专利名称：：减少羟考酮碱中杂质的方法减少羟考酮碱中杂质的方法相关申请的交叉引用本申请要求2006年12月4日提交的序号为60/872,655的美国临时申请的优先权，其内容通过引用整体结合入本文。发明领域本发明涉及用于减少羟考酮制品中14-羟基可待因酮的量的方法。
背景技术：
：羟考酮是具有明显激动剂性质的半合成的^阿片样物质受体特异性配体1。男性中，羟考酮可以产生包括止痛在内的多种效应的任何一种。胃肠外羟考酮主要用于治疗急性术后疼痛，而例如羟考酮和朴热息痛的组合用于治疗中度疼痛。含有羟考酮的即时释放(IR)产品的实例包括Percocet、Percodan、Roxocet⑧及其一般等同物。持续释放(SR)剂型的实例包括Oxycontin⑧及其一般等同物。幾考酮最普遍衍生自婴粟(/opaver卵wm/erwmpoppy)中次要的生物碱-蒂巴因和从可待因酮制备的蒂巴因类似物。14-轻基可待因酮是羟考酮合成中羟考酮的直接前体。蒂巴因可通过从罂粟植物papavewowm/en/m提取而获得。然而，由于吗啡是在；a;m^rwmw/en/m植物孢蒴中累积的主要生物碱，由该来源供应蒂巴因部分地限于对吗啡的需求。目前，天然蒂巴因的主要来源是来自稳定再生^mm/emw植物的浓缩罂粟秆(CPS),所述稳定再生ramm/wwm冲直物已暴露于诱变剂以使所述秆含有的蒂巴因和东罂粟碱占由吗啡、可待因2、蒂巴因和东罂粟碱3组成的生物碱组合的约50。/。重量或更多。蒂巴因还通过全合成路线制备，全合成路线困难且昂贵4。蒂巴因还通过在强碱存在下甲基化可待因酮5'6和氧化可待因甲醚7来制备。通常使用纯化蒂巴因转化为羟考酮，但是也公开了使用蒂巴因CPS直接生产羟考酮8'9。蒂巴因氧化可选地使用乙酸中的重铬酸钾，过甲酸11、乙酸中过氧化氢9或过乙酸12进行。但是，已报道，通过使用乙酸-三氟乙酸混合物中的m-氯代过苯甲酸氧化而获得了提高的收率13。14-羟基吗啡喃14。羟考酮的前体14-羟基可待因酮已从可待因酮二烯醇乙酸酯15、可待因酮的乙二烯醇醚和叔丁基二甲基甲硅烷基二烯醇醚5来制备。将14-羟基可待因酮转化为羟考酮的最普遍方法是使用贵金属催化剂(优选钯)和氢气的催化氢化9。还使用二苯基硅烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2或使用在含水乙酸中的次磷酸钠结合Pd/C催化剂，将14-轻基可待因酮还原为羟考酮16。羟考酮可以从蒂巴因制备，通过蒂巴因在含水曱酸中溶解，用30%过氧化氢氧化处理17,用氨水中和产生14-羟基可待因酮，并在把-碳催化剂辅助下于乙酸中氢化14-羟基可待因酮I8。还通过在甲酸和异丙醇中过氧化氢氧化、随后催化氢化而从重酒石酸蒂巴因和可待因酮乙二烯醇醚制备了羟考酮5。还通过在有机溶剂中过乙酸氧化可待因酮二烯醇甲硅烷基醚以产生14-羟基可待因酮、随后在乙酸溶液中催化氢化而制备了羟考酮5。在蒂巴因氧化生成14-羟基可待因酮的过程中，生成几种副产物。尤其是，如方案1显示，14-羟基可待因酮的酸催化水解生成7,8-二氢-8,14-二羟基可待因酮(DHDHC)。方案1CH30.CH30'蒂巴因碱M.F.C19H21N03M.W.31138CH30.过乙酸-*乙酸/水14-羟基可待因酮M.F.C18H19N04M.W.313.35-H2QH20CH30.CH3Q.5%Pd/C-氩气'OH7,8-二氢-8,14-二羟基可待因胡(DHDHC)羟考酮碱M.F.C18H21N04M.W.315.36用于从蒂巴因生成羟考酮的方法的反应方案之前注意到，DHDHC容易转化为14-羟基可待因酮19。该转化发生在羟考酮碱转化为盐酸羟考酮的过程中，因此14-羟基可待因酮存在于最终的盐酸羟考酮中。盐酸羟考酮可获自许多供应商，包括NoramcoInc.和MalHnckrodt。目前商业途径可获得的通过已知程序制备的盐酸幾考酮API和盐酸羟考酮具有大于100ppm的14-羟基可待因酮水平。最近ICH指南提议，要求盐酸羟考酮组合物含有相对于目前商业途径可获得的盐酸羟考酮减少量的14-羟基可待因酮。14-羟基可待因酮属于称为a,J3-不饱和酮的一类化合物。称为a,(3-不饱和酮的化合物类已经被指定为潜在的基因-毒素2G,因为它们易感于迈克尔加成反应(亲核物质加成至a,(3-不饱和酮的l(P)位)21。转让给Euro-Celtique的近期专利申请公开了通过使产品再经历类似于最初氢化的那些条件而减少盐酸羟考酮中14-羟基可待因酮的5水平22。除了氢化还原，邻近羰基官能团的(X,(3-双一建可以通过其他方式还原，例如转移氢化(使用甲酸、异丙醇、环己烯、二氬巧1咮、硼氢化钠、四氢喹啉、2,5-二氢呋喃、-畴酸或其组合)和亚石危酸氢钠还原23。