N－(3－氨基－2－羟基－丙基)取代烷基酰胺化合物的制作方法

专利名称：N－(3－氨基－2－羟基－丙基)取代烷基酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-(3-氨基-2-羟基-丙基)-芳基-、杂芳基-、环烷基-和杂环-烷基酰胺化合物以及那些用于阿尔茨海默氏症治疗的化合物。更具体地，本发明涉及那些能够抑制β-分泌酶的化合物，β-分泌酶是一种将淀粉样前体蛋白裂解生成淀粉样β肽(Aβ)的酶，Aβ是在阿尔茨海默氏症患者脑中发现的淀粉斑的主要成分。
背景技术：
阿尔茨海默氏症(AD)是一种主要与年龄有关的大脑逐步退化的疾病。AD临床表现的特征是记忆、认知、推理、判断和定向能力的丧失。随着病情恶化，运动、感觉和语言能力也受到影响，直到多种认知功能完全衰退。这些认知力的丧失是逐渐产生的，但通常会在4至20年内造成严重的衰退并最终死亡。
阿尔茨海默氏症的特征是对大脑的两个主要的病理观察结果神经纤维缠结和β淀粉(或神经突)斑，它们主要是由被称作Aβ的肽片段的聚集体构成的。除了神经纤维缠结，AD患者的大脑和脑血管中还出现了特有的β-淀粉样沉积物(在大脑中为β淀粉斑，在脑血管中为β淀粉样脑血管病变)。不仅在阿尔茨海默氏症中，在其它引起痴呆的病症中也会出现神经纤维缠结。解剖时，这些损害通常在人脑中对记忆和认知很重要的区域内被大量发现。
在大多数没有临床AD的老年人脑中发现了少量的这些损害，而且其解剖分布比较有限。Amyloidogenic斑和血管性淀粉样血管病变也是Trisomy 21(唐氏综合征)、伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)、和其它神经变性疾病患者大脑的特征。β淀粉样是AD的定义特征，现在被认为是疾病发展中的致病前体或因素。Aβ在负责认知能力的大脑区域的沉积是AD发展的主要因素。β淀粉斑主要由淀粉样β肽(Aβ，有时也标作βA4)构成。Aβ肽是由淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解产生，由39-42氨基酸组成。一些被称作分泌酶的蛋白酶对APP的变化过程产生了一定作用。
APP通过β分泌酶在Aβ肽的氨基末端的裂解和通过一种或多种γ分泌酶在羧基末端的裂解构成了β-amyloidogenic途径，即Aβ的形成途径。在α分泌酶作用下的APP裂解产生α-sAPP，一种不会导致β淀粉斑形成的APP的分泌形态。这种替代途径排除了Aβ肽的形成。例如，在美国专利5,441,870、5,721,130、和5,942,400中可以找到对APP蛋白水解过程片段的说明。
一种天冬氨酰蛋白酶已经被确定为是造成APP在β分泌酶裂解点发生变化的酶。已经使用过多种命名法公开β分泌酶，包括BACE、Asp和Memapsin。参看，例如，Sindha等人，1999，Nature 402537-554(p501)和已公布的PCT申请WO00/17369。
许多迹象表明，β淀粉样肽(Aβ)在大脑中的逐渐堆积在AD发病机理中发挥着重要作用，并且可以比认知症状早数年或数十年产生。参看，例如，Selkoe，1991，Neuron 6487。Aβ从在培养基中生长的神经元中释放出来，以及正常人和AD患者的脑脊髓液(CSF)中Aβ的存在状况，都已经得到论证。参看，例如，Seubert等人，1992，Nature359325-327。
已经有人提出，Aβ肽的聚集是由β分泌酶对APP的作用产生的，因此，希望抑制这种酶的活性以对AD进行治疗。在活体内，APP在β分泌酶裂解点的反应被认为是生成Aβ的限速阶段，因此它是AD治疗中的治疗目标。参看，例如，Sabbagh，M.等人，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
BACE1昏迷的老鼠没有生成Aβ，而且表现出正常的表型。如果与表现出过多APP的转基因老鼠交配，其后代的大脑提取物中Aβ的含量比对照动物的少(Luo等人，2001 Nature Neuroscience 4231-232)。这一证据进一步证明了下述主张，即β分泌酶活性的抑制和大脑中Aβ的减少提供了一种AD和其它β淀粉样疾病的治疗方法。
目前，没有有效的治疗方法来中止、预防或逆转阿尔茨海默氏症的深化。因此，迫切地需要能够减缓阿尔茨海默氏症的深化和/或在一开始就能预防其产生的药剂。
以淀粉样β沉积物或斑为特征的疾病(例如AD)的治疗和预防需要下述化合物β分泌酶的有效抑制剂；能抑制APP以β分泌酶为媒介进行裂解的化合物；Aβ产生的有效抑制剂；和/或能有效降低淀粉样β沉积物或斑的化合物。
发明概要本发明提供了化学式为(I)的化合物 其中m为0-5；B为芳基或杂芳基，任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R6、R’6、R”6和R6的基团取代，或B为环烷基或杂环烷基，任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个独立地选自R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a和R6b的基团取代；R4和R’4独立地为H、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-杂芳基、或是都任选被一个、两个或三个选自-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-杂芳基的基团取代的C1-C8烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或者R4和R’4均为氧；R”4和R4独立地为H、-OR、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-杂芳基、或都任选被一个、两个或三个选自-OR、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-杂芳基的基团取代的C1-C8烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或者R”4和R4均为氧；R和R’独立地是-H、-(C1-C10)烷基、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、或都任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的C2-C7链烯基和C2-C7炔基、或任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；R1是-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、-N(R)-C(O)R’-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单或二烷基氨基的基团取代的C1-C10烷基、或都任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基、或芳基、杂芳基、杂环、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、或-C1-C6烷基-杂环，其中环部分都任选被1、2、3或4个基团取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R’105、-CO2R、-N(R)COR’、或-N(R)SO2R’、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-单或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-单或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素的基团取代的C1-C6烷氧基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、-C1-C6烷基和单或二烷基氨基的基团取代的C3-C7环烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