专利名称：使用基于双官能金鸡纳生物碱的催化剂的共轭加成反应的制作方法
使用基于双官能金鸡纳生物碱的催化剂的共轭加成反应相关申请 本申请要求于2008年12月8日提交的序列号为61/120，612的美国临时专利申请的优先权。政府资助本发明使用国家健康研究所(National Institutes of Health)的资助 (GM-61591)完成；因此，政府在本发明中拥有一定的权利。
背景技术：
近年来对对映体纯化合物的需求一直在快速增长。这样的手性非外消旋化合物的一个重要应用就是作为制药业的合成中间体。例如，越来越清楚，对映体纯药物具有许多优于外消旋药物混合物的优势。这些优势包括副作用更少以及通常与对映体纯化合物相关的功效更高。有机合成的传统方法过去常常对于外消旋材料的制备而优化。对映体纯材料的制备在历史上一直以两种方式之一来实现应用来源于天然来源的对映体纯原材料(所谓的手性库(chiral pool)；和用经典技术对外消旋混合物进行拆分。然而，这种方法中的每一种都有严重的缺陷。手性库限于在自然界中发现的化合物，因此仅有某些结构和构型可容易地获得。外消旋体的拆分需要应用拆分剂，可能不方便且耗时。对映体纯材料可通过将亲核体与贫电子(electron-poor)烯烃非对称共轭加成而获得。非对称共轭加成是用于构建用于天然和生物活性化合物总体合成的富对映体的高官能性碳骨架的最有效的键形成反应之一。有关综述请参见(a)B. Ε. Rossiter, N. Μ. Swingle, Chem. Rev. 1992, 771-806 ； (b) J. Leonard, E. Diez-Barra, S. Merino, Eur. J. Org. Chem. 1998,2051-2061 ； (c)K. Tomioka, Y Nagaoka, Comprehensive Asymmetric Catalysis (编辑Ε· N. Jacobsen, A Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, Berlin, 1999, vol. 3, p. 1105-1120 ； (d)M. Yamaguci, Comprehensive Asymmetric Catalysis (编辑 Ε. N. Jacobsen, A Pfaltz, H. Yamamoto), Springer,Berlin,1999,vol. 3,p.1121-1139 ； (e) Μ. P.Sibi， S. Manyem, Tetrahedron 2000,56,8033-8061；(f)N. Krause, Α.Hoffmann-Roder Synthesis 2001,171-196。有关共轭加成的全面综述，请参见(g) P Perlmutter, Conjugate Addition Reactions in Organic Synthesis (编辑J. Ε· Baldwin, P D.Magnus), Pergamon Press, Oxford,1992 ； (h)M. E. Jung, Comprehensive Organic Synthesis (编辑B.M.Trost)，Pergamon Press, Oxford, 1991, vol. 4, pp. 1—67。考虑至Ij 迈克尔加成(Michael addition)可代表更复杂的分子内和分子间串联方法的起始步骤， 其战略重要性是明显的。有关综述，请参见(a)L. F Tietze, Chem. Rev. 1996，96，115-136 ； (b)R. A. Brunce, Tetrahedron 1995,48,13103-13159 ； (c)L.Tietze, U.Beifuss, Angew. Chem. 1993，105，137-170 ；Angew Chem. Int. Ed Engl. 1993，32，131—163 ；(d)G. H. Posner， Chem. Rev. 1986,86,831-844。在迈克尔受体中，硝基烯烃是非常有吸引力的，这是因为硝基是已知的吸电子性白勺 @1。 