甲醇溶液，保持温度反应3飞h，反应终止后过滤并用甲醇洗涤，合并滤洗液，控温40-50°C，减压浓缩至无甲醇流出，洗涤后析晶、干燥得第一中间体，其中第二批甲醇质量为步骤(一)甲醇量的2.5^3.5倍； (三)在第三洁净反应罐中加入水及氢氧化钠，溶解后加入10%次氯酸钠搅拌，得氢氧化钠-次氯酸钠水溶液；在第四洁净反应罐中加入二氯甲烷，控制温度在20-25°C，然后加入步骤(二)所得第一中间体，冷却至罐内温度在_5°C以下，加入上述氢氧化钠-次氯酸钠水溶液进行反应，反应完毕后加入硫代硫酸钠水溶液并用50%冰醋酸水溶液调pH至9 10，用二氯甲烷反复洗涤取有机相，控温25 30°C，减压蒸馏后析晶，降温后洗涤并干燥，得第二中间体； (四)在第五洁净反应罐内加入甲醇，在2(T25°C下加入步骤(三)所得第二中间体及氢氧化钠，加入活性炭搅拌，药液脱炭后压滤至结晶罐，升温至5(T55°C，滤液减压蒸馏至无甲醇流出，洗涤并析晶、干燥得雷贝拉唑钠成品，其中甲醇质量为步骤(一)甲醇加入量的1.5 2倍； 其中，所述步骤 (一)中2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐质量与甲醇质量之比为0.7、.9:1，步骤(二)中2-巯基苯并咪唑质量与甲醇质量之比为0.r0.2:1。
2.如权利要求1所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤(一)中，保持温度反应3 5h，液相检测2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐残留不大于0.5%时反应终止。
3.如权利要求1所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤(二)中氢氧化钠与甲醇质量之比为0.08、.1:1。
4.如权利要求1所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤(二)中，洗涤后析晶、干燥具体为:加入二氯甲烷，搅拌溶解后加入纯化水洗涤一次，有机相备用，水相加入二氯甲烷洗涤一次，水相废液处理，合并有机相加入纯化水洗涤，有机相在温度25 30°C，真空度-0.08 0.1Mpa条件下减压蒸馏至有固体析出即停止蒸馏，搅拌滴加石油醚析晶，控温(T5°C养晶数小时，离心，洗涤，干燥得第一中间体。
5.如权利要求1所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤(三)中，氢氧化钠与10%次氯酸钠的质量比为1:3(T32。
6.如权利要求1所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤(三)中，在第四洁净反应罐中加入二氯甲烷质量与在第三洁净反应罐中加入氢氧化钠质量之比为52飞3:1。
7.如权利要求1所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤(三)中，用二氯甲烷反复洗涤过程具体为:分层后水相加入二氯甲烷洗涤一次，合并有机相加入纯化水，用30%的氢氧化钠溶液调节pH至13.(T14.0，分层，有机相用纯化水萃取一次，合并水相，加入二氯甲烷，并用50%冰醋酸水溶液调pH至9.0-10.0，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，以二氯甲烷洗涤，合并有机相。
8.如权利要求1所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤(四)中，氢氧化钠质量与甲醇质量比为1:22 23。
9.如权利要求1所述雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，其特征在于: 所述步骤(四)中，洗涤并析晶的过程具体为:加入甲苯，继续50-55°C减压蒸馏至无溶剂流出，加入乙酸乙酯和甲苯溶解后，滴加正庚烷析晶，降温至20-25°C养晶I小时，离心，洗 漆。
全文摘要
本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠晶型化合物的制备方法，是以原料2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基丙氧基吡啶盐酸盐经缩合反应制得雷贝拉唑硫醚，雷贝拉唑硫醚经氧化反应后得到雷贝拉唑，雷贝拉唑和氢氧化钠经成盐反应得到雷贝拉唑钠。本发明选用成本低、易购买的原料，供试品在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，物品性质稳定；总体制造成本低；在步骤中严格控制温度，副产物少，收率高，无毒性。本发明还具有生产周期短的优点，进一步提高了生产效率。
文档编号C07D401/12GK103232437SQ20131016698
公开日2013年8月7日 申请日期2013年5月8日 优先权日2013年5月8日
发明者李晓峰, 刘明霞, 曹传, 张兆永, 罗兆亮 申请人:山东罗欣药业股份有限公司