专利名称：：膜型-1基质金属蛋白抑制剂及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及能够抑制膜型-1金属蛋白酶(MT1-MMP或MMP-14)的化合物，以及利用这些化合物治疗疾病如癌症、心脏和血管疾病及关节炎的方法。
背景技术：
：包括癌症、心脏和血管疾病及关节炎在内的疾病过程涉及胞外基质(ECM)的分解和重构。癌症是以异常细胞生长不受控制为标志的疾病。癌症细胞克服了施加于寿命有限的正常细胞的屏障从而无限生长。随着癌症细胞的继续生长，可能会持续发生基因改变，直至癌症细胞表现为更具攻击性的生长表型。如果不加以治疗，转移、癌症细胞通过淋巴系统或血流扩散到较远的身体区域，将继而损害健康组织。癌症转移要求癌症细胞通常通过进入血液或淋巴系统而离开原始肿瘤部位，并扩散到身体其它区域中。所以转移性细胞必须摆脱最初形成它们的组织。这个过程可能会涉及ECM结构的分解。关节炎也与ECM的变化关联。在骨关节炎中，关节软骨的ECM降解导致诸如疼痛、僵硬、运动受限、触痛(tenderness)和肿胀等症状。ECM的变化也与心血管疾病关联，如动脉粥样硬化症，尤其是在该疾病的早期阶段。因而，期望控制ECM变化或降解的新途径。
发明内容我们意外地发现，包含不可磷酸化(nonphosphorylatable)形式的膜型_1金属蛋白酶(MTl-MMP)胞质结构域的可溶性多肽，能够抑制MTl-MMP活性并且此种抑制不需要MTl-MMP序列的跨膜或胞外部分。因此，本发明的特征在于能够抑制MTl-MMP活性的组合物，如包括MTl-MMP序列的573位置处有突变或缺失的MTl-MMP胞质序列的可溶性多肽。MTl-MMP活性与胶原降解、癌症细胞能动性和侵袭力的增大，以及诸如心脏病、血管病和关节炎等疾病关联。因而，这些组合物可用于治疗这些疾病、或期望降低MTl-MMP活性的任何疾病。此种组合物也可以连同如本文所述的用于治疗这些疾病的标准疗法一起给予。因此，在第一方面，本发明的特征在于包含多肽(例如，可溶性多肽)的组合物，其包含与膜型-1基质金属蛋白酶(MTl-MMP)或其片段基本上相同的氨基酸序列，其中该多肽能够抑制(例如，选择性地抑制)MT1-MMP活性。该氨基酸序列在与人MTl-MMP序列位置573相对应的氨基酸位置处没有可磷酸化的酪氨酸，如在位置573处有替代(替换，substitution)、缺失或修饰。在某些实施方式中，可利用天然存在的氨基酸(例如，苯丙氨酸)、非天然存在的氨基酸或其修饰形式进行替代。相比相应的人MTl-MMP胞质结构域序列，该氨基酸序列可具有0、1、2、3、4、5、6或7个替代。在特定实施方式中，该氨基酸序列与人MTl-MMP胞质结构域序列，或在与人MTl-MMP序列位置573相对应的位置处有缺失、替代或修饰的人MTl-MMP胞质结构域序列有至少80%(例如，85%、90%、95%，或98%)的同一性(例如，RRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO118)或其MT1-MMP抑制性片段)。在其它实施方式中，该多肽包括递送载体(例如，能够穿透细胞膜、能够进入特定细胞类型、或能够穿过血脑屏障(BBB)的氨基酸序列，如本文所述的那些)。能够穿透细胞膜的氨基酸序列与选自以下所构成的组的多肽基本上相同触角足蛋白同源结构域第三螺方宠(thirdhelixofthehomeodomainoftheantennapediaprotein)(SEQIDNO119)、触角足前导肽(CT)(SEQIDNO:120)、触角足肽酰胺(SEQIDNO:121)、Cys(Npys)-触角足肽酰胺(SEQID而122)、胞质转导肽(0)(例如，本文所述的那些)、把￥-1￥22、(Arg)9(SEQIDNO137),Cys(Npys)-(Arg)9(SEQIDNO:138)、Cys(Npys)-(D-Arg)9、[Cys58]105Y细胞穿透肽(SEQIDNO:139)、肽105Y(SEQIDNO:140)、抗菌肽(buforin)(SEQIDNO:141)、嵌合狂犬病病毒糖蛋白片段(RVG-9R;SEQIDN0:142)、Cys(Npys)-TAT(47-57)(SEQIDNO:143)、Cys-TAT(47-57)(SEQIDNO:144)、脂质膜转位肽(SEQIDN0:145)、D-异构体-脂质膜转位肽、肥大细胞脱粒肽(mastoparan)(SEQIDNO146)、肥大细胞脱粒肽7(SEQIDNO:147)、肥大细胞脱粒肽X(SEQIDNO:148)、MEK1来源的肽抑制剂1(SEQIDNO149)、十四酰-MEKl来源的肽抑制剂1(SEQIDNO:150)、硬脂酰-MEK-I来源的肽抑制剂1酰胺(SEQIDNO:151)、膜渗透序列(SEQIDNO:152),HIVffi关的MPG((SEQIDNO:153)、氨基肽酶N配体(CD13)、NGR肽(SEQIDNO154),NGR肽1、NGR肽2(SEQIDNO:155)、NGR肽3(SEQIDNO:156)、NGR肽4、Pep-I(Chariot；SEQIDNO:157)、SynBl(SEQIDNO:158)、生物素-TAT(47-57)(SEQIDNO:159)、TAT(47-57)(SEQIDNO160)、TAT(47-57)GGG-Cys(Npys)(SEQIDNO:161)、TAT(48-57)(SEQIDNO:162)、Tat-C(48-57)(SEQIDNO:163)、透皮肽(SEQIDNO:164)、转运子(transportan)(SEQIDNO:165)，和转运子10&仪仙？0汁&1110)(SEQIDNO166)。在某些实施方式中，该多肽包括序列RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQIDNO:119)和RRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:118)(例如，序列RQIKIWFQNRRMKffKKRRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:176))。在某些实施方式中，能够穿过BBB的氨基酸序列是抗体，或与血管肽(Angiop印)-2(SEQIDNO97)或血管肽(Angiopep)-l(SEQIDNO67)有至少90%的同一性(例如，100%的同一性)。该多肽可以包括血管肽-2(SEQIDNO97)和序列RRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:118)(例如，序列TFFYGGSRGKRNNFKTEETORHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:178))。在还有的一些实施方式中，能够进入特定细胞类型中的氨基酸序列与血管肽-7(SEQIDNO112)有至少90%的同一性(例如，100%的同一性)。该组合物可以配制成脂质体制剂。该脂质体可以包括递送载体(例如，本文所述的任何递送载体)。该递送载体可以在脂质体的外表面上。该组合物中的任何一种都可以与药学上可接受的载体(例如，本文所述的那些)一起配制。在另一方面，本发明的特征在于降低细胞中的MTl-MMP磷酸化的方法。该方法包括向该细胞给予上述方面的组合物(例如，本文所述的任何组合物)。该细胞可以在主体(对象、受验者，subject)(例如，人)中。在另一方面，本发明的特征在于治疗(例如，预防性治疗)以MTl-MMP活性提高为特征的疾病的方法。该方法包括向该主体给予足以治疗该疾病(例如，癌症、心脏或血管疾病、或关节炎)的量的第一方面的组合物(例如，本文所述的任何组合物)。在另一方面，本发明的特征在于治疗(例如，预防性治疗)患有癌症的主体的方法。该方法包括向该主体给予足以治疗癌症(例如，选自以下所构成的组中的癌症脑癌、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性成髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症、霍奇金病、非霍奇金病、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom，smacroglobulinemia)、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管成内皮肉瘤(Iymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤(Ewing'stumor)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤(Wilm’stumor)、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、颅咽管瘤、松果体瘤(pinealoma)、血管母细胞瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和结肠癌；或者选自以下构成的组中的脑癌胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤(meduloblastoma)、少突神经瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤和脑膜瘤)的量的第一方面的组合物(例如，本文所述的任何组合物)。在另一方面，本发明的特征在于治疗(例如，预防性治疗)患有心脏病或血管病的主体的方法。该方法包括向主体给予足以治疗该疾病(例如，其中，该血管病选自以下构成的组动脉粥样硬化症、再狭窄(restinosis)、腹主动脉瘤(abdominalaorticaneurysm)、胸主动脉瘤、颈动脉疾病、外周动脉疾病和肾动脉疾病，或者其中，该心脏病是高血压心脏病)的量的第一方面的组合物(例如，本文描述的任何组合物)。