N.0no，The Nitro Group in Organic Synthesis, ffiley-VCH, New York,2001 ；D. Seebach, Ε. W. C olvin, F Lehr, T ffeller, Chimia 1979，33，1-18。硝基通常被描述为“合成变色龙”，可以用作被遮蔽的官能性，以在所述加成发生之后进一步转化。 G. Calderari，D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1995，68，1592-1604。Nef 反应、亲核置换、还原为氨基、Myer反应和转变为腈氧化物是硝基基团可经历的仅有的转化实例。H. W. Pinnick, Org. React. 1990, 38, 655-792 ;J.U.Nef， Justus Liebigs Ann. Chem. 1894,280,263-291 ； R. Tamura, Α. Kamimura, N. Ono, Synthesis 1991,423-434 ；R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York,1989, pp. 411-415 ；A.K.Beck, D.Seebach, Chem. Ber.1991,124,2897-2911 ；R. E. Maeri, J. Heinzer, D.Seebach, Liebigs Ann. 1995, 1193-1215 ；M. A. Poupart, G. Fazal, S. Goulet, L. T Mar, J. Org. Chem. 1999，64，1356-1361 ； A. G. M. Barrett, C. D. Spilling, Tetrahedron Lett. 1988,29,5733-5734 ；D. H. Lloyd, D.E.Nichols，J. Org. Chem. 1986,51,4294-4298 ；V. Meyer, C. Wurster, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1873,6,1168-1172 ；M. J. Kamlet, L.A.Kaplan，J. C. Dacons, J Org. . Chem. 1961，26， 4371-4375 ；T. Mukayama, T Hoshino, J. Am. Chem. Soc. 1960，82，5339-5342。近年来业已开发了许多催化合成方法，使得硝基烯烃的应用更具吸引力。A. G. M. Barret, G. G. Graboski, Chem. Rev. 1986，86，751-762 ；R. Ballini，R. Castagnani, Μ. Petrini, J. Org. Chem. 1992，57， 2160-2162 ；G. Rosini, R. Ballini, Μ. Petrini, P Sorrenti, Synthesis 1985,515-517。与碳亲核体共轭加成到硝基烯烃相类似，将碳亲核体共轭加成到烯基砜构成了一类在合成上有价值的C-C键形成反应。因此，在向烯基砜的非对称共轭加成的开发方面已经投入了相当多的努力。尽管在手性助剂策略的应用方面已经取得了显著的进步，但仍不易实现使用烯基砜的高度对映体选择性的催化共轭加成。有关对映体选择性共轭加成的综述，请参见(a)Sibi，Μ. P. ；Manyem, S. Tetrahedron 2000，56，8033-8061 ； (b)Krause, N. ；Hoffmann-Roder, A.Synthesis 2001,171-196 ； (c)Μ·Yamaguchi in Comprehensive Asymmetric Catalysis(编辑Ε· N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, Heidelberg,2003, Supp1. 1, Supplement to chap. 31. 2, p. 151. (a)Pinheiro, S. ；Guingant, Α. ； Desmaele, D. ；d' Angelo, J. Tetrahedron :Asymmetry 1992, 3,1003 ； (b) d' Angelo, J. ；Revial, G. Tetrahedron :Asymmetry 1991, 2,199. Lin, Y. ；Ali, B. Ε.