溶解性金属还原(锌或镁[Clemmenson还原])将14-羟基可待因酮转化为许多产物，主要包括二氢羟基蒂巴因酮24。此外，a,P-不饱和酮的潜在基因-毒素活性可以通过使它们经历使它们首先成为潜在基因-毒素的反应类型(迈克尔加成)而^f皮减轻。生物系统中最有效的亲核物质之一是硫醇基团(-SH)，其存在于氨基酸半胱氨酸中，因此普遍存在于蛋白质中并常常对于蛋白质折叠以及其生物活性是至关重要的。半胱氨酸已显示在双键的l(P)位与a,J3-不饱和酮反应，从而使所述4定饱和并使其不能在该位置接受其他亲核物质并因此不再具有基因-毒性25。14-羟基可待因酮也可以在羟考酮转化为盐酸羟考酮的过程中，由于脱水使DHDHC转化为14-羟基可待因酮而生成(参见方案1)。Euro-Celtique专利教导，该转化由过量氢氯酸促进，得到的14-羟基可待因酮通过催化氢化^f皮转化为盐酸羟考酮21。1E.Kalso,JournalofPainandSymptomManagement,第29巻，Issue,增刊1,2005年5月，47-5623A.JFist,CJ.Byrne和W丄.Gerlach,US2004/0197428和美国专利6723894、6376221和60677494US4613668和US47958135A.Coop和K.Rice，Heterocycles,49,1998,43-47.6B.Mudryk,C.Sapino，A.Sebastian,EP0889045Al，US6365742Bl7R.Barber和H.Rap叩ort,US40454408参见A.J.Fist,C.J.Byrne&W.L.Gerlach,美国专利6376221Bl的权利要求9和109C.A.Francis,Z.Lin,CA.Kaldahl,K.G.Antczak,V.Kumar,US707133610Freund等，J.Prakt.Chem,94,135,(1916).11Krassnig,Hederer,Schmidhammer,Arch.Pharm.Med.Chem.,1996,32512Snuperak等，WO2006/019364Al13Hauser等，J.Med.Chem.,17,1117(1974)和Schwartz,美国专利479581314Schwarz&Schwartz,US4472253和NDWallace,J.Med.Chem.，24,1525-1528,簡.15B-S.Huang，Y.Lu,B-Y.Ji,A.S.ChristodoulouUS600835516F-TChiu,Y.S.Lo美国专利617756717Seki,Chem.Pharm.Bull.18,671-676(1970).8Remington'sPharmaceuticalSciences,1041,(1975).19Weiss,J.Org.Chem.,22,1505,(1957).20"GenotoxicimpuritiesinPharmaceuticals(药物中的基因毒性杂质)"，被接受在RegulatoryToxicologyandPharmacology上发表，2005年12月5曰21March'sAdvancedOrganicChemistry,JerryMarch禾口MichaelBSmith,JohnWiley&Sons2001，第1022—1024页22R.Chapman,L.S.Rider,Q.Hong,D.Kyle&R.Kupper,US2005/0222188Al.23M.Freund,E.Speyer,US1479293.24RE.Lutz,L.Small,J.Org.Chem4,220(1939)。还参见Banerjee,A.K.;Alvarez,J.;Santana,M.;Carrasco,M.C.Tetrahedron,1986,42,6615.25参见Cysteineconjugateofmorphinone(吗啡酮的半胱氨酸结合物)Nagamatsu,Kunisuke;Kido,Yasumasa;Terao,Tadao;Ishida,Takashi;Toki，Satoshi;DrugMetabolismandDisposition(1983),11(3),190-425发明目的和概述本发明某些实施方案的一个目的是提供将轻考酮碱或盐酸羟考酮组合物中14-羟基可待因酮的量减少到少于100ppm、优选少于50ppm、更4尤选少于10ppm和最4尤选少于5ppm的量的方法。羟考酮碱可以使用含水乙酸中的过乙酸、随后4巴催化氢化而从蒂巴因或蒂巴因CPS产生。在本发明的一个实施方案中，由此生成的羟考酮石咸在作为溶剂的水和醇(例如，丁醇、曱醇、2-丙醇)中^皮转化为盐酸盐，并且使用锌或镁金属作为还原剂将残留的14-羟基可待因酮从25至100ppm减少到少于约5ppm。