在另一方面，本发明的特征在于治疗患有关节炎的主体的方法。该方法包括向该主体给予足以治疗该关节炎(例如，骨关节炎、类风湿关节炎，或本文所述的任何形式的关节炎)的量的第一方面的组合物(例如，本文描述的任何组合物)。在上述任何一种方法中，该主体可以是人。"MTI-MMP抑制剂”是指能够使至少一种MTl-MMP活性降低(例如，至少1%、5%、10%,15%,25%,50%,75%,85%,90%,9%,98%,99%,99.9%)的化合物(例如，可溶性多肽或模拟多肽)。MTl-MMP活性包括激活proMMP-2和降解蛋白质，该蛋白质包括胶原I、胶原II、胶原III、明胶、纤连蛋白、Ln-Ι、玻连蛋白、聚集蛋白聚糖(aggrecan)、肌糖蛋白(tenascin)、巢蛋白(nidogen)、基底膜蛋白聚糖(perlecan)、纤维蛋白原/纤维蛋白、原纤蛋白、α1ΡΙ、α2M、Ln_5、⑶44和tTG。其它的MTl-MMP活性描述在本文中并且在本领域中是已知的。MTl-MMP抑制剂的“选择性抑制”是指它能够降低至少一种MTl-MMP活性(例如，通过结合MT1-MMP)，但基本上不降低其它蛋白质(例如，其它膜金属蛋白酶)的活性(例如，基本上不结合到其它蛋白质上)。“递送载体”是指这样的部分(moiety)或化合物，与不存在该部分或化合物(例如，多肽)的情况相比，当连接到治疗剂上时它们能够促进治疗剂被运送穿过生物屏障(例如，穿过细胞膜或穿过血脑屏障)。被“高效地运送穿过BBB”的递送载体是指能够至少以与血管肽-6相同的效率穿过BBB(即，大于WO2008/144919描述的原位脑灌注试验中血管肽_1O50nM)的38.5%)的载体。因此，“没有被高效地运送穿过ΒΒΒ”的载体或结合物以较低水平运送到大脑中(例如，以比血管肽-6低的效率运送)。被“高效地运送到特定细胞类型中”的载体或结合物是指能够在该细胞类型中蓄积(积累，accumulate)(由于进入该细胞运送量的增加、从该细胞流出量的减少，或其结合)的载体或结合物，其蓄积程度至少比对照物质，或者如果是结合物，则其蓄积程度至少较未结合试剂(例如，MTl-MMP抑制剂)，大10%(例如25%、50%、100%、200%、500%、1，000%,5,000%或10，000%)。“基本同一性”或“基本上相同”是指多肽或多核苷酸序列分别与参照序列具有相同的多肽或多核苷酸序列，或当将该两种序列进行最佳比对时，该多肽或多核苷酸序列分别与参照序列内相应位置具有指定百分比的相同的氨基酸残基或核苷酸。例如，与参照序列“基本上相同”的氨基酸序列与该参照氨基酸序列有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的同一性。对于多肽，对比序列的长度一般为至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、90、100、150、200、250、300或350个邻接的氨基酸(例如，全长序列)。对于核酸，对比序列长度一般为至少5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个邻接的核苷酸(例如，全长核苷酸序列)。序列同一性可利用序列分析软件在缺省设置下测量(例如，遗传学计算机组序列分析软件包，UniversityofWisconsinBiotechnologyCenter,1710UniversityAvenue,Madison,W153705)。通过指定与不同替代、缺失和其他修饰的同源程度，此种软件可使相似序列匹配。“基本上纯的”或“分离的”是指已与其它化学组分分离的化合物(例如，多肽或结合物)。通常，当该化合物以重量计至少30%不含其它组分时，该化合物是基本上纯的。在某些实施方式中，该制剂以重量计至少50%,60%,75%,85%,90%,95%,96%,97%,98%或99%不含其它组分。纯化的多肽可通过例如编码此种多肽的重组多核苷酸的表达或通过化学合成该多肽而获得。纯度可通过任何合适的方法，例如柱色谱、聚丙烯酰胺凝胶电泳，或者通过HPLC分析测得。“提高(增大)”是指与对照值相比提高(增大)至少5%、10%、25%、25%、50%、75%、100%、150%、200%、500%或1000%。“对照”是指与健康或正常主体(例如，未患癌症或未患与MTl-MMP活性提高相关的疾病的主体)关联的值或量。“治疗”主体的疾病、障碍或病况是指通过向该主体给予治疗剂减轻该疾病、障碍或病况的至少一种症状。“预防性治疗”主体的疾病、障碍或病况是指通过在疾病出现之前，向主体给予治疗剂来降低疾病、障碍或病况的发生频率或严重性(例如，防止)。“有效量”是指以临床相关方式，单独地或联合另一种治疗方案治疗患者所需的化合物的量。“主体”是指人或非人动物(例如，哺乳动物)。“血管病”是指与血管结构变化关联的任何疾病。此种疾病包括动脉粥样硬化症、8再狭窄、腹主动脉瘤(AAA)、胸主动脉瘤、颈动脉疾病、外周动脉疾病(PAD)和肾动脉疾病。通过下面的详细描述、附图和权利要求，本发明的其它特征和优点将变得明显。图1是示出MTl-MMP结构以及M14、ACM-14和scACM_14多肽序列的示意图。图2是表明在植入到无胸腺裸鼠中时，不可磷酸化MTl-MMP在HT-1080纤维肉瘤细胞中的表达使这些细胞肿瘤生长减速(减小，reduces)的一组图片。图3是示出细胞摄取scACM-14和ACM-14的一组显微照片。图4是Western印迹的照片，其示出MT1-MMP磷酸化受到ACM-14的抑制，但未受到scACM-14的抑制。图5是示出在存在或不存在ACM-14或scACM-14的情况下，胶质母细胞瘤细胞(U-87)、髓母细胞瘤细胞(DAOY)、前列腺癌细胞(PC-3)、乳腺癌细胞(MDA-MB-231)、骨肉瘤细胞(MG-6;3)和纤维肉瘤细胞(HT-1080)的2D和3D培养物中肿瘤生长的一组图。在所有细胞中都观察到在ACM-14的存在下三维肿瘤生长减速。图6是示出用单独的媒剂(vehicle)、scACM_14，或ACM-14治疗的无胸腺裸鼠的植入纤维肉瘤细胞的肿瘤尺寸的图表。观察到ACM-14治疗显著减小了肿瘤大小。图7是示出接受单独的媒剂、scACM-14,或ACM-14的带有植入纤维肉瘤细胞的无胸腺裸鼠存活率的图表。接受ACM-14的小鼠比接受媒剂或scACM-14的小鼠存活期长。图8是血管肽-ACM-14结合物的示意图。具体实施例方式我们已发现，包含不可磷酸化(nonphosphorylatable)形式的膜型_1金属蛋白酶(MTl-MMP)胞质结构域的可溶性多肽能够抑制MTl-MMP活性。因为MTl-MMP活性与包括癌症、关节炎、纤维化和动脉粥样硬化细胞在内的疾病相关联，本文所述的MTl-MMP抑制剂可用于治疗这些疾病。我们进一步证明，MTl-MMP抑制性多肽在结合到能够将该多肽递送到细胞质中的载体上时，能够在给予哺乳动物后抑制癌症生长。此种载体包括触角足蛋白同源结构域第三螺旋，其能够穿透细胞膜。该MTl-MMP多肽/触角足同源结构域第三螺旋融合蛋白抑制肿瘤形成，并延长患有癌症肿瘤的小鼠存活期，从而提供了原理论证，即，此种蛋白质可用于治疗期望降低MTl-MMP活性的疾病，如癌症、心脏和血管疾病及关节炎。MTI-MMP及其生物活性MTl-MMP是膜结合胶原酶。Itoh等人在JCellPhysiol206108，2006中描述了它的活性。MTl-MMP活性的提高与胞外基质降解的提高和癌症侵袭力、生长和血管生成的提高关联。MTl-MMP参与活化可降解基膜组分IV型胶原的膜金属蛋白酶-2。除去催化结构域的蛋白水解处理对MTl-MMP具有负性调节作用。这种处理导致MTl-MMP下调。MTl-MMP的底物包括胶原I、胶原II、胶原III、明胶、纤连蛋白、Ln_l、玻连蛋白、聚集蛋白聚糖、肌糖蛋白、巢蛋白、基底膜蛋白聚糖、纤维蛋白原/纤维蛋白、原纤蛋白、α1ΡΙ、α2Μ、Ln_5、CD44，和tTG(参见，例如，Hijova等人，BratislLekListy106127-132，2005)。Src激酶在Tyr573处将MTl-MMP磷酸化。当用趋化鞘氨醇磷酸盐(SlP)刺激时，HT-1080纤维肉瘤细胞中的MTl-MMP磷酸化增强。SlP增强了内皮细胞转移和分化成毛细管样结构的能力。进一步地，当用SlP刺激该细胞时，诱导磷酸化MTl-MMP对细胞周缘的亚细胞定位。最后，MTl-MMP的磷酸化对于肿瘤细胞在3D胶原基质中生长和肿瘤细胞的非锚定依赖性生长(anchorage-independentgrowth)是重要的(Nyalendo等人，Carcinogenesis29:1655-1664,2008)。MTl-MMP和疾病MTl-MMP与涉及胞外基质(ECM)蛋白降解的疾病有关系。例如，已证明MTl-MMP活性在肿瘤细胞迁移和侵袭中有着重要的作用。MTl-MMP使得ECM蛋白(d’Ortho等人，EurJBiochem250:751_757，1997;Hiraoka等人，Cell95:365_377，1998;Pei等人，JBiolChem271:9135-9140,1996)以及许多细胞表面相关性粘附受体(Belkin等人，JBiolChem27618415-18422，2001；Kajita等人，JCellBiol153:893-904,2001)发生蛋白水解(proteolyse)。MTl-MMP在许多类型的肿瘤中过度表达(Nakada等人，AmJPathol154，417-428，1999;Zhai等人，CancerRes65，6543-6550，2005)，并且由该酶介导的I型胶原纤维的密集交联网状物的胞周蛋白水解赋予肿瘤细胞以组织侵袭活性(Sabeh等人，JCellBiol167，769-781，2004)并维持在其他情况下生长受限的三维(3D)基质中的肿瘤细胞生长(Hotary等人，Cell114，33-45，2003)。