； Alper，H. J. Am. Chem. Soc. 2001，123，7719。有关手性1_氨基吡咯烷与烯基砜的共轭加成，请参见Enders, D. ；Miiller, S. F. ；Raabe, G. ；Runsink, J. Eur. J. Org. Chem. 2000, 879. (a)Reddick, J. J. ；Cheng, J. ；Roush, W. R. Org. Lett. 2003,5,1967 ； (b)Sanki, A. K.； Suresh, C. G. ；Falgune, U. D. ；Pathak, Τ.或 g. Lett. 2003, 5,1285 ； (c) Ravindran, B.； Sakthivel, K. ；Suresh, C. G. ；Pathak, Τ. J. Org. Chem. 2000, 65, 2637 ； (d) Farthing, C.； Marsden, S. P. Tetrahedron Lett. 2000，41，4235—4238 ; (e)Hirama，Μ· ；Hioki,H. ；ItO, S.； Kabuto，C. Tetrahedron Lett. 1988，29，3121。有关与烯基砜的分子内迈克尔加成，请参见 Carretero, J. C. ；Arrayas, R. G. J. Org. Chem. 1998，63，2993 ；有关有机硼酸与反式 _ β _ 取代的乙烯基砜的Rh催化的对映体选择性共轭加成，请参见Maule0n，P. ；Carretero, J. C. Org. Lett. 2004，6，3195。另外，因为可获得各种各样的迈克尔供体和受体，以及业已证明1，4_加成物有广泛的应用性，所以碳亲核体与烯基酮的共轭加成为全碳季立体中心的产生提供了有效的策略。值得注意的是，尽管自此在催化非对称合成中取得了很大进展，但这一工作仍面临未减少的合成重要性令人畏缩的挑战。Wynberg，H. ；Helder,R. Tetrahedron Letters 1975,46, 4057-4060. Sawamura, Μ. ；Hamashima, H. ；Ito, Y. J. Am. Chem. Soc. 1992，114，8295-8296. Sasai, H. ；Emori,Ε. ；Arai,Τ. ；Shibasaki, Μ. Tetrahedron Letters 1996,37,5561-5564. Hamashima, Y. ；Hotta, D. ；Sodeoka, Μ. J. Am. Chem. Soc. 2002，124，11240-11241.Bella, Μ. ； J0rgensen, A. J. Am. Chem. Soc. 2004，126,5672-5673。有关手性(沙仓(salen))
Al络合物催化的α-氰基乙酸α-苯基酯与无环α，β _不饱和酮的共轭加成，请参见 Taylor, Μ. S. ；Zalatan, D. N. ；Lerchner, Α. M. ；Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,1313-1317。有关焦点在非对称催化的特殊问题，请参见Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004，101，5347-5850。(b)关于对映体选择性催化的主题刊物，请参见(编辑Bolm，C.； Gladysz, J. )Chem. Rev. 2003,103,2761-3400. (c)Comprehensive Asymmetric Catalysis, Ε. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto Eds, Springer-Verlag, Berlin,1999, Vol. 1-3。 α -取代的酮酯与乙烯基酮的对映体选择性催化共轭加成由Shibasaki和同 事于1994年报 道。Sasai, H. ；Emori, Ε. ；Arai, Τ. ；Shibasaki, M. Tetrahedron Letters 1996,37, 5561-5564。