在本发明的另一实施方案中，羟考酮碱中残留14-羟基可待因酮的水平通过与含有-SH官能团的化合物(例如，半胱氨酸、亚硫酸氬钠(sodi,hydrosulfite)、酸式亚硫酸納(sodiumbisulfite)、焦亚硫酸钠、聚合物结合的烷基硫醇)反应而转化为硫醇化合物而成为非基因毒性的。发明详述和优选实施方案在使用从蒂巴因CPS到盐酸羟考酮的不同途径进行大量实验之后，本发明人发现了以工业可接受产率生产含有低水平(NMTIOO，优选NMT10ppm)14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法。本发明克服了现有技术与高水平(IOOO至3000ppm)14-羟基可待因酮相关的许多问题。本发明人确定了生产逸合转化为含有低水平14-羟基可待因酮的终产物盐酸羟考酮的羟考酮^5威或盐酸羟考酮的两种策略。第一，粗羟考酮碱的制备必须以产生低水平(少于500ppm)DHDHC和14-羟基可待因酮的方式进行。这通过在从蒂巴因制备羟考酮碱(参见方案1)之后将正丁醇添加至混合物以在分离步骤中选择性去除杂质来实现。第二，纯化步骤，其中14-羟基可待因酮和DHDHC的水平通过下述方法之一或组合而纟支减少羟考酮碱溶解于含有过量盐酸的水和醇(例如，丁醇、曱醇、2-丙醇)，然后进一步通过锌或镁金属还原来降低14-羟基可待因酮水平。羟考酮碱溶解于作为溶剂的热正丁醇，并进一步用亚硫酸氢钠、半胱氨酸或聚合物结合的烷基硫醇处理而降低14-羟基可待因酮水平。本申请通篇使用的缩写具有下述含义COB粗羟考酮碱DHDHC7,8-二氢-8,14-二羟基可待因酮HPLC高效液相色谱ICH人用药物注册技术要求协调国际会议NMT不超过USP美国药典为提供更简明的描述，本文给出的一些数量表达未用术语"约"限定。应理解，无论是否明确使用术语"约"，本文给出的每个数量意指实际给出值，其还意指该给出值在本领域普通技术人员合理推断的近似值，包括归因于该给出值实验和/或测量条件的近似值。本发明涉及制备含有低水平(例如，少于50ppm，优选少于10ppm)14-轻基可待因酮的羟考酮》威和/或盐酸羟考酮的方法，该方法包括(a)将含有超过100ppmM-羟基可待因酮的羟考酮碱起始原料和约0.005重量至约0.05重量的亚硫酸盐化合物的混合物在碱性条件下的醇/水溶剂中加热到至少约85。C的温度至少约30分钟，所述亚石克酸盐化合物选自亚好b酸氢钠、酸式亚石克酸钠和焦亚^e危酸钠；和(b)分离含有少于50ppm、优选少于10ppm14-羟基可待因酮的羟考酮碱，条件是当起始原料是羟考酮碱时，则步骤(a)在碱性条件下进行(例如，通过添加^f友酸氢钠)。优选地，亚硫酸盐化合物是亚硫酸氬钠，醇/水溶剂是正丁醇/水或异丙醇/水，并且步骤(a)的混合物被加热至少约1小时。可选择地，步骤(a)的混合物被加热至约90。C约2小时。步骤(b)的羟考酮碱可以通过冷却步骤(a)的混合物而分离以沉淀含有少于10ppm14-羟基可待因酮的羟考酮碱。亚硫酸盐化合物的量优选为羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料的约0.03重量至约.0.05重量。在一个实施方案中，步骤(a)的羟考酮碱起始原料含有最多2400卯m的14-羟基可待因酮。在一个实施方案中，本发明涉及制备含有少于75ppm、优选少于10ppm14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法，该方法包括(a)将含有超过IOOppm14-羟基可待因酮的羟考酮碱起始原料与盐酸和约0.005重量至约0.05重量、优选约0.03重量至约0.05重量选自锌粉和镁粉的金属粉末的混合物在醇/水溶剂中搅拌约1小时至约5小时；和(b)分离含有少于75ppm、优选少于10ppm14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮。优选地，金属粉末是锌粉，并且步骤(a)混合物被搅拌约3小时至约4小时。步骤(a)的羟考酮碱起始原料可以含有多达4900ppm的14-羟基可待因酮。在另一实施方案中，本发明涉及用于制备含有少于75ppm、优选少于10ppm14-鞋基可待因酮的盐酸羟考酮的方法，该方法包括将盐酸羟考酮起始原料和约0.005重量至约0.05重量、优选约0.03重量至约0.05重量选自锌粉和镁粉的金属粉末的混合物在醇/水溶剂中搅拌约1小时至约5小时；和(b)分离含有少于75ppm、优选少于10ppm14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮。优选地，金属粉末是锌粉，并且步骤(a)混合物;波搅拌约3小时至约4小时。