MTl-MMP表达也与包括骨关节炎和类风湿关节炎的关节炎有关系。关节炎的一个特征是软骨中的ECM蛋白如胶原的降解。已在骨关节炎(Imai等人，AmJPathol151245-256,1997)和类风湿关节炎(Konttinen等人，AnnRheumDis58:691-697,1999)中观察到可用作胶原酶的MTl-MMP水平升高。因而，MTl-MMP活性被认为对关节炎病有影响。MTl-MMP活性也与血管病有关系。MTl-MMP在动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞和巨噬细胞中表达。MTl-MMP表达通过这些细胞中的促炎分子而上调(Tripathi等人，Circulation99:3103_3109，1999)。因为血管病包括内皮细胞和平滑肌结构的变化，所以MTl-MMP被认为涉及动脉粥样硬化的进展。MTl-MMP抑制剂本发明组合物包括MTl-MMP抑制剂，如能够抑制MTl-MMP活性(如本文所述的任何MTl-MMP活性)的多肽或模拟肽。在某些实施方式中，该多肽包括与人MTl-MMP(RRHGTPRRLLYCQRSLLDKV；SEQIDNO117)的胞质结构域基本上相同(例如，60%、70%,80%,85%,90%,95%,98%(同一性))的氨基酸序列。该多肽可以在与人MTl-MMP序列的573位置相对应的位置处的酪氨酸上有替代、修饰或缺失。该酪氨酸可以用任何天然存在的氨基酸(例如，Ala、Arg,Asn、Asp、Cys,Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Iys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp和Val)、非天然存在的氨基酸、或其修饰形式替代。在某些实施方式中，该酪氨酸用苯丙氨酸(例如，RRHGTPRRLLFCQRSLLDKV;SEQIDNO:118)替代。在其它实施方式中，该酪氨酸用酪氨酸类似物替代。示例性酪氨酸类似物描述在美国专利6，469，047和PCT公开WO2002/085923中(图26)。在其它实施方式中，该MTl-MMP抑制剂多肽包括与MTl-MMP胞质结构域片段基本上相同的氨基酸序列。该片段可以在人MTl-MMP序列(例如，本文所述的那些)的Tyr573处有替代、修饰或缺失。在某些实施方式中，该片段具有从MTl-MMP胞质结构域N-末端缺失的0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14，或15个氨基酸，从肌1-匪？胞质结构域(-末端缺失的0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸，或其结合。在某些实施方式中，该片段在与人MTl-MMP序列的残基573相对应的位置处含有氨基酸。与人野生型序列相比，任何一种MTl-MMP抑制性多肽中可具有0、1、2、3、4、5、6或7个替代(例如，保守或非保守性替代)。在某些实施方式中，该多肽可以是模拟肽(例如，本文所述的那些)。递送载体本文所述的MTl-MMP抑制性治疗剂可以与能够增强该治疗剂到靶细胞(或多种靶细胞)的递送或提高该治疗剂穿过生物屏障如血脑屏障(BBB)的能力的递送载体结合存在。递送载体包括细胞穿透性肽、能够被运送穿过BBB的肽、和能够增强到特定细胞类型中的递送的脂质体。在某些实施方式中，多肽递送载体与MTl-MMP抑制剂形成融合蛋白。在其它实施方式中，该递送载体化学结合到MTl-MMP抑制剂上。细胞穿透性肽载体在某些实施方式中，该递送载体是细胞穿透性肽。在细胞穿透性肽连结(coupled)到治疗剂上后，此种肽能够递送该治疗剂穿过细胞膜。在某些实施方式中，该细胞穿透性肽是触角足蛋白同源结构域第三螺旋(RQIKIWFQNRRMKWKK；SEQIDNO119)，或相关肽(例如，触角足前导肽(CT)(KKffKMRRNQFffVKVQRG；SEQIDNO:120)、触角足肽酰胺(RQIKIWFQNRRMKWKK-NH2；SEQIDNO121),和Cys(Npys)-触角足肽酰胺(C(Npys)-RQIKIffFQNRRMKffKK-NH2:SEQIDNO:122))。在某些实施方式中，该肽是胞质转导肽(CTP)。此种肽描述在美国专利No.7，101，844中，并包括氨基酸序列YGRRARRRRRR(SEQIDNO123),YGRRARRRARR(SEQIDNO124)、YGRRARRAARR(SEQIDNO:125)、YKRKARRMRR(SEQIDNO:126)、YARKARRAARR(SEQIDNO:127)、YKRAARRAARR(SEQIDNO:128)、YEREARRAARR(SEQIDNO:129)、YAREARRAARR(SEQIDNO:130)、YGRAARRAARR(SEQIDNO:131)、YRRAARRAARA(SEQIDNO132)、YPRAARRAARR(SEQIDNO:133)、PARAARRAARR(SEQIDNO:134)、YGRRRRRRRRR(SEQIDNO:135)，和TORRRRRRRRR(SEQIDNO:136)。在其它实施方式中，该肽是HSV-1VP22、(Arg)9(SEQIDNO:137)、Cys(Npys)-(Arg)9(SEQIDNO:138)、Cys(Npys)-(D-Arg)9、[Cys58]105Y细胞穿透性肽(CSIPPEVKFNKPFVYLI;SEQIDNO:139)、肽105Y(SIPPEVKFNKPFVYLI;SEQIDNO:140)、抗菌肽(buforin)(TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK；SEQIDNO:141)、嵌合狂犬病病毒糖蛋白片段(RVG-9R)(YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNGGGGRRRRRRRRR；SEQIDNO:142)、Cys(Npys)-TAT(47-57)(C(Npys)YGRKKRRQRRR-NH2；SEQIDNO:143)、Cys-TAT(47-57)(cygrkkrrqrrr-nh2；seqidno:i44)、脂质膜转位肽(kkaaavllpvllaap;seqidno:145)、D-异构体-脂质膜转位肽(“AllD”KKAAAVLLPVLLAAP)、肥大细胞脱粒肽(inlkalaalakkil-nh2；seqidno:146)、肥大细胞脱粒肽7(inlkalaalakall-nh2；SEQIDNO147)、月巴大细胞脱粒肽X(INWKGIAAMAKKLL_NH2；SEQIDNO:148)、MEKl来源的肽抑制剂1(MPKKKPTPIQLNP；SEQIDNO149)、十四酰-MEKl来源的肽抑制剂1(Myr-MPKKKPTPIQLNP；SEQIDNO:150)、硬脂酰-MEK-I来源的肽抑制剂1酰胺(Ste-MPKKKPTPIQLNP-NH2；SEQIDNO:151)、膜渗透序列(MPS；AAVALLPAVLLALLAK；SEQIDNO152),HIV相关的MPG(GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV；SEQIDNO153)、氨基肽酶N配体(CDi;3)、NGR肽(CNGRCG、Cysl-Cys5二硫桥；SEQIDNO:154)、NGR肽1(Cys-Asn-Gly-Arg-Cys-Gly-Gly-D-Lys-D-Leu-D-Ala-D-Lys-D-Leu-D-Ala-D-Lys-D-Lys-D-Leu-D-Ala-D-Lys-D-Leu-D-Ala-D-Lys-NH2(二硫桥1-5))、NGR肽2(CNGRCGGLVTT(二硫桥1-5)；SEQIDNO155)、NGR肽3(CNGRC-NH2(二硫桥1-5)；SEQIDNO156)、NGR肽4(Cys-Asn-Gly-Arg-Cys-Gly-Gly-D-Lys-D-Lys-D-Leu-D-Lys-D-Leu-D-Leu-D-Leu-D-Lys-D-Leu-D-Leu-OH(二硫桥1-5))、P印_1(Chariot;KETWWETffffTEWSQPKKKRKV；SEQIDNO:157)、SynBl(RGGRLSYSRRRFSTSTGRA；SEQIDNO:158)、生物素-TAT(47-57)(生物素-YGRKKRRQRRR；SEQIDNO:159)、TAT(47-57)(YGRKKRRQRRR；SEQIDNO:160)、TAT(47-57)GGG-Cys(Npys)(YGRKKRRQRRRGGG-C(Npys)-NH2；SEQIDNO:161)、TAT(48-57)(GRKKRRQRRR；SEQIDNO:162),Tat-C(48-57)(CGRKKRRQRRR；SEQIDNO:163)、透皮肽(ACSSSPSKHCG；SEQIDNO:164)、转运子(transportan)(GWTLNSAGYLLGKINLKALMLAKKIL；SEQIDNO:165)，和转运子10(AGYLLGKINLKALAALAKKIL-NH2；SEQIDNO:166)。能够进入或蓄积在细胞中的多肽载体我们已开发出能够进入和蓄积在诸如肝、肺、肾、脾和肌肉等细胞类型中的多肽。参见，例如，PCT公开WO2008/144919。此种肽包括能够进入这些细胞类型但无法高效地穿过血脑屏障的血管肽-7(TFFYGGSRGRRNNFRTEEY；SEQIDNO:112)。能够进入和蓄积在这些细胞类型中的其它肽包括也可以穿过BBB的下述血管肽。在某些实施方式中，该多肽包括与血管肽-7基本上相同的氨基酸序列。