使用双官能手性La-Na-BINOL络合物，环状和无环α-取代酮酯与甲基乙烯基酮(MVK)的加成以62-91% ee进行。最近，Sodeoka及其同事报道了 Pd-BINAP络合物， 其为α-取代酮酯与甲基和乙基乙烯基酮的共轭加成提供了 86-93% ee。Hamashima, Y.； Hotta, D. ；Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 2002，124，11240-11241。这些手性金属络合物介导的反应，尽管证明有相当大范围的酮酯供体，但是用MVK作为迈克尔受体可提供高于90% ee。此外，反应在-50至_20°C进行时，为使反应在15-72小时内完成，则要求5-10mol%的催化剂加载量。尽管这些结果代表了相当大的进步，但这强调了烯基酮广泛底物范围的操作上简单、有效而快速的对映体选择性催化共轭加成的开发上面临的迫切性和挑战。本发明部分涉及由前手性底物(如硝基烯烃、烯基砜和烯基酮)催化非对称合成手性化合物。催化非对称合成为化学家提供了有效合成络合物分子的新的有效工具。虽然所述催化体系中的许多体系基于金属并且有赖于手性路易斯酸和基于有机金属氧化还原的催化，但是将越来越多的非对称反应由手性亲核体催化，其建立于自然界中亲核体起关键作用的各种各样的情况之上。有关重要参考文献，请参见(a)InC0mprehensive Asymmetric Catalysis ；Jacobsen, Ε. N. , Pfaltz, Α. , Yamamoto, H. , Eds. ；Springer :Heidelberg, 1999 ； (b)In Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Noyori, R. , Ed. ；Wiley :New York, 1994 ； (c)In Asymmetric Synthesis,2nd ed. ；Ojima, I., Ed. ；VCH :New York,2000 ； (d)Acc. Chem. Res. 2000,33,323. (e)Groger, H. ；ffilken, J. Angew. Chem.，Int. Ed. 2001, 40，529 ； (f) Pierre, J. -L. Chem. Soc. Rev. 2000，29，251-257. (g) Roberts, B. P. Chem Soc. Rev. 1999，28，25。手性胺在这种扩大的非对称催化领域中起着关键作用。虽然手性胺业已广泛用作手性配位体，但是它们在催化宽范围的非对称转化、以高选择性以及通过另一可供选择的非对称技术不可能达到的收率来产生光学上富集的产物方面也显示很大前景。 Seyden-Penne, J.Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis ；Wiley & Sons :New York,1995。在历史上，金鸡纳生物碱是用于非对称催化的首类手性胺，最值得注意的是在 Pracejus从二十世纪六十年代起有关二取代烯酮醇解的先驱工作。金鸡纳生物碱也有在天然产物和制药化学中牢固树立的丰富多彩的历史。Turner，R. B. ；Woodward,R. B.于In the Alkaloids ；Manske, R. H. F. ；Holmes, H. L. , Eds. ；Academic Press:New York,1953 ；Vol. 3, ρ 24 ；Verpoorte, R. ；Schripsema, J. ；Van der Leer, T.于 In the Alkaloids. Chemistry and Pharmacology, Brossi, A. , Ed. ；Academic Press :New York, 1988 ；Vol. 34 ；Michael, J. P.于 The Quinoline Alkaloids, In Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds,2nd ed. ；Sainsbury，Μ.