步骤(a)的羟考酮磁，起始原料可以含有多达5000卯m的14-羟基可待因酮。本发明的进一步实施方案包括用于制备含有少于70ppm、优选少于10ppm14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法，该方法包括(a)将含有超过100ppm14-羟基可待因酮的盐酸幾考酮起始原料和约0.005重量至约0.05重量半胱氨酸的混合物在温度约70至约90。C的醇/水溶剂中加热约3小时至约6小时；和(b)分离含有少于70ppm、优选少于10ppm14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮。优选地，半胱氨酸是L-半胱氨酸，并且L-半胱氨酸的量为约0.03重量至约0.05重量。在另一实施方案中，所述醇是正丁醇，并且步骤(b)中分离的盐酸羟考酮含有少于10ppm的14-羟基可待因酮。本发明的另一实施方案涉及用于制备含有少于50ppm、优选少于10ppml4-羟基可待因酮的羟考酮碱的方法，该方法包括(a)将含有超过100ppm14-羟基可待因酮的羟考酮碱起始原料和约0.1重量至约0.5重量聚合物结合的烷基硫醇、优选SiCH2CH2CH2SH的混合物在温度约20至约IO(TC(优选约7(TC)且pH约1至约7(优选地，约5至约6)的水中加热至少约1小时；和(b)分离含有少于SOppm、优选少于10ppmM-羟基可待因酮的轻考酮碱。在一个优选实施方案中，步骤(a)混合物被加热约1小时至约5小时、优选约3小时。步骤(b)的鞋考酮^5威优选通过将步骤(a)混合物的pH调节至约9至约10并冷却以沉淀含有少于50ppm、优选少于10ppm14-羟基可待因酮的羟考酮碱来分离。在上述本发明方法中，羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料含有作为杂质的14-羟基可待因酮。羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料中14-羟基可待因酮的量超过100ppm并多达2500ppm、5000ppm或甚至达10,000ppm。在本发明方法中，指定反应物(例如，亚硫酸氢钠、酸式亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、锌粉、镁粉、聚合物结合的烷基硫醇)的量是相对于含杂质(14-羟基可待因酮，DHDHC)的羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料的重量。本文所述用于减少羟考酮碱或盐酸羟考酮组合物中14-羟基可待因酮量的方法提供了少于100ppm、优选少于50ppm、更优选少于10ppm、最优选少于5ppm14-羟基可待因酮的羟考酮碱或盐酸羟考酮产物。本发明方法中，当使用醇/水溶剂时，可以使用任何醇。适合醇的实例包括丁醇(正丁醇、叔丁醇)、丙醇(异丙醇、正丙醇)、乙醇、曱醇及类似物。优选地，使用正丁醇。在本发明方法中(其中使用亚硫酸盐化合物、锌或镁金属、半胱氨酸或聚合物结合的烷基硫醇来获得14-羟基可待因酮水平降低的羟考酮碱或盐酸羟考酮)，羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料应该溶解于醇/水溶剂(步骤(a)中)。醇的选择以及本发明方法中使用的醇和水的量可以容易地由本领域技术人员确定。括混合羟考酮碱与正丁醇，调节pH至约8.5至约12.0同时保持温度为小于约25°C,并分离羟考酮碱组合物。正丁醇相对于羟考酮石威起始原料的量为约0.5至约5当量、优选为大于约1至约5当量、最优选为约2至约3当量。正丁醇的添加产生两相混合物；当反应混合物被调节至碱性pH时羟考酮碱沉淀。结果，析出的羟考酮碱;故两相混合物的水相和有机相洗涤，从而去除了水溶性杂质和可溶于丁醇的杂质。正丁醇在所有化学反应(蒂巴因或蒂巴因CPS氧化为14-羟基可待因酮并氬化为羟考酮石威)完成后添加。其在幾考酮石成分离之前添加以促进从蒂巴因或蒂巴因CPS去除杂质和色体，并降低过程中产生的杂质(例如14-羟基可待因酮，DHDHC)的水平。该方法特别在制备羟考@同碱的起始原料是蒂巴因CPS而非純化蒂巴因时用于去除杂质。在一个实施方案中，蒂巴因CPS可以包括蒂巴因含量以干重或湿重计约30%至约85%重量、优选以干重计约50%至约83%重量的婴粟秆浓缩物。-下述实施例1描述了从纯化蒂巴因开始制备羟考酮碱而不添加正丁醇的典型方法。可以看到，按照实施例1方法分离的羟考酮^<产物含有至少5.0%总杂质。实施例2描述了使用正丁醇并以含有比实施例1的纯化蒂巴因起始原料更多杂质的蒂巴因CPS开始制备羟考酮碱的本发明方法。