该多肽可以包括与血管肽-7序列相比具有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸替代的序列，或可以是血管肽-7的片段(例如，能够蓄积在选自由肝、肺、脾、肌肉或胰腺构成的组的至少一种细胞类型中的片段)。在某些实施方式中，该血管肽-7多肽可以包括N-末端或C-末端半胱氨酸残基(例如，CTFFYGGSRGRRNNFRTEEY(SEQIDNO:115)和TFFYGGSRGRRNNFRTEEYC(SEQIDNO:116))。在某些实施方式中，该多肽包括具有下式的氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19其中Χ1-Χ19Η^Ι^Π，Χ1-Χ6、Χ8、Χ9、Χ11-Χ14*Χ16-Χ19)中的每一个独立地为任何氨基酸(例如，天然存在的氨基酸如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Lys,Met,Phe,Pro,Ser,Thr,Trp,Tyr和Val)或不存在，并且X1、X10和X15中的至少1个(例如2或3个)是精氨酸。在一些实施方式中，X7是Ser或Cys；或者XlO和X15各自独立地为Arg或Lys。在一些实施方式中，来自包括Xl和X19在内的XlX19的残基与SEQIDNO:1-105和107-116(例如，血管肽-1、血管肽-2、血管肽-3、血管肽-4a、血管肽-4b、血管肽_5、血管肽-6和血管肽-7)中任何一个的氨基酸序列中的任何一个序列基本上相同。在一些实施方式中，氨基酸XlX19中至少1个(例如，2、3、4或5个)是Arg。在一些实施方式中，该多肽在该多肽的N-末端、该多肽的C-末端，或者二者上具有一个或多个另外的半胱氨酸残基。该多肽能够蓄积在特定细胞类型中，并且可以(或不可以)高效地穿过BBB。能够穿过血脑屏障的递送载体在某些实施方式中，该治疗剂连接在能够穿过血脑屏障的递送载体上。此种多肽包括抑肽酶(aprotinin)来源的血管肽系列的肽及其类似物，包括抑肽酶(例如，美国专利申请2006/0189515中描述的)、抗体和本文所述的其它物质。血管肽在某些实施方式中，该治疗剂连接在与表1所列序列中的任何一个基本上相同的多肽或其片段上。此种多肽的具体实例是具有以下序列的那些，即，血管肽-1(SEQIDNO67)、血管肽-2(SEQIDNO:97)、血管肽-3(SEQIDNO:107)、血管肽_4a(SEQIDNO:108)、血管肽_4b(SEQIDNO:109)、血管肽-5(SEQIDNO:110)或血管肽_6(SEQIDNO:111)。该肽载体可以为任何长度，例如，至少6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、25、35、50、75、100、200或500个氨基酸，或这些数值之间的任何范围。在某些实施方式中，该肽载体的长度可以为1050个氨基酸。该多肽可以通过重组基因技术或化学合成而产生。该多肽可以包含C-末端半胱氨酸、N-末端半胱氨酸或二者。表1示例性多肽序列号1TFVYGGCRAKRNNFKSAED2TFQYGGCMGNGNNFVTEKE3PFFYGGCGGNRNNFDTEEY4SFYYGGCLGNKNNYLREEE5TFFYGGCRAKRNNFKRAKY6TFFYGGCRGKRNNFKRAKY7TFFYGGCRAKKNNYKRAKY8TFFYGGCRGKKNNFKRAKY9TFQYGGCRAKRNNFKRAKY10TFQYGGCRGKKNNFKRAKY11TFFYGGCLGKRNNFKRAKY12TFFYGGSLGKRNNFKRAKY13PFFYGGCGGKKNNFKRAKY14TFFYGGCRGKGNNYKRAKY15PFFYGGCRGKRNNFLRAKY16TFFYGGCRGKRNNFKREKY17PFFYGGCRAKKNNFKRAKE18TFFYGGCRGKRNNFKRAKD19TFFYGGCRAKRNNFDRAKY20TFFYGGCRGKKNNFKRAEY21PFFYGGCGANRNNFKRAKY22TFFYGGCGGKKNNFKTAKY23TFFYGGCRGNRNNFLRAKY24TFFYGGCRGNRNNFKTAKY25TFFYGGSRGNRNNFKTAKY26TFFYGGCLGNGNNFKRAKY0100]27TFFYGGCLGNRNNFLRAKY0101]28TFFYGGCLGNRNNFKTAKY0102]29TFFYGGCRGNGNNFKSAKY0103]30TFFYGGCRGKKNNFDREKY0104]31TFFYGGCRGKRNNFLREKE0105]32TFFYGGCRGKGNNFDRAKY0106]33TFFYGGSRGKGNNFDRAKY0107]34TFFYGGCRGNGNNFVTAKY0108]35PFFYGGCGGKGNNYVTAKY0109]36TFFYGGCLGKGNNFLTAKY0110]37SFFYGGCLGNKNNFLTAKY0111]38TFFYGGCGGNKNNFVREKY0112]39TFFYGGCMGNKNNFVREKY0113]40TFFYGGSMGNKNNFVREKY0114]41PFFYGGCLGNRNNYVREKY0115]42TFFYGGCLGNRNNFVREKY0116]43TFFYGGCLGNKNNYVREKY0117]44TFFYGGCGGNGNNFLTAKY0118]45TFFYGGCRGNRNNFLTAEY0119]46TFFYGGCRGNGNNFKSAEY0120]47PFFYGGCLGNKNNFKTAEY0121]48TFFYGGCRGNRNNFKTEEY0122]49TFFYGGCRGKRNNFKTEED0123]50PFFYGGCGGNGNNFVREKY0124]51SFFYGGCMGNGNNFVREKY0125]52PFFYGGCGGNGNNFLREKY0126]53TFFYGGCLGNGNNFVREKY0127]54SFFYGGCLGNGNNYLREKY0128]55TFFYGGSLGNGNNFVREKY0129]56TFFYGGCRGNGNNFVTAEY0130]57TFFYGGCLGKGNNFVSAEY0131]58TFFYGGCLGNRNNFDRAEY0132]59TFFYGGCLGNRNNFLREEY0133]60TFFYGGCLGNKNNYLREEY0134]61PFFYGGCGGNRNNYLREEY0135]62PFFYGGSGGNRNNYLREEY0136]63MRPDFCLEPPYTGPCVARI0137]64ARIIRYFYNAKAGLCQTFV0138]65YGGCRAKRNNYKSAEDCMR66PDFCLEPPYTGPCVARIIRYFY67TFFYGGCRGKRNNFKTEEY68KFFYGGCRGKRNNFKTEEY69TFYYGGCRGKRNNYKTEEY70TFFYGGSRGKRNNFKTEEY71CTFFYGCCRGKRNNFKTEEY72TFFYGGCRGKRNNFKTEEYC73CTFFYGSCRGKRNNFKTEEY74TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC75PFFYGGCRGKRNNFKTEEY76TFFYGGCRGKRNNFKTKEY77TFFYGGKRGKRNNFKTEEY78TFFYGGCRGKRNNFKTKRY79TFFYGGKRGKRNNFKTAEY80TFFYGGKRGKRNNFKTAGY81TFFYGGKRGKRNNFKREKY82TFFYGGKRGKRNNFKRAKY83TFFYGGCLGNRNNFKTEEY84TFFYGCGRGKRNNFKTEEY85TFFYGGRCGKRNNFKTEEY86TFFYGGCLGNGNNFDTEEE87TFQYGGCRGKRNNFKTEEY88YNKEFGTFNTKGCERGYRF89RFKYGGCLGNMNNFETLEE90RFKYGGCLGNKNNFLRLKY91RFKYGGCLGNKNNYLRLKY92KTKRKRKKQRVKIAYEE]FKNY93KTKRKRKKQRVKIAY94RGGRLSYSRRFSTSTGR95RRLSYSRRRFR96QIKIWFQNRRMKWKK97TFFYGGSRGKRNNFKTEEY98MRPDFCLEPPYTGPCVARIIRYFYNAKAGLCQTFVYGGCRAKRNNFKSAEDCMRTCGGA99TFFYGGCRGKRNNFKTKEY100RFKYGGCLGNKNNYLRLKY101TFFYGGCRAKRNNFKRAKY102NAKAGLCQTFVYGGCLAKRNNFESAEDCMRTCGGA103YGGCRAKRNNFKSAEDCMRTCGGA104GLCQTFVYGGCRAKRNNFKSAE105LCQTFVYGGCEAKRNNFKSA107TFFYGGSRGKRNNFKTEEY108RFFYGGSRGKRNNFKTEEY109RFFYGGSRGKRNNFKTEEY110RFFYGGSRGKRNNFRTEEY111TFFYGGSRGKRNNFRTEEY113CTFFYGGSRGKRNNFKTEEY114TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC多肽No.5、67、76和91分别包括SEQIDNO:5、67、76和91序列，并在C-末端酰胺化。多肽No.107、109和110分别包括SEQIDNO:97、109和110序列，并在N-末端乙酰化。在某些实施方式中，该血管肽多肽能够高效地穿过BBB并且包括具有下式的氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19其中Χ1-Χ19Η^Ι^Π，Χ1-Χ6、Χ8、Χ9、Χ11-Χ14*Χ16-Χ19)中的每个都独立地为任何氨基酸(例如，天然存在的氨基酸如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Lys,Met、Phe,Pro、Ser,Thr,Trp,Tyr和Val)或不存在，并且XI、XlO和X15中至少1个(例如，2或3个)是精氨酸。