，Ed. ；Elsevier =Amsterdam, 1998 ；第 2 增刊，F 和 G 部分，vol 4 ；432。 通过对热带地区出产的金鸡纳树树皮进行提取，将它们一起分离出来。在有机化学之外，金鸡纳生物碱业已广泛用作食品调味剂(例如因为奎宁水的苦味原理(bitter principle)) 以及用于治疗疟疾。Fletcher, D. C. J. Am. Med. Assoc. 1976，236，305 ；Mturi, N. ；Musumba, C. 0. ；ffamula, B. Μ. ；Ogutu, B. R. ；Newton, C. R. J. C. CNSDrugs 2003，17，153。另夕卜，在过去三十年已经对其作为配位体、色谱选择剂和NMR鉴别剂的作用进行了广泛的检查。在过去四十年，在金鸡纳生物碱催化化学方面业已发表了若干综述。Pracejus，H. Forschr. Chem. Forsch. 1967,8,493 ；Morrison,J. D. ；Mosher,H. S. Asymmetric Organic Reactions ； Prentice Hall :Englewood Cliffs,1971 ；ffynberg, H. Top. Stereochem.1986,16,87 ； Kacprzak, K. ；Gawronski, J. Synthesis 2001,7,961。这些反应看来广泛应用于研究规模和工业规模的非对称合成各种各样的重要手性结构单元，例如半酯、α -氨基酸和α -羟酸。市售的改性二聚金鸡纳生物碱(DHQD)2AQN、 (DHQ)2AQN(参见
图1)最近业已被Deng及其同事鉴定为用于环状酐对映体选择性醇解的具有对映体选择性且可再循环的催化剂。然而，市售的(DHQD)2AQN很昂贵。例如，1摩尔 (DHQD)2AQN 的市场价(Aldrich Chemical Company)超过 $100，000. 00。此外，二聚催化剂不能大量(例如以公斤量计)获得。因此，采用二聚催化剂的立体选择性反应对于相对大的规模(> 0. Imol)不实用。所以，与(DHQD)2AQN效率相当、但生产成本大大降低的新一代单体催化剂的开发具有显著的实用价值。 既有酸性结构部分又有碱性/亲核性结构部分的手性金属和有机催化剂为非对称催化的开发构建了日益强大的平台。有效且容易获得的这类双官能手性催化剂的设计和开发仍然是主要的挑战。Wynberg及其同事证明，天然金鸡纳生物碱经由其C9-0H和胺基团，通过分别活化亲核体和亲电子体，而用作对映体选择性反应的双官能手性有机催化剂。 ffynberg, H. ,Hiemstra, H.，J. Am. Chem. Soc.，1981，103，417。然而，天然金鸡纳生物碱作为手性有机催化剂的各种反应的对映体选择性通常不高。Hatakeyama及其同事最近报道了可容易从奎尼定获得的刚性改性金鸡纳生物碱。Hatakeyama，S.等，J. Am. Chem. Soc.，1999， 121,10219 ；Hatakeyama, S. , Organic Lett.，2003，5，3103。发现该催化剂对于对映体选择性的Morita-Baylis-Hillman(MBH)反应有效。据信C6’_0H和胺基团都涉及对映体选择性 MBH反应的过渡态的稳定。值得注意的是，我们已经开发了容易获得的衍生于奎尼定或奎宁的双官能有基催化剂，其可用于高度对映体选择性的C-C键形成反应。发明概述本发明的一个方面总的来讲涉及奎宁基催化剂和奎尼定基催化剂。在某些实施方案中，所述奎宁基催化剂和奎尼定基催化剂在6’位含有供氢键基团。在某些实施方案中， 所述奎宁基催化剂和奎尼定基催化剂在6’位含有羟基。在某些实施方案中，所述奎宁基催化剂和奎尼定基催化剂在C9位含有O-芳烷基或O-杂芳烷基。本发明的另一方面涉及式I所示的化合物
权利要求
1.式I所示的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R5为H或CH3。
3.权利要求1的化合物，其中R5为H。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R代表芳烷基。
5.权利要求1、2或3的化合物，其中R代表萘-1-基_甲基。
6.权利要求1、2或3的化合物，其中R代表蒽-9-基-甲基。