和-C1-C3烷基的基团取代的C1-C10烷基、或都任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基；杂环基团还可以任选被氧取代；R6、R’6、R”6、R6、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a、R6b、独立地为-OR、-NO2、卤素、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR’、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选由一个、两个或三个独立地选自以下基团的取代基取代的C1-C8烷基C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或都任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或-OH的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或都任选由一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基部分任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代，或R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a和R6b中任意两个合起来是氧；R7和R’7相同或不同，代表的是-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基、或任选被-OH或-NH2取代的-C1-C6烷基、或任选被一个、两个或三个独立地选自卤素的基团取代的-C1-C6烷基、或任选被选自以下基团的取代基取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、氧和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；或都任选被以下基团取代的芳基或杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R10是任选被一个、两个、三个或四个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的杂环；R11是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R杂芳基；R芳基是任选被以下基团取代的芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂芳基是都任选被以下基团取代的杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂环是任选被以下基团取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、＝O或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R2是-H；或-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；R3是-H；C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R杂芳基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；或R2和R3通过碳原子连接在一起，形成一个有三、四、五、六或七个碳原子的碳环，其中一个原子任选为一个选自-O-、-S-、-SO2-、和-NR8-的杂原子；RC是氢、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环、-(CR245R250)0-4-芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-杂环、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂环、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环-杂环、-(CR245R250)0-4-杂环-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-CH(杂环)2、-CH(芳基)(杂芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-杂芳基、-CH(-芳基或-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-苯基-NO2、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH、-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)、或任选被1、2或3个独立地选自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)2NR235R240的基团取代的C1-C10烷基、或-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基任选被1、2或3个独立地选自R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的基团取代，或与芳基、杂芳基或杂环稠合的环戊基、环己基或环庚基环，其中环戊基、环己基或环庚基中的一个、两个或三个碳可任选被一个独立地选自NH、NR215、O、或S(＝O)0-2的杂原子取代，而且环戊基、环己基或环庚基可任选被一个或两个独立地选自R205、＝O、-CO-NR235R240、或-SO2-(C1-C4烷基)的基团取代、或都任选被1、2或3个R205基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中每个芳基和杂芳基都任选被1、2和3个R200取代，其中每个杂环任选被1、2、3和4个R210取代；每一处的R200都独立地选自-OH、-NO2、卤素、-CO2H、C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-杂芳基、-(CH2)0-4-CO-杂环、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(任选被1、2、3和5个-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C10烷基、或都任选被1或2个R205基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其由每一处的芳基和杂芳基都任选被1、2或3个独立地为R205、R210的基团取代或被1、2或3个独立地为R205或R210的基团取代的C1-C6烷基，其中每一处的杂环基团都任选被1、2或3个独立地为R210的基团取代；每一处的R205都独立地选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；每一处的R210都独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，其中每个都可任选被1、2或3个R205基团取代；每一处的R215都独立地选自C1-C6烷氧基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(杂芳基)、-(CH2)0-2-(杂环)，其中每一处的芳基都任选被1、2或3个独立地为R205或R210的基团取代，每一处的杂环和杂芳基都任选被1、2和3个R210取代；