在一些实施方式中，X7是Ser或Cys；或者XlO和X15各自独立地为Arg或Lys。在一些实施方式中，来自包括Xl和X19在内的XlX19的残基与SEQIDNO1-105和107-116(例如，血管肽_1、血管肽_2、血管肽_3、血管肽_4a、血管肽_4b、血管肽_5、血管肽-6和血管肽-7)中任何一个的氨基酸序列中的任何一个序列基本上相同。在一些实施方式中，氨基酸XlX19中的至少1个(例如，2、3、4或5个)是Arg。在一些实施方式中，该多肽在该多肽的N-末端、该多肽的C-末端或者二者上具有一个或多个另外的半胱氨酸残基。抗体在某些实施方式中，与能够介导穿过BBB的转胞吞作用的受体结合的抗体或抗体片段用作递送载体，从而运送MTl-MMP抑制剂穿过BBB。在结合到受体上后，该抗体可以被运送穿过BBB。因此，当该药剂结合到此种抗体或以其它方式与此种抗体关联时，可利用此种抗体运送药剂穿过BBB。这些抗体包括抗胰岛素受体抗体(描述在美国专利申请公开2004/0101904中)、抗转铁蛋白受体抗体(Pardridge等人描述在Pharmacol.Exp.Ther.256:66-70,1991中)。靶向能够介导转胞吞作用的受体的另外的抗体可以利用本领域中熟知的方法生成。在某些实施方式中，该抗体是人抗体或人源化抗体其它肽可以用作递送载体、能够穿过BBB的其它肽包括狂犬病病毒糖蛋白(RVG;YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG；SEQIDNO:167)、p97、转铁蛋白、胰岛素、受体相关蛋白(RAP)、组织型血纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)和乳铁蛋白。能够穿过BBB的LRP配体、胰岛素样生长因子(IGF)、瘦素(1印tin)、低密度脂蛋白(LDL)也描述在美国专利申请公开No.2003/0U9186和2004/0102369中。还有其它的肽，如淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)F62Laz蛋白(CSQEPAAPAAEATPAGEAPASEAPAAEAAPADAAEAPAA;SEQIDNO:168)的H.8区，或具有至少4个完全(perfect)或不完全(imperfect)AAEAP重复的肽描述在美国专利申请公开No.2008/0213185中。此种肽能够穿过BBB。还有其它的多肽包括含有Kunitz结构域的多肽，如抑肽酶、比库蛋白(bikunin)、β-淀粉样前体蛋白和Kimitz抑制剂蛋白。脂质体递送系统该MTl-MMP抑制剂也可以利用脂质体递送到特定组织中。在某些实施方式中，该MTl-MMP抑制治疗剂(例如，多肽)可利用免疫脂质体递送到特定细胞中。在这种途径中，该多肽封装在脂质体(例如，本领域中已知的任何合适的脂质体)中，其中该脂质体在其外表面上结合到能够结合到在靶细胞上表达的抗原的抗体上。在一个实施例中，该免疫脂质体靶向癌细胞。此种免疫脂质体可以使用抗-EGF受体抗体(例如，Mamot等人在CancerRes63:3154-61,2003描述的)、抗-HER2抗体(例如，Kirpotin等人在Biochemistry，3666-75,1997中描述的和Park等人在ProcNatlAcadSciUSA92:1327_1331，1995中描述的)、抗-MUCl抗体(例如，Moase等人在BiochimBiophysActa1510:43-55,2001中描述的)、抗-CC52抗体(Kamps等人在JDrugTarget8=235-45,2000中描述的)、抗神经节苷脂G(M3)抗体(DH2)或抗-Le(χ)抗体(SHl)(例如，Nam等人描述在OncolRes11:9_16，1999中)。穿过BBB的递送也可以类似方式完成。例如，包含MTl-MMP抑制剂的脂质体可以结合到针对能够介导穿过BBB的转胞吞作用的受体的抗体上。此种抗体为如上描述的，其包括抗转铁蛋白受体抗体和抗胰岛素受体抗体。多肽衍生物和模拟肽除了由天然存在的氨基酸组成的多肽之外，模拟肽或多肽类似物也包括在本发明中，并可以形成用在本发明组合物中的递送载体或MTl-MMP抑制剂。多肽类似物通常作为非肽类药物用在药物工业中，其与模板多肽具有类似的性质。该非肽类化合物称为“肽模拟物”或模拟肽(Fauchere等人，Infect.Immun.54:283-287,1986；Evansetal,J.Med.Chem.301229-1239，1987)。结构上与治疗有用的肽或多肽相关的肽模拟物可用来产生等效的或增强的治疗或预防效果。一般地，模拟肽在结构上与范例多肽(paradigmpolypeptide)(即，具有生物或药物活性的多肽)如天然存在的受体结合的多肽相似，但具有一个或多个肽连键(P印tidelinkage)通过本领域已熟知的方法(Spatola，PeptideBackboneModifications,VegaData,1(3):267,1983；Spatola等人’LifeSci.381243-1249，1986；Hudson等人，Int.J.Pept.Res.14:177-185,197)；和ffeinstein.B.，1983,ChemistryandBiochemistry,ofAminoAcids,PeptidesandProteins,ffeinsteineds,MarcelDekker,New-York)可选地被诸如-CH2NH-,-CH2S-,-CH2-CH2-,-CH=CH-(顺式和反式)、-CH2S0-、-CH(OH)CH2-、-COCH2-等连键所替换。与天然存在的多肽相比，此种多肽模拟物可具有明显的优点，包括生产更经济、化学稳定性更高、药理特性(例如，半衰期、吸收、药效、效率)增强、抗原性降低及其它优点。虽然本文所述的肽载体可以高效地穿过BBB或靶向特定细胞类型(例如，本文所述的这些)，但蛋白酶的存在可能会降低其效力。同样，可能会类似地降低本发明中使用的MTl-MMP抑制剂的效力。血清蛋白酶具有特殊的底物要求，包括L-氨基酸和用于断裂(cleavage)的肽键。此外，外肽酶代表血清中蛋白酶活性的最重要组分，通常作用于多肽的第一肽键且需要自由的N-末端(Powell等人，Pharm.Res.10:1洸8-1273，1993)。鉴于此，使用多肽的修饰形式(version)往往是有利的。经修饰的多肽保留了原始L-氨基酸多肽的结构特性，但有利地的是，不容易受到通过蛋白酶和/或外肽酶断裂的影响。共有序列(consensussequence)的一个或多个氨基酸用相同类型的D-氨基酸的系统替代(Systematicsubstitution)(例如，对映体；D-赖氨酸代替L-赖氨酸)可用于产生更加稳定的多肽。因而，本文所述的多肽衍生物或模拟肽可以都是L-，都是D-，或混合的D，L多肽。N-末端或C-末端D-氨基酸的存在可提高多肽在体内的稳定性，这是因为肽酶无法利用D-氨基酸作为底物(Powell等人，Pharm.Res.10:1268_1273，1993)。反向-D多肽是包含布置在相对于含有L-氨基酸的多肽的反向序列中的D-氨基酸的多肽。因而，L-氨基酸多肽的C-末端残基变成D-氨基酸多肽的N-末端，等等。反向D-多肽保留了与L-氨基酸多肽相同的三级构象(tertiaryconformation)，因而保留了与L-氨基酸多肽相同的活性，但对在体外和体内的酶促降解则更稳定，因而比原始多肽具有更强的治疗功效(BradyandDodson,Nature368:692-693,1994Jameson等人，Nature368:744_746，1994)。除了反向-D-多肽之外，也可以通过本领域所熟知的方法制备包含共有序列或基本相同的共有序列变异的约束多月太(受限多月太，constrainedpolypeptide)(RizoandGierasch,Ann.Rev.Biochem.61:387-418,1992)。例如，约束多肽可通过添加能够形成二硫桥，从而形成环状多肽的半胱氨酸残基制备。环状多肽没有自由的N-或C-末端(termini)。因此，它们不易受到通过外肽酶的蛋白水解的影响，然而它们当然易受内肽酶的影响，内肽酶不在多肽末端进行断裂。除了存在N-末端或C-末端的D-氨基酸残基或它们的环状结构外，带有N-末端或C-末端的D-氨基酸多肽和环状多肽的氨基酸序列通常分别与它们对应的多肽序列相同。含有分子内二硫键的环状衍生物可通过传统的固相合成制备，而在选择作为环化的位置，例如氨基和羧基末端并入合适的S-被保护的半胱氨酸或高半胱氨酸残基(Sah等人，J.Pharm.Pharmacol.48:197，1996)。链组装完成后，可通过(1)选择性去除S-保护基，随后使相应的两个游离SH-官能担载氧化(on-functionofoxidation)，从而形成S-S键，接着从载体中常规地去除产物并进行合适的纯化程序，或(2)从载体中去除多肽并同时完成侧链脱保护，接着在高度稀释的水溶液中氧化游离的SH-官能，来进行环化。含有分子内酰胺键的环状衍生物可以通过常规固相合成制备，同时在选择用于环化的位置处并入合适的氨基和羧基侧链被保护的氨基酸衍生物。含有分子内-S-烷基键的环状衍生物可以通过常规固相合成化学制备，同时在选择用于环化的位置处并入具有合适的氨基-被保护的侧链的氨基酸残基和合适的S-被保护的半胱氨酸或高半胱氨酸残基。赋予对作用于多肽N-末端或C-末端残基的肽酶的抗性(resistance)的另一种有效方法是在多肽末端添加化学基团，使得修饰的多肽不再是肽酶的底物。一种此类化学修饰是在多肽的两个末端中的任一末端或该两个末端对它进行糖基化。