7.权利要求1、2或3的化合物，其中R1为乙基。
8.权利要求1、2或3的化合物，其中R1为-CH= CH2。
9.权利要求1、2或3的化合物，其中η为0。
10.权利要求1、2或3的化合物，其中m为0。
11.权利要求1、2或3的化合物，其中R为芳烷基，且R1为烷基。
12.权利要求1、2或3的化合物，其中R为萘-1-基-甲基，且R1为乙基。
13.权利要求1、2或3的化合物，其中R为蒽-9-基-甲基，且R1为乙基。
14.权利要求1、2或3的化合物，其中R为芳烷基，且R1为烯基。
15.权利要求1、2或3的化合物，其中R为萘-1-基-甲基，且R1为-CH= CH2。
16.权利要求1、2或3的化合物，其中R为蒽-9-基-甲基，且R1为-CH= CH2。
17.权利要求1、2或3的化合物，其中R为芳烷基，R1为烷基，m为0，且η为0。
18.权利要求1、2或3的化合物，其中R为萘-1-基-甲基，R1为乙基，m为0，且η为O0
19.权利要求1、2或3的化合物，其中R为蒽-9-基-甲基，R1为乙基，m为0，且η为
20.权利要求1、2或3的化合物，其中R为芳烷基，R1为烯基，m为0，且η为0。
21.权利要求2的化合物，其中R为萘-1-基-甲基，R1为乙基或-CH= CH2,m为0，且 η为0。
22.权利要求2的化合物，其中R为蒽-9-基-甲基，R1为乙基或-CH= CH2,m为0，且
23.式II所示的化合物(R3)m 文A9R Λ(秘 II其中，当每次出现时独立地 R代表取代或未取代的芳烷基或杂芳烷基； R1代表烷基或烯基；R2和R3代表烷基、烯基、芳基、环烷基、芳烷基、杂烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酰基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、硫醇、胺、亚胺、酰胺、膦酸酯、膦、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、 硫醚、磺酰基、硒醚、酮、醛或酯； η为0-5的整数，包括0和5 ； m为0-8的整数，包括0和8 ；且 R4代表OR5，其中R5为H或烷基。
24.权利要求23的化合物，其中R5为H或CH3。
25.权利要求23的化合物，其中R5为H。
26.权利要求1、2或3的化合物，其中R代表芳烷基。
27.权利要求1、2或3的化合物，其中R代表萘-1-基_甲基。
28.权利要求1、2或3的化合物，其中R代表蒽-9-基-甲基。
29.权利要求1、2或3的化合物，其中R1为乙基。
30.权利要求1、2或3的化合物，其中R1为-CH= CH2。
31.权利要求1、2或3的化合物，其中η为0。
32.权利要求1、2或3的化合物，其中m为0。
33.权利要求1、2或3的化合物，其中R为芳烷基，且R1为烷基。
34.权利要求1、2或3的化合物，其中R为萘-1-基-甲基，且R1为乙基。
35.权利要求1、2或3的化合物，其中R为蒽-9-基-甲基，且R1为乙基。
36.权利要求1、2或3的化合物，其中R为芳烷基，且R1为烯基。
37.权利要求1、2或3的化合物，其中R为萘-1-基-甲基，且R1为-CH= CH2。
38.权利要求1、2或3的化合物，其中R为蒽-9-基-甲基，且R1为-CH= CH2。
39.权利要求1、2或3的化合物，其中R为芳烷基，R1为烷基，m为0，且η为0。
40.权利要求1、2或3的化合物，其中R为萘-1-基-甲基，R1为乙基，m为0，且η为
41.权利要求1、2或3的化合物，其中R为蒽-9-基-甲基，R1为乙基，m为0，且η为
42.权利要求1、2或3的化合物，其中R为芳烷基，R1为烯基，m为0，且η为0。
43.权利要求1、2或3的化合物，其中R为萘-1-基-甲基，R1为乙基或-CH= CH2, m 为0，且η为0。
44.权利要求1、2或3的化合物，其中R为蒽-9-基-甲基，R1为乙基或-CH= CH2, m 为0，且η为O。
45.由前手性缺电子烯烃制备手性非外消旋化合物的方法，其包括下述步骤使前手性缺电子烯烃与亲核体在催化剂存在下反应，从而制备手性非外消旋化合物； 其中所述催化剂由式I所示
46.权利要求45的方法，其中R5为H或CH3。