令人惊讶地，实施例2的本发明方法提供了含有明显减少量的总杂质(即，少于3.5%)的羟考酮碱，尽管是使用蒂巴因CPS起始原料而非纯化的蒂巴因。在本发明方法中，羟考酮^咸或盐酸羟考酮产物根据已知方法分离。例如，其可以通过蒸发〖容剂、沉淀(例如，通过冷却反应混合物以沉淀产物)、过滤、通过向反应混合物添加抗溶剂(即，导致产物沉淀的溶剂)或其他适合方法来分离。分离后，产物可以使用常规方法干燥，例如通过在真空烘箱中加热。下述实施例一皮提出以帮助理解本发明，并不预期也不应解释为以任何方式限制其后所附权利要求提出的发明。实施例1从纯化的蒂巴因生产的粗羟考酮碱的生产规模批料将水(421kg)、90。/。甲酸(256kg)和蒂巴因(300kg;测定>98%)添加至反应器。混合物温度被调节至^25°C。30%过氧化氬(123kg)以4-6kg/min添加至反应器。该批料纟支力口热至50。C并在48-60。C保持4小时±15分钟。然后该批料纟皮取样以通过HPLC测试反应完成，并冷却至温度^15°C。向混合物添加催化剂(6.75kg5%Pd/C并用50%水润湿；由JohnsonMatthey提供)，该批料在温度S25。C下以25psig压力选点(setpoint)氢化60士5分钟。该批料的温度被升至23±2°C,然后继续氢化额外60士5分钟。添加额外催化剂(1.875kg)并继续氢化，直至氢吸收停止或最多8小时±15分钟。对该批料取样，通过HPLC测试是否完成，并在等待实验结果时重新开始氢化最多4小时±15分钟。氢化完成时，该批料经sparkler过滤器过滤至便携式中型散装容器(IBC)以去除用过的催化剂。该批料;故转移至结晶器容器。该批料的一半(部分B)被转移至第二结晶器容器。其余批料(部分A)被调节至S30。C。部分A的pH用18%氢氧化钠调节至10.0-11.0。部分A在60土15分钟内被冷却至S15。C，并在^15。C保持最少60分钟。沉淀的产物(COB部分A)通过离心分离，各装载物用水洗涤。部分B的温度被调节至S3(rC。部分B的pH用18%氢氧化钠调节至10.0-11.0。部分B在60±15分钟内被冷却至^15。C,并在^15。C保持最少60分钟。沉淀的产物(COB部分B)通过离心分离，各装载物用水洗涤。粗羟考酮碱的产率为84%。以干重测量的部分A和部分B的总杂质水平分别为5.0%和5.3%。实施例2从蒂巴因CPS生产的粗羟考酮碱的实验室规模批料将水(176ml)、90。/。曱酸(88ml)和蒂巴因CPS(155.2g;124.5g净重的蒂巴因)添加至反应器。反应混合物经过滤去除不溶性物质。混合物温度被调节至S25°C。30%过氧化氢(50ml)在10至15分钟内添加至反应器。该批料:帔加热至50。C并在50。C保持4小时。然后该批料被取样以通过HPLC测试反应完成，并冷却至^15°C。向混合物添加活性炭(12g)并在3(TC搅拌30分钟。在该阶段末，活性炭经过滤去除。向混合物添加催化剂(2.8g5。/。Pd/C并用50%水润湿；由JohnsonMatthey提供)，该批料在温度15。C下以25psig压力选点氢化60士5分钟。该批料的温度被升至23士2。C,继续氢化额外60士5分钟。添加额外催化剂(0.5g)并继续氢化，直至氢吸收停止或最多8小时±15分钟。对该批料取样，通过HPLC测试是否完成，并在等待实验结果时重新开始氢化最多4小时士15分钟。氬化完成时，该批料被过滤去除用过的催化剂，催化剂用额外40ml水洗涤。该批料被转移至结晶器容器并添加正丁醇(135ml)，混合物被加热至35。C。緩慢添加氢氧化钠溶液(50%w/w于水中)至pH10以沉淀产物。混合物在2小时内被冷却至15°C,在15。C保持30分钟，过滤收集产物。产物用水(IOOml)洗涤以产生136g湿羟考酮碱(107.4g干重；8S。/。产率)。产物含有3.41%(干重)的总杂质水平。实施例3CPS蒂巴因(170.57g，测定88.8%,含有151g蒂巴因)溶于自来水(105mL)和56%乙酸(103mL)。该溶液;f皮过滤去除硅藻土(celite),硅藻土用60mL自来水冲洗。滤液装入1L的四颈加套反应器，该反应器配有搅拌、N2和热电偶。额外自来水(IOmL)用作冲洗剂，同时将滤液转移至反应器。溶液使用设在-10。C的浴冷却到-2至-5。C。然后，32%过乙酸(111mL,相对于蒂巴因为1.1当量)在1.5至2小时的时段内以大约1mL/min的速率添加至反应器。(如果需要，可以调节添加速率以保持反应温度在2-5。C之下)。在过乙酸添加完成时j吏反应混合物升温至15-20°C。氢氧化钯(2.00g)被添加至反应混合物，其被搅拌2小时以分解过氧化物。得到的混合物被转移至氢化器。使用正丁醇(30mL)冲洗反应器并避免起泡。氢化在50Psi和20-25。C下进行3小时。