某些化学修饰，特别是N-末端糖基化，已证明可提高多肽在人血清中的稳定性(Powell等人，Pharm.Res.101268-1273，1993)。提高血清稳定性的其它化学修饰包括，但不限于，添加由120个碳原子的低级烷基组成的N-末端烷基基团，例如乙酰基，和/或添加C-末端酰胺或取代的酰胺基。特别地，本发明包括由带有N-末端乙酰基和/或C-末端酰胺基的多肽组成的修饰多肽。本发明也包括其它类型的多肽衍生物，其含有通常不是多肽部分的另外的化学部分，条件是该衍生物可保留该多肽的期望功能活性(functionalactivity)。此种衍生物的实例包括(1)氨基末端或另一个游离氨基的N-酰基衍生物，其中该酰基可以是烷酰基(例如，乙酰基、己酰基、辛酰基)、芳酰基(例如，苯甲酰基)或封端基团(blockinggroup)，如F-moc(芴甲基-0-C0-)；(2)羧基末端或另一个游离羧基或羟基的酯；(；3)羧基末端的酰胺或另一个游离羧基与氨或与合适的胺反应制得的酰胺；(4)磷酸化衍生物；(结合到抗体或其它生物配体上的衍生物及其它类型的衍生物。本发明也包括通过在本文所述多肽中加入另外的氨基酸残基形成的较长的多肽序列。预期此种较长的多肽序列与上述多肽具有相同的生物活性和专化性(例如，细胞嗜性)。虽然不排除具有大量另外氨基酸的多肽，但已认识到一些较大的多肽可能会呈现遮蔽有效序列的构象，从而妨碍与靶的结合。这些衍生物可充当竞争性拮抗剂。因而，虽然本发明包括具有延伸(extension)的本文所述的多肽或多肽衍生物，但期望该延伸不会破坏多肽或其衍生物的细胞靶向活性。包括在本发明中的其它衍生物是由本文所述的两个相同，或两个不同多肽组成的双重多肽，其中该两个多肽彼此直接或通过间隔物(spacer)共价连接，例如通过丙氨酸残基的短链(短区段，shortstretch)或通过蛋白质水解的推定位点(例如，通过组织蛋白酶，参见例如美国专利No.5，126，249和欧洲专利No.495049)共价连接。本文所述多肽的多聚体由相同或不同多肽或其衍生物形成的分子聚合物组成。本发明也包括多肽衍生物，该多肽衍生物是嵌合或融合蛋白，其含有在其氨基或羧基末端或该两端处连接到不同蛋白质的氨基酸序列上的本文所述的多肽或其片段。此种嵌合或融合蛋白可以通过编码该蛋白质的核酸重组表达生成。例如，嵌合或融合蛋白可以包含与所述多肽中的一种共享的至少6个氨基酸，该多肽期望形成具有相当或较高功能活性的嵌合或融合蛋白。识别模拟肽的试验如上所述，产生用于模拟本文所述多肽的骨架结构和药效团表现的非肽类化合物(模拟肽)，通常具有更高的代谢稳定性、更高的效力、更长的作用持久性和更佳的生物利用率。模拟肽化合物可以利用本领域已知的组合文库方法的许多途径中的任一种获得，包括生物学文库、可空间寻址并行的(spatiallyaddressableparallel)固相或液相文库、需要解卷积(requiringdeconvolution)的合成文库、“一珠一化合物”(one-beadone-compound)文库方法，以及利用亲和层析选择的合成文库方法。生物学文库途径局限于肽文库，而其它四个途径可适用于肽、非肽低聚体或化合物的小分子文库(Lam，AnticancerDrugDes.12:145,1997)。合成分子文库的方法实例可在本领域中找到，例如，在以下文献中找到DeWitt等人，(Proc.NatlAcad.Sci.USA90:6909,1993)；Erb等人，(Proc.NatlAcad.Sci.USA91:11422,1994)；Zuckermann等人，(J.Med.Chem.37:2678，1994)；Cho等人，(Science261:1303,1993)；Care11等人，(Angew.Chem,Int.Ed.Engl.33:2059,1994andibid2061)；以及在Gallop等人，(Med.Chem.37:1233，1994)。化合物文库可存在于溶液中(例如,Houghten，Biotechniques13:412-421,1992)或珠体(Lam,Nature35482-84，1991)、芯片(碎片，chips)(Fodor,Nature364:555_556，1993)、细菌或孢子(美国专利5，223，409)、质粒(Cull等人，Proc.NatlAcad.Sci.USA891865-1869，1992)或噬菌体(ScottandSmith,Science249:386_390，1990)，或萤光素酶上，以及通过确定适当底物向产物的转化而检测的酶标记上。一旦本文中所述的多肽被识别，就能够分离并通过任何多种标准方法进行纯化，包括但不限于，差异溶解度(如沉淀法)、离心法、色谱法(如亲合性、离子交换和体积排阻)、或通过任何用于纯化肽、肽模拟物或蛋白的其它标准技术。所识别的感兴趣多肽的功能性质可以采用任何本领域内已知的功能性分析法进行评价。理想地，采用评价胞内信号传递的下游受体功能的分析法(如细胞增殖)。例如，本发明的肽模拟物化合物可以采用以下三阶段方法获得(1)扫描本文中所述多肽以识别靶向本文中所述特定细胞类型所必需的二级结构的区域；(2)采用构象上受约束的二肽替代物来精修骨架几何结构并提供对应于这些替代物的有机平台；和(3)采用最佳有机平台来表现设计用于模拟所需天然多肽活性的候选物文库中的有机药效团。更详细地，三阶段法如下所述。在阶段1中，扫描主要的候选多肽并消减其结构以识别其活性必要的条件。合成一系列原始多肽的多肽类似物。在阶段2中，采用构象上受约束的二肽替代物来探究最佳多肽类似物。吲哚里西啶-2-酮(indolizidin-2-one)、吲哚里西啶-9-酮和喹啉里西啶酮(quinolizidinone)氨基酸(分别为I2aa、I9aa和Qaa)用作研究最佳肽候选物的骨架几何结构的平台。这些和相关的平台(综述于文献Halabetal,Biopolymers55101-122，2000和Hanessianetal.，Tetrahedron5312789-12854，1997中)可以在多肽的特定区域引入而在不同方向上定向药效团。这些类似物的生物学评价识别出模拟活性所必需的几何条件的改善的前导多肽(leadpolypeptides)。在阶段3中，最具活性的前导多肽的平台用于表现产生天然肽活性的药效团的有机替代物。药效团和支架结合为并行合成形式。多肽的衍生化和上述阶段可通过采用本领域内已知方法的其它方式完成。由文中所述的多肽、多肽衍生物、肽模拟物或其它小分子确定的结构功能关系可用于精修和制备具有类似或更好性能的类似分子结构。因此，本发明的化合物也包括共享本文中所述多肽的结构、极性、电荷特性和侧链性质的分子。总之，基于本文的公开内容，本领域的技术人员能够开发出适用于识别将药剂靶向特定细胞类型(如本文中描述的那些)的化合物的肽和肽模拟物筛选分析法。本发明的分析法可以开发用于低通量、高通量或超高通量筛选形式。本发明的分析法包括适用于自动化的分析法。连接子(接头，linkers)在MTl-MMP共价结合到递送载体上的实施方式中，该MTl-MMP抑制剂可以直接(例如，通过共价键如肽键)或可以通过接头结合到递送载体上。连接子包括化学连接剂20(例如，可断裂的连接子)和肽。在一些实施方式中，连接子是化学连接剂。MTl-MMP抑制剂(例如，多肽或肽模拟物)和载体肽可以通过巯基、氨基(胺)和/或碳水化合物或任何合适的反应性基团结合。同双官能性(homobifunctional)和杂双官能性交联连接子(结合剂)可从多种商业来源获得。可用于交联的区域可在本发明的多肽上找到。交联连接子可以包含柔性臂(flexible&1~111)，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个碳原子。示例性的交联连接子包括BS3([双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯]；BS3是靶向可接近的伯胺的同双官能N-羟基琥珀酰亚胺酯)、NHS/EDC(N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；NHS/EDC容许伯胺基团结合羧基)、磺基-EMCS([N-e-马来酰亚胺基己酸]酰胼；磺基-EMCS是对巯基和氨基具有反应性的杂双官能反应基(马来酰亚胺和NHS-酯))、酰胼(大多数蛋白包含暴露的碳水化合物而酰胼是适用于将羧基连接至伯胺的有用试剂)和SATA(N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫代乙酸酯；SATA对胺具有反应性并加入被保护的巯基)。为了形成共价键，可采用各种活性羧基(例如酯)作为化学反应性基团，其中羟基部分在修饰肽所需的水平下为生理上可接受的。具体试剂包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基-磺基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)、马来酰亚胺-苯甲酰基-琥珀酰亚胺(MBS)、γ-马来酰亚胺基-丁酰氧基琥珀酰亚胺酯(GMBS)、马来酰亚胺基丙酸(MPA)、马来酰亚胺基己酸(MHA)和马来酰亚胺基i^一酸(MUA)。伯胺是NHS酯的主要靶。存在于蛋白N-端的可接近的α-胺基和赖氨酸的ε-胺与NHS酯发生反应。酰胺键在NHS酯结合反应与释放N-羟基琥珀酰亚胺的伯胺反应时形成。这些含反应基的琥珀酰亚胺在本文中称之为琥珀酰亚胺基。在本发明的某些实施方式中，在蛋白上的官能团是硫醇基团而化学反应性基团是含马来酰亚胺基的基团如Y-马来酰亚胺-丁酰胺(GMBA或ΜΡΑ)。这种含马来酰亚胺基的基团在本文中称之为马来酰亚胺基。马来酰亚胺基当反应混合物ρΗ为6.5-7.4时对于肽上的巯基最具选择性。在ρΗ为7.0时，马来酰亚胺基与巯基(例如，蛋白质如血清白蛋白或IgG上的硫醇)的反应速率比与胺反应快1000倍。因此，马来酰亚胺基和巯基之间的稳定硫醚连接能够形成。