47.权利要求45的方法，其中R5为H。
48.权利要求45、46或47的方法，其中R代表芳烷基。
49.权利要求45、46或47的方法，其中R代表萘基-甲基。
50.权利要求45、46或47的方法，其中R代表蒽_9_基-甲基。
51.权利要求45、46或47的方法，其中R1为乙基。
52.权利要求45,46或47的方法，其中R1为-CH= CH20
53.权利要求45、46或47的方法，其中η为0。
54.权利要求45、46或47的方法，其中m为0。
55.权利要求45、46或47的方法，其中R为芳烷基，且R1为烷基。
56.权利要求45、46或47的方法，其中R为萘基-甲基，且R1为乙基。
57.权利要求45、46或47的方法，其中R为蒽_9_基-甲基，且R1为乙基。
58.权利要求45、46或47的方法，其中R为芳烷基，且R1为烯基。
59.权利要求45、46或47的方法，其中R为萘-1-基-甲基，且R1为-CH= CH2。
60.权利要求45、46或47的方法，其中R为蒽-9-基-甲基，且R1为-CH= CH2。
61.权利要求45、46或47的方法，其中R为芳烷基，R1为烷基，m为0，且η为0。
62.权利要求45、46或47的方法，其中R为萘基-甲基，R1为乙基，m为0，且η为O。
63.权利要求45、46或47的方法，其中R为蒽_9_基-甲基，R1为乙基，m为0，且η为O。
64.权利要求45、46或47的方法，其中R为芳烷基，R1为烯基，m为0，且η为O。
65.权利要求45、46或47的方法，其中R为萘-1-基-甲基，R1为-CH= CH2, m为0， 且η为0。
66.权利要求45、46或47的方法，其中R为蒽-9-基-甲基，R1为-CH= CH2, m为0， 且η为0。
67.权利要求45、46或47的方法，其中所述亲核体为β-酮基酯。
68.权利要求45、46或47的方法，其中所述亲核体为2-氰基-2-芳基乙酸烷基酯。
69.权利要求45、46或47的方法，其中所述前手性缺电子烯烃为硝基烯烃。
70.权利要求45、46或47的方法，其中所述前手性缺电子烯烃为烯基砜。
71.权利要求45、46或47的方法，其中所述前手性缺电子烯烃为烯基酮。
72.权利要求45、46或47的方法，其中相对于所述前手性缺电子烯烃而言，所述催化剂的含量低于约40mol%。
73.权利要求45、46或47的方法，其中相对于所述前手性缺电子烯烃而言，所述催化剂的含量低于约20mol%。
74.权利要求45、46或47的方法，其中相对于所述前手性缺电子烯烃而言，所述催化剂的含量低于约IOmol %。
75.权利要求45、46或47的方法，其中相对于所述前手性缺电子烯烃而言，所述催化剂的含量低于约5mol%。
76.权利要求45、46或47的方法，其中所述手性非外消旋化合物的对映体过量高于约 70%。
77.权利要求45、46或47的方法，其中所述手性非外消旋化合物的对映体过量高于约 90%。
78.权利要求45、46或47的方法，其中所述手性非外消旋化合物的对映体过量高于约 95%。
79.权利要求45、46或47的方法，其中R为芳烷基；Rl为烷基或烯基；且所述亲核体为 β-酮基酯。
80.权利要求45、46或47的方法，其中R为萘-1-基-甲基；Rl为乙基；且所述亲核体为β-酮基酯。
81.权利要求45、46或47的方法，其中R为蒽-9-基-甲基；Rl为乙基；且所述亲核体为β-酮基酯。
82.权利要求45、46或47的方法，其中R为芳烷基；Rl为烷基或烯基；且所述亲核体为 2-氰基-2-芳基乙酸烷基酯。
83.权利要求45、46或47的方法，其中R为萘-1-基-甲基；Rl为乙基；且所述亲核体为2-氰基-2-芳基乙酸烷基酯。
84.权利要求45、46或47的方法，其中R为蒽_9_基-甲基；Rl为乙基；且所述亲核体为2-氰基-2-芳基乙酸烷基酯。
85.由前手性缺电子烯烃制备手性非外消旋化合物的方法，其包括下述步骤使前手性缺电子烯烃与亲核体在催化剂存在下反应；从而制备手性非外消旋化合物； 其中所述催化剂由式II表示
86.权利要求85的方法，其中R5为H或CH3。
87.权利要求85的方法，其中R5为H。
88.权利要求85、86或87的方法，其中R代表芳烷基。
89.权利要求85、86或87的方法，其中R代表萘-1-基-甲基。