用过的催化剂经过滤去除。滤液被装入2L的四颈加套反应器。然后向溶液添加活性炭(15g)和硅藻土(4.5g),在20-25。C下搅拌1小时。滤掉炭和硅藻土，用水(10-15mL)洗涤炭和硅藻土饼。滤液装回另一2L四颈加套反应器。向溶液添加正丁醇(200mL)。反应混合物被冷却至15。C,然后使用50。/。NaOH溶液(200g)将溶液pH从4.0调节至11-11.5。(苛性碱添加速率设为-15mL/min。但是，苛性碱添加在温度达到25。C时停止，并在温度回到20。C时重新开始)。得到的混合物被搅拌额外15-30min。然后固体被滤出，并用水(150mL)、随后正丁醇x2(150mLx2)洗涤。产物在65。C真空干燥至恒重(129.72g)。产率86%。14-羟基可待因酮的水平为1414ppm，DHDHC的水平为158ppm。实施例4实施例3所列程序制备的、含有按面积计0.24%14-羟基可待因酮和0.12%DHDHC的羟考酮碱(36.2g)、正丁醇(241mL)和水(20.6mL)被装入加套瓶，所述加套瓶配有冷凝器、机械搅拌器额外漏斗、热电偶和氮入口适配器。混合物一皮加热至回流温度(85。C)以产生澄清溶液。将碳酸氢钠(l.0g)和亚硫酸氢钠(l.5g)的水(30mL)溶液添加入丁醇溶液。得到的混合物回流下搅拌l小时。反应完成后，反应混合物在2小时内冷却至20-25。C，以使产物结晶析出。产物经过滤并用水(50mL)洗涤。纯化的羟考酮碱在50-60。C温度下真空干燥过夜至恒重以产生22.7g羟考酮石成。14-羟基可待因酮的水平为2ppm，而DHDHC的水平为5ppm。实施例5按面积计含有0.16%14-羟基可待因酮和0.16%DHDHC的盐酸羟考酮(34.46g)在加套反应器中溶解于水(25mL)和异丙醇(138mL)。亚^5克酸氬钠(Na2S204,1g)添加至溶液，混合物:帔加热至90。C并允许搅拌2小时。然后使溶液在20-25。C下搅拌3天。固体经过滤并在烘箱中真空干燥至恒重。产率=70%。14-羟基可待因酮的水平为45ppm，DHDHC的水平为3ppm。实施例6含有4869ppmM-羟基可待因酮和l3.7卯mDHDHC的羟考酮碱(40.07g)在加套反应器中混悬于1-丁醇(250mL)和水(180mL)中。在15。C下，在氮气下反应，添加含水盐酸(37。/。)以实现pH2.86。在25°C，添加锌粉(lg)，得到的混合物被搅拌3小时(注意在添加锌粉之后pH增加至5.86)。活性炭(NoritKB-G,4g)被添加至反应器，并使溶液搅拌40分钟。然后过滤反应混合物以去除锌和炭。滤液被装入干净的反应器。使用吡啶(15mL)调节溶液pH至6.17。在60。C真空馏出水。然后，溶液冷却至20。C并搅拌15分钟。固体经过滤并用1-丁醇洗涤(20mLx2)。产物在65。C真空干燥至恒重以产生42.14g粗盐酸轻考酮。14-羟基可待因酮的水平为70.7ppm,DHDHC的水平为52.9ppm。实施例7通过实施例3程序制备的羟考酮碱(20.0g)在100mL圓底烧瓶中混悬于甲醇(81mL)和水(8mL)。环境温度下，添加37%HC1(~6.2g)以实现pH2-3。然后添加锌粉(0.3g),得到的混合物被搅拌3-4小时。(注意在添加锌粉之后pH增加至~6.5)。然后过滤反应混合物以去除锌粉和在锌处理中沉淀析出的一些明显固体。环境温度下，将活性炭(2.00g)添加至滤液并搅拌1小时。过滤去除炭，20-25。C下真空蒸馏去除曱醇。添加2-丙醇(150mL)以沉淀盐酸羟考酮固体。固体经过滤并在65。C下真空干燥至恒重。产率83-85%。14-羟基可待因酮的水平为1.5ppm,DHDHC的水平为50.7ppm。实施例8通过实施例3方法制备并含有2,500ppm14-羟基可待因酮的羟考酮碱(30.0克)、水(19.5mL)和1-丁醇(150mL)被装入氮气下加套反应器，.所述反应器配有机械搅拌器和热电偶。混合物在搅拌下纟支加热至72。C的温度。用盐酸(37。/。)调节溶液pH至3.71。L-半胱氨酸(1.5g,(R)-(+)-半胱氨酸或L-半胱氨酸，C3H7N02S,97。/。)被添加至反应器，pH降至3.01。溶液在该温度下搅拌5.75小时，添加更多L-半胱氨酸(0.5g)。溶液冷却至50。C并在5(TC保持过夜。早上，将溶液加热至75。C。通过真空下共沸蒸馏去除水(llmL),溶液冷却至2CTC。固体经过滤并在烘箱中60。C真空干燥至恒重(29.97g干的盐酸羟考酮)。14-羟基可待因酮的水平为2.5ppm,DHDHC的水平为33卯m。实施例9按面积计含有0.16%14-羟基可待因酮和0.16%DHDHC的盐酸羟考酮(30.9g)、水(25mL)和2-丙醇(138mL)被装入配有机械搅拌器和热电偶的加套反应器。