在其他实施方式中，连接子包含至少一个氨基酸(如至少2、3、4、5、6、7、10、15、20、25、40、或50个氨基酸的肽)。在某些实施方式中，连接子是单个氨基酸(例如，任何天然存在的氨基酸，如Cys)。在其他实施方式中，使用富含甘氨酸的肽，如具有序列Kny-Gly-Gly-Gly-Ser]n的肽，其中η为1、2、3、4、5或6，其描述于美国专利No.7，271，149中。在其他实施方式中，使用富含丝氨酸的肽连接子，其描述于美国专利No.5，525，491中。富含丝氨酸的肽连接子包括式[X-X-X-X_Gly]y的那些，其中多达2个χ是Thr，而其余X是Ser，且y为15(例如，Ser-Ser-Ser-Ser-Gly(SEQIDNO175)，其中y大于1)。在一些情况下，连接子是单个氨基酸(如任何氨基酸，如Gly或Cys)。合适连接子的实例有琥珀酸、Lys,Glu和Asp，或二肽如Gly-Lys。当连接子是琥珀酸时，其一个羧基可以与氨基酸残基的氨基形成酰胺键，而其另一羧基可以例如与肽或取代基的氨基形成酰胺键。当这种连接子是Lys、Glu或Asp时，其羧基可以与氨基酸残基的氨基形成酰胺键，其氨基可以例如与取代基的羧基形成酰胺键。当Lys用作连接子时，另一连接子可以插入Lys的氨基和取代基之间。在一个具体实施方式中，另一连接子是琥珀酸，例如其与Lys的ε-氨基和取代基中存在的氨基形成酰胺键。在一个实施方式中，另一连接子是Glu或Asp(例如其与Lys的ε-氨基形成酰胺键并与取代基中存在的羧基形成另一酰胺键)，即，这种取代基是N、酰基化赖氨酸残基。疾病治疗因为MTl-MMP与包括癌症、心脏或血管疾病及关节炎在内的疾病有关，所以本文所述的MTl-MMP抑制剂和包括该抑制剂的组合物(例如，药物组合物)可以用于治疗(例如，预防性治疗)其中期望MTl-MMP抑制的任何疾病。可以根据本发明进行治疗的示例性癌症包括诸如以下的癌症胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性成髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、肺癌(例如，鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌)、结肠直肠癌、卵巢癌(例如，卵巢腺癌)、前列腺癌、真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金病)、华氏巨球蛋白血症、重链病，和实体瘤如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管成内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌和上皮癌。在一些情况下，该癌症是脑癌(例如，胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤以及少突神经瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤和脑膜瘤)。可利用本发明组合物治疗的关节炎类型包括骨关节炎、类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、银屑病关节炎、风湿性多肌痛和强直性脊柱炎。可利用本发明组合物治疗的心脏和血管疾病包括高血压心脏病、动脉粥样硬化症、再狭窄、腹主动脉瘤(AAA)、胸主动脉瘤、颈动脉疾病、外周动脉疾病(PAD)和肾动脉疾病。剂型、给予和剂量本发明的特征还在于含有治疗有效量的本发明MTA-MMP抑制性化合物的药物组合物。这种组合物能够配制用于各种药物递送系统。一种或多种生理可接受的赋形剂或载体也可包含在用于合适剂型的组合物中。用于本发明中的合适剂型可见于Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Philadelphia,PA,17thed.,1985。对于药物递送方法的简单综述，参见，例如，LangerGcience2491527-1533，1990)。药物组合物旨在用于非肠道、鼻内、外用(topical)、口服或局部(local)给予，如通过透皮途径，用于预防和/或治疗性治疗。这种药物组合物可通过非肠道(例如，经过静脉内、肌肉内或皮下注射)或通过口服消化或通过在受到血管或癌症影响的区域局部涂用或关节内注射而给予。其它给予途径包括脉管内、动脉内、瘤内、腹膜内、腔室内、硬膜内、以及鼻、眼、巩膜内、眼窝内、直肠、外用或雾化吸入给予。缓释给予也特别地包含在本发明中，例如借助于储药池注射(Cbpotinjections)或易蚀移植物或组分。因此本发明提供用于非肠道给予的组合物，其包含上述溶解于或悬浮于可接受载体，优选水性载体，如水、缓冲水、盐水、PBS等中的药剂。组合物可以包含近似生理条件所需的药用辅助物质，如pH调节和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂、洗涤剂等。本发明也提供了用于口服递送的组合物，其可以包含用于配制片剂、胶囊等的惰性成分，如粘合剂或填料。而且，本发明提供了用于局部给予的组合物，其可以包含用于配制霜剂、油膏等的惰性成分，如溶剂或乳化剂。这些组合物可以通过传统的灭菌技术灭菌，或可以进行无菌过滤。所得的水性溶液可以就此包装待用，或冻干，冻干的制剂与无菌水性载体在给予之前合并。制剂的PH值典型地为311，59或68(例如78或77.5)。固体形式的所得组合物可以包装于多个单剂量单元中，每个包含固定量的上述一种药剂或多种药剂，如包装在片剂或胶囊的密封包装中。固体形式的组合物也能以灵活的量包装于容器中，如包装于设计用于外用霜剂或油膏的挤压管中。含有有效量的组合物可以给予用于预防性或治疗性治疗。在预防应用中，可向临床上确定对于MTl-MMP活性相关的疾病具有倾向性或易感性提高的主体给予组合物。本发明的组合物可按照足以延缓、降低或优选防止临床疾病发作的量向患者(如人)给予。在治疗应用中，向已经患有疾病的主体(如人)以足以治愈或至少部分抑制病症症状及其综合症的量给予组合物。足以实现这个目的的量定义为“治疗有效量”，即，足以基本上改善一些与疾病或医学病症相关的症状的化合物的量。例如，在与MTl-MMP活性相关的疾病(本文中描述的那些)的预防性治疗中，降低、预防、延缓、抑制或遏制这种疾病或病症的任何症状的药剂或化合物是治疗上有效的。治疗有效量的药剂或化合物并不需要治愈疾病或病症，但是将会提供对疾病或病症的治疗使得这种疾病或病症的发作得以延缓、阻滞或防止，或使这种疾病或病症的症状被改善，或使这种疾病或病症的期限被改变或者例如在个体中变得不太严重或恢复加速。本文所述组合物的有效量可取决于疾病或病症的严重程度和患者的体重和总体状态，但通常范围为约0.05μg至约lg(例如，0.5-100mg)当量的一种药剂或多种药剂/剂量/患者。初始给予和增强给予的合适方案典型地为初始给予然后是以一或多小时、天、星期或月间隔后续给予重复剂量。本发明组合物中存在的药剂的总有效量可以单剂量，作为丸剂或通过在相对较短的时期内输注而给予哺乳动物，或可采用分级治疗方案(fractionaltreatmentprotocol)进行给予，其中多剂量在更加延长的时期内(如每4-6,8-12,14-16或18-小时一次，或每2_4天、1_2星期一次，每月一次的剂量)给予。可替换地，足以维持血液中治疗有效浓度的连续静脉输注被考虑在内。在本发明组合物中存在的和在用于哺乳动物(如人)的本发明方法中使用的一种或多种药剂的治疗有效量可通过普通的技术人员考虑哺乳动物的年龄、体重和病症的个体差异而确定。本发明的药剂以有效量向主体(如哺乳动物，如人)给予，有效量是在受治疗主体中产生所需疗效(如MTl-MMP活性降低)的量。治疗有效量也可由本领域的技术人员经验性确定。患者也可接受范围在约0.05至Ig剂量1次或多次/星期(如2、3、4、5、6、或7或更多次/星期)、0.1至2，500(如2，000、1，500、1，000、500、100、10、1、0.5或0.1)μg剂量/星期的药剂。患者也可接受范围为每两星期或三星期一次的每剂量0.1至3，OOOyg的组合物药剂。单次或多次给予包含有效量的本发明组合物可通过治疗医师所选的剂量水平和方式实施。剂量和给予方案可基于患者疾病或病症的严重程度进行确定和调节，这可以根据临床医师常用的或本文中所描述的方法在整个疗程中进行监控。本发明的化合物可以结合传统治疗方法或疗法使用或独立于传统治疗方法或疗法使用。当本发明的化合物结合采用其它药剂的疗法给予时，它们可以按序或同时向个体给予。可替换地，根据本发明的药物组合物可由本发明化合物连同本文中描述的药用赋形剂、本领域内已知的另一种治疗或预防药剂的组合构成。联合疗法本发明组合物可以与本领域中已知的任何其它治疗方案一起配制和给予。例如，当利用本发明组合物治疗癌症时，可将该组合物连同本领域中已知的任何抗增殖剂(如，本文所述的那些)一起给予。治疗癌症的另外治疗剂包括下表2给出的这些。表权利要求1.一种包含可溶性多肽的组合物，所述多肽包含与膜型1基质金属蛋白酶(MTl-MMP)基本上相同的氨基酸序列或其片段，其中，所述多肽能够抑制MTl-MMP活性。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述多肽选择性地抑制MTl-MMP活性。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述氨基酸序列在与人MTl-MMP序列的573位置对应的氨基酸位置处缺少可磷酸化的酪氨酸。4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述氨基酸序列在所述573位置处具有替代、缺失或修饰。5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述替代是苯丙氨酸。