90.权利要求85、86或87的方法，其中R代表蒽_9_基-甲基。
91.权利要求85、86或87的方法，其中R1为乙基。
92.权利要求85,86或87的方法，其中R1为-CH= CH20
93.权利要求85、86或87的方法，其中η为0。
94.权利要求85、86或87的方法，其中m为0。
95.权利要求85、86或87的方法，其中R为芳烷基，且R1为烷基。
96.权利要求85、86或87的方法，其中R为萘基-甲基，且R1为乙基。
97.权利要求85、86或87的方法，其中R为蒽-9-基-甲基，且R1为乙基。
98.权利要求85、86或87的方法，其中R为芳烷基，且R1为烯基。
99.权利要求85、86或87的方法，其中R为萘-1-基-甲基，且R1为-CH= CH2。
100.权利要求85、86或87的方法，其中R为蒽-9-基-甲基和R1为-CH= CH2。
101.权利要求85、86或87的方法，其中R为芳烷基，R1为烷基，m为0，且η为0。
102.权利要求85、86或87的方法，其中R为萘-1-基-甲基，R1为乙基，m为0，且η为0。
103.权利要求85、86或87的方法，其中R为蒽-9-基-甲基，R1为乙基，m为0，且η为0。
104.权利要求85、86或87的方法，其中R为芳烷基，R1为烯基，m为0，且η为0。
105.权利要求85、86或87的方法，其中R为萘-1-基-甲基，R1为-CH= CH2,m为0， 且η为0。
106.权利要求85、86或87的方法，其中R为蒽-9-基-甲基，R1为-CH= CH2,m为0， 且η为0
107.权利要求85、86或87的方法，其中所述亲核体为β-酮基酯。
108.权利要求85、86或87的方法，其中所述亲核体为2-氰基-2-芳基乙酸烷基酯。
109.权利要求85、86或87的方法，其中所述前手性缺电子烯烃为硝基烯烃。
110.权利要求85、86或87的方法，其中所述前手性缺电子烯烃为烯基砜。
111.权利要求85、86或87的方法，其中所述前手性缺电子烯烃为烯基酮。
112.权利要求85、86或87的方法，其中相对于所述前手性缺电子烯烃而言，所述催化剂的含量低于约40mol%。
113.权利要求85、86或87的方法，其中相对于所述前手性缺电子烯烃而言，所述催化剂的含量低于约20mol%。
114.权利要求85、86或87的方法，其中相对于所述前手性缺电子烯烃而言，所述催化剂的含量低于约IOmol %。
115.权利要求85、86或87的方法，其中相对于所述前手性缺电子烯烃而言，所述催化剂的含量低于约5mol%。
116.权利要求85、86或87的方法，其中所述手性非外消旋化合物的对映体过量高于约 70%。
117.权利要求85、86或87的方法，其中所述手性非外消旋化合物的对映体过量高于约 90%。
118.权利要求85、86或87的方法，其中所述手性非外消旋化合物的对映体过量高于约 95%。
119.权利要求85、86或87的方法，其中R为芳烷基；Rl为烷基或烯基；且所述亲核体为β-酮基酯。
120.权利要求85、86或87的方法，其中R为萘-1-基-甲基；Rl为乙基；且所述亲核体为β-酮基酯。
121.权利要求85、86或87的方法，其中R为蒽_9_基-甲基；Rl为乙基；且所述亲核体为β-酮基酯。
122.权利要求85、86或87的方法，其中R为芳烷基；Rl为烷基或烯基；且所述亲核体为2-氰基-2-芳基乙酸烷基酯。
123.权利要求85、86或87的方法，其中R为萘-1-基-甲基；Rl为乙基；且所述亲核体为2-氰基-2-芳基乙酸烷基酯。
124.权利要求85、86或87的方法，其中R为蒽-9-基-甲基；Rl为乙基；且所述亲核体为2-氰基-2-芳基乙酸烷基酯。
全文摘要
本发明的一个方面涉及奎宁基催化剂和奎尼定基催化剂。本发明的另一方面涉及由前手性缺电子烯烃制备手性非外消旋化合物的方法，其包括下述步骤使前手性缺电子烯烃与亲核体在催化剂存在下反应；从而制备手性非外消旋化合物；其中所述催化剂为衍生化奎宁或奎尼定。
文档编号C07D403/06GK102348704SQ200980156684
公开日2012年2月8日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月8日
发明者L·邓 申请人:布兰代斯大学