L-半胱氨酸(lg,(R)-(+)-半胱氨酸或L-半胱氨酸，C3H7N02S,97%))被添加至反应器，混合物在搅拌下被加热至90°C。溶液在该温度下纟皮搅拌3小时，然后冷却至20。C。固体经过滤并在烘箱中60。C真空干燥至恒重(25.79g)以提供干的盐酸羟考酮。14-羟基可待因酮的水平为60ppm，DHDHC的水平为5ppm。实施例10含有0.6%面积14-羟基可待因酮的羟考酮碱(15.03g)、水(27mL)和乙酸(3.7—mL)被装入配有磁搅拌棒和热电偶的加套反应器。混合物在搅拌下被加热至7(TC的温度。向混合物添加浓^5克酸(1滴)以调节pH至5-6。向混合物添力口Si誦ThioFM(4.84g,SiliCycleCompany'sSiliaBondThiol,R51030B,SiCH2CH2CH2SH，1.2mmol/g)。Si-ThioFM具有在标准快速硅胶上官能化的反应性硫醇基团。溶液在该温度下搅拌3小时，然后过滤去除Si-Thiol。固体用水冲洗。滤液装入洁净反应器，1-丁醇(20mL)加入溶液。在50。C下，向混合物添加氢氧化钠(50o/c))以调节pH至9.0。产物被过滤，用水(10mL)洗涤，并在烘箱中60。C真空干燥至恒重(14.21g)以提供羟考酮碱。14-羟基可待因酮的水平为46ppm。实施例11将含有37ppm14-羟基可待因酮的羟考酮碱(14.69g)、水(15mL)和乙酸(3.7mL)装入玻璃瓶并搅拌直至全部溶解。准备Si-ThioFM柱(SilicycleSi-ThiolTM(7g)和水浆)并加热至70。C的温度。SiliCycleCompany的SiliaBondThiolTM(或Si-ThiolTM,R51030B,SiCH2CH2CH2SH)具有在标准快速硅胶上官能化的反应性硫醇基团。向玻璃齐瓦中的溶液添加浓好b酸(2滴)。溶液被加至Si-Thiol柱并利用重力使其穿过柱(2小时)。使用浓硫酸(2滴)和水(6mL)沖洗玻璃瓶，并将该溶液加至Si-ThioFM柱。从该柱收集的溶液被装入洁净反应器，并向溶液添加1-丁醇(20mL)。溶液纟皮加热至50°C,并向混合物添加NaOH(50。/。)以调节pH至9.5。冷却至15。C后，产物经过滤、用水(IOmL)洗涤并在烘箱中60。C真空干燥至恒重(14.17g)以提供羟考酮碱。14-羟基可待因酮的水平为3ppm。实施例12分析方法使用下文描述的分析方法来确定实施例3-11中制备的羟考酮碱组合物和盐酸羟考酮组合物每一个的14-羟基可待因酮的量。每当提供DHDHC的杂质水平时(实施例3-9)，该方法还用来确定羟考酮碱组合物和盐酸羟考酮组合物中DHDHC的水平。材料和仪器"HPLC级乙腈躍HPLC级水■氢氧化铵(28%)"乙酸■柱Varian,PolarisC18，3微米，2.0mmX150mm,3微米，Part#A2001-150X020(www.varianinc.com)■Agilent1100系列HPLC,或等同替代。配有质谱检测器(AgilentIonTrapXCT,或等同替代)■分析天平■参比标准固体-7,8二氢14-羟基可待因7,8二氢8,14-二羟基可待因酮羟考酮N-氧化物羟考酮乙基烯醇化物14-羟基可待因酮■盐酸羟考酮和羟考酮;威的试样6.0程序6.1操作参数■质谱仪，API电喷雾源设置毛细管-3000V,终板补偿(endplateoffset)-500V,喷雾器40psi,干气91/min,干温度350C画质谱仪、透镜和相关电压最初由SPS(智能参数设置)设置设定(m/z314)，然后可以通过直接输入或观察羟考酮背景信号而优化■为最佳结果，主要羟考酮峰应该偏离电喷雾源大约3至5分钟的时间窗。所述窗需要根据14-羟基可待因酮峰的保留时间而调整，并且设置为使偏转末端(endofdiversion)与14-羟基可待因酮峰之间为至少0.5分钟。■质谱仪，信号检测离子阱设为扫描m/z290-500，关掉碎裂化(fragmentation)。对于DHDHC，通常地使用m/z332(MH+)的提取离子色谱图；在其他加合物可^L的情况下，将额外的m/z值354(MNa+)和370(MK+)力。至m/z332的信号。对于14-羟基可待因酮，通常地使用m/z314(MH+)的提取离子色谱图；在其他加合物可视的情况下，将额外的m/z值336(MNa+)和352(MK+)加至m/z314。■注射体积2■柱温80摄氏度■洗脱纟莫式等度■流速0.6mL/分钟■运行时间10分4中■使用中每天一次用100%乙腈冲柱10分钟。6.2流动相制备(5/95乙腈水，添加0.05%乙酸/氢氧化铵)通过合并200mLHPLC级乙腈与2mL氬氧化铵(28%)、2mL乙酸和3800mLHPLC级水来制备4升流动相。