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，相比于人MTl-MMP的胞质结构域序列，所述氨基酸序列具有0、1、2、3、4、5、6或7个替代。7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，所述氨基酸序列与人MTl-MMP的胞质结构域序列、或在与人MTl-MMP序列的位置573对应的位置处具有缺失、替代或修饰的人MTl-MMP的胞质结构域序列具有至少80%的同一性。8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述氨基酸序列是RRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:118)或其MT1-MMP抑制性片段。9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中，所述多肽进一步包含能够穿透细胞膜、能够进入特定细胞类型或能够穿过血脑屏障(BBB)的氨基酸序列。10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述能够穿透细胞膜的氨基酸序列与选自由以下构成的组中的多肽基本上相同触角足蛋白同源结构域第三螺旋(SEQIDNO119),触角足前导肽(CT)(SEQIDNO:120)、触角足肽酰胺(SEQIDNO121)、Cys(Npys)-触角足肽酰胺(SEQIDNO:122)、胞质转导肽(CTP)、HSV-1VP22、(Arg)9(SEQIDNO:137)、Cys(Npys)-(Arg)9(SEQIDNO138)、Cys(Npys)-(D_Arg)9、[Cys58]105Y细胞穿透性肽(SEQIDNO:139)、肽105Y(SEQIDNO:140)、抑菌肽(SEQIDNO:141)、嵌合狂犬病病毒糖蛋白片段(RVG-9R；SEQIDNO:142)、Cys(Npys)-TAT(47-57)(SEQIDNO:143)、Cys-TAT(47-57)(SEQIDNO:144)、脂质膜转位肽(SEQIDNO:145)、D-异构体-脂质膜转位肽、肥大细胞脱粒肽(SEQIDNO:146)、肥大细胞脱粒肽7(SEQIDNO:147)、肥大细胞脱粒肽X(SEQIDNO:148)、MEKl来源的肽抑制剂1(SEQIDNO149)、十四酰-MEKl来源的肽抑制剂1(SEQIDNO150)、硬脂酰-MEK-1来源的肽抑制剂1酰胺(SEQIDNO:151)、膜渗透序列(SEQIDNO152)、HIV相关的MPG((SEQIDNO:153)、氨基肽酶N配体(CD13)、NGR肽(SEQIDNO154),NGR肽1、NGR肽2(SEQIDNO155)、NGR肽3(SEQIDNO156)、NGR肽4、Pep-I(Chariot；SEQIDNO:157)、SynBl(SEQIDNO:158)、生物素-TAT(47-57)(SEQIDNO159)、TAT(47-57)(SEQIDNO:160)、TAT(47-57)GGG-Cys(Npys)(SEQIDNO:161)、TAT(48-57)(SEQIDNO162)、Tat-C(48-57)(SEQIDNO:163)、透皮肽(SEQIDNO:164)、转运子(SEQIDNO165)和转运子10(SEQIDNO:166)。11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述能够穿透细胞膜的氨基酸序列是触角足蛋白同源结构域第三螺旋(RQIKIWFQNRRMKWKK；SEQIDNO:119)。12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述多肽包含序列RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQIDNO119)和RRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:118)。13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述多肽包含序列RQIKIWFQNRRMKffKKRRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:176)。14.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述能够穿过BBB的氨基酸序列与血管肽-2(SEQIDNO97)或血管肽_1(SEQIDNO:67)具有至少90%的同一性。15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述能够穿过BBB的氨基酸序列是血管肽-1(SEQIDNO67)或血管肽_2(SEQIDNO97)。16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述多肽包含血管肽-2(SEQIDNO97)和序列RRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:118)二者。17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述多肽包含序列TFFYGGSRGKRNNFKTEEYRRHGTPRRLLFCQRSLLDKV(SEQIDNO:178)。18.根据权利要求9所述的组合物，其中，能够进入特定细胞类型的氨基酸序列与血管肽-7(SEQIDNO112)具有至少90%的同一性。19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述能够进入特定细胞类型的氨基酸序列是血管肽-7(SEQIDNO:112)。20.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是脂质体制剂。21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述脂质体包含肽载体，其中，所述载体肽在所述脂质体的外表面上。22.根据权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中，所述组合物与药学上可接受的载体一起配制。23.一种降低细胞中的MTl-MMP磷酸化的方法，所述方法包括向所述细胞给予根据权利要求1-22中任一项所述的组合物。24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述细胞在主体中。25.一种治疗以MTl-MMP活性提高为特征的疾病的方法，所述方法包括以足以治疗所述疾病的量向所述主体给予根据权利要求1-22中任一项所述的组合物。26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述疾病选自由癌症、心脏病或血管病、以及关节炎构成的组。27.一种治疗患有癌症的主体的方法，所述方法包括以足以治疗所述癌症的量向所述主体给予根据权利要求1-22中任一项所述的组合物。28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述癌症选自由以下构成的组脑癌、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性成髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症、霍奇金病、非霍奇金病、华氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管成内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、颅咽管瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌和结肠癌。29.根据权利要求观所述的方法，其中，所述脑癌是胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、少突神经瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤或脑膜瘤。30.一种治疗患有心脏病或血管病的主体的方法，所述方法包括以足以治疗所述疾病的量向所述主体给予根据权利要求1-22中任一项所述的组合物。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述血管病选自由动脉粥样硬化症、再狭窄、腹主动脉瘤、胸主动脉瘤、颈动脉病、外周动脉病和肾动脉病构成的组。32.根据权利要求30所述的方法，其中，所述心脏病是高血压心脏病。33.一种治疗患有关节炎的主体的方法，所述方法包括以足以治疗所述关节炎的量向所述主体给予根据权利要求1-22中任一项所述的组合物。34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述关节炎是骨关节炎或类风湿关节炎。35.根据权利要求M-34中任一项所述的方法，其中，所述主体是人。全文摘要基于包含不可磷酸化形式MT1-MMP胞质结构域的可溶性多肽能够以显性负性方式抑制MT1-MMP的发现，本发明提供了包括MT1-MMP抑制剂如肽抑制剂的组合物、以及用于治疗与MT1-MMP活性相关的疾病的方法。此种疾病包括癌症、关节炎和心脏病、以及血管病。文档编号C07K14/81GK102300987SQ200980155900公开日2011年12月28日申请日期2009年12月17日优先权日2008年12月17日发明者丹尼斯·金格拉斯,卡里纳·恩亚伦多,理查德·贝利沃申请人:安吉奥开米公司