6.3样品稀释液(20/80乙腈/0.1N乙酸水溶液)通过向1000mL容量并瓦添加大约6.0克乙酸、随后200mLHPLC级乙腈并通过添加HPLC级水定容至1000mL来制备稀释液。6.4幾考酮样品溶液精确称取1.00±10%羟考酮碱或盐酸盐并转入100-mL容量瓶。用稀释剂稀释定容并充分混合，确保样品完全溶解。样品重量和溶液体积可以改变，但条件是使用至少100mg样品并且保持重量与体积的比率(即2g/200ml，或0.5g/50ml)。贮存杂质标准品制备(SIS;0.5mg/mL)精确称取25mg(±2mg)每种标准品，转移至通常的50-mL容量^f瓦，并用样品稀释剂稀释定容。充分混合并确保完全溶解。7,8二氢14-羟基可待因7,8二氢8，14-二羟基可待因酮(DHDHC)羟考酮N-氧化物羟考酮乙基烯醇化物14-羟基可待因酮(14-HC)工作杂质标准品制备(WIS;0.005mg/mL)吸取l-mL贮存杂质标准品于lOOOmL烧瓶并用样品稀释剂稀释定容。充分混合以确保完全溶解。工作杂质标准品含有大约0.0005mg/mL的每种指定杂质，相当于制备样品中杂质浓度为50卯m。6.5计算■峰鉴定通过比较样品溶液与WIS溶液的色谱图来进行，证实观察到的MW匹配参比标准品的MW。■消除空白峰。■测量工作杂质标准品(WIS)色谱图中DHDHC和14-羟基可待因酮分析物的峰面积。■测量样品溶液色谱图中分析物的峰面积。■对于羟考酮碱样品，通过下式计算样品中分析物的浓度(％,w/w):a^Cc'ririnCca=——X——X100ac,rCs其中ac，s=样品溶液中分析物的峰面积ac,r=参比溶液中分析物的峰面积cc,r=参比溶液中分析物的浓度(mg/mL)ca,s=样品溶液中样品的浓度(mg/mL)■对于盐酸羟考酮样品，通过下式计算样品中分析物的浓度(％,w/w):杂质的重量百分比%I=(Cstd./Cspl〕*(Ri./Rstd)气MW-盐酸Imp/MW-碱Imp)*100%其中%SI=百分比杂质Cstd.=作为碱计算的杂质标准品制备品的浓度，g/LCspl.=杂质样品制备品的样品浓度，g/LR,=单个杂质的峰面积响应Rsw.=杂质标准品制备品的峰面积响应MW盐酸Imp二杂质的盐酸形式的分子量(参见下表)MW碱Imp-杂质的^s咸形式的分子量(参见下表)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>6.6系统适应小生6.6.1系统精确度:获得工作杂质标准品(WIS)的六次连续注射的色谱图。根据USP<621>中的公式计算14-羟基可待因酮和DHDHC峰面积的相对标准偏差。峰面积的相对标准偏差必须^10%。6.6.2拖尾因子:根据USP<621>中的等式计算DHDHC和14-羟基可待因酮峰的拖尾因子。峰的平均拖尾因子可以不超过2.0。6.6.3分离度:使用USP〈62^中的等式计算幾考酮N-氧化物峰与14-羟基可待因酮峰与7,8二氢14-二羟基可待因酮峰与7，8二氢8,14-二羟基可待因酮峰之间的分离度。轻考酮N-氧化物峰与14-羟基可待因酮峰与7,8二氢14-二羟基可待因酮峰与7,8二氢8,14-二羟基可待因酮峰之间的USP分离度21.0。从工作杂质溶液(WIS)获得分离度结果。6.6.4S/N比率计算DHDHC和14-羟基可待因酮峰的S/N比率。峰的平均S/N比率必须等于或大于10。虽然前面的说明书教导了本发明原理，为示例说明目的而提供了实施例，但应理解，本发明的实施包括所有落入所附权利要求及其等同替代范围内的通常的变形、改变和/或调整。权利要求1.一种用于减少羟考酮碱组合物中杂质的方法，该方法包括(a)混合羟考酮碱和正丁醇，(b)调整pH到约8.5至约12.0，同时保持温度低于约25℃，和(c)分离羟考酮碱组合物。2.权利要求1的方法，其中正丁醇的量为约0.5至约5个当量。3.权利要求2的方法，其中正丁醇的量为大于约1至约5个当量。4.权利要求2的方法，其中正丁醇的量为约2至约3个当量。5.权利要求2的方法，其中pH被调整到约11.0至约11.5。6.权利要求2的方法，其中通过加入氢氧化钠水溶液来调整pH。7.权利要求2的方法，其中步骤(a)的羟考酮碱由蒂巴因CPS制4曰付。8.权利要求7的方法，其中步骤(a)的羟考酮碱通过氧化蒂巴因CPS以生成14-羟基可待因酮，并氢化14-羟基可待因酮以生成步骤(a)的羟考酮^^而制得。全文摘要本发明涉及使用正丁醇制备羟考酮碱组合物的方法，该组合物中例如14-羟基可待因酮和DHDHC的杂质的水平减少。文档编号C07D489/08GK101652369SQ200780050717公开日2010年2月17日申请日期2007年12月4日优先权日2006年12月4日发明者D·P·科克斯,Y·张申请人:诺拉姆科有限公司