每一处的R220和R225独立地选自-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、-芳基、-杂芳基、和-杂环、或任选被-OH、-NH2、或卤素取代的-C1-C10烷基，其中每一处的芳基、杂环和杂芳基都任选被1、2或3个R270基团取代；每一处的R235和R240独立地是H或C1-C6烷基；每一处的R245和R250都独立地选自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、和苯基；或R245和R250通过碳原子连接在一起，形成一个有3、4、5、6或7个碳原子的碳环，其中一个碳原子可任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-、和-NR220-的杂原子取代；每一处的R255和R260都独立地选自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂环、或都任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中每个芳基或苯基都任选被1、2或3个独立地为R205、R210的基团取代或被1、2或3个独立地为R205或R210的基团取代的C1-C6烷基，其中每个杂环都任选被1、2、3或4个R210取代；每一处的R265都独立地是-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；每一处的R270都独立地是R205、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中每个都任选被1、2或3个R205基团取代；及其可用于制药的盐。
本发明还提供了可用于制备化学式为X的化合物的中间产品和方法。
本发明还提供了含有化学式为X的化合物的制药组合物。
本发明还提供了化学式为(X)的化合物及其可用于制药的盐在药剂制造中的用途。
本发明还提供了一种治疗阿尔茨海默氏症和其它疾病患者的方法，所述疾病可以通过抑制β-分泌酶活性的方法进行治疗。
发明详述本发明包括的化合物是由上述通式(I)所述的那些化合物，及其可用于制药的盐和前药。
在一种具体实施例中，化学式为(I)的化合物具有顺式立体化学。
在一种具体实施例中，化学式为(I)的化合物具有反式立体化学。
本发明还提供了可用于制备化学式为(I)的化合物的中间产品和方法。
在一种具体实施例中，化合物的化学式为(Ia) 其中m、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R4和Rc的定义与上述(I)中相同，D、E和G独立地代表了N、N+-O-或CR6，其中R6的定义与上述(I)相同，条件是D、E和G中最多两个是N，D、E和G中最多一个是N+-O-。含D、E和G的芳环也可以任选由多达4个选自R6、R’6、R”6、R6的基团取代，R6、R’6、R”6、R6的定义与上述(I)相同。在优选的化学式为(Ia)的化合物中，D、E和G为CR6；R2和R3是氢；R1是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被卤素或-C1-C6烷基取代。在更优选的化学式为(Ia)的化合物中，m为0；R4和R’4是氢；R1是苯基甲基，其中苯基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；R2和R3是氢；Rc是苯基甲基，其中苯基任选由卤素或-C1-C6烷基取代。
在另一种具体实施例中，该化合物的化学式为(Ib) 其中m、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R4和Rc的定义与上述(I)中相同，Ar是一个与上述化学式(Ia)中的含D、E和G的芳环不同的芳环体系，而且任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R6、R’6、R”6、R6的基团取代，R6、R’6、R”6、R6的定义与上述(I)中相同；Ar选自1，1-二氧-3-氧-1，2-苯并噻唑-2(3H)-基、1，3-氧桥-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢化萘-1-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、6-氧哒嗪-1(6H)-基、1-萘基、2-萘基、3，4-二氢萘-1-基、1H-吲哚-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基、1H-吡唑-1-基、2-氧-1，3-苯并噁唑-3(2H)基、1H-苯并咪唑-2-基、2-硫代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1H-苯并咪唑-1-基、[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-3-基、2H-四唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、1H-四吡咯-1-基、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基、1，3-苯并二氧-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2，6-二氧-1，2，3，6-四氢-7H-嘌呤-7-基、1H-吲哚-3-基、苯并噻吩-4-基、2，6-二氧-1，2，3，6-四氢-9H-嘌呤-9-基、2-氧-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基、1，3-噻唑-5-基、1，3-苯并噁唑-5-基、2H-1，2，3-苯并三唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-咪唑-1-基、2-呋喃基、4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]苯并咪唑-4-基、1H-吲哚-2-基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepin-7-yl、2-氧-吡啶-1(2H)基、1-苯并呋喃-2-基、二苯并[b，d]呋喃-2-基、6-氧-哒嗪-1(6H)-基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基、3-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基、1H-吡咯-1-基、1-氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2-硫代-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-基、异噁唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基、2-氧-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)基、2-氧-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基、2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、1H-吡咯-2-基、[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-2-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶-3-基和3-氧-2，1-苯并异噻唑-1(3H)-基。在优选的化学式为(Ib)的化合物中，R2和R3是氢；R1是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被一个或两个选自卤素的基团取代；Rc是羟基C1-C6烷基、-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被卤素或-C1-C6烷基取代。在更优选的化学式为(Ib)的化合物中，m为0；R4和R’4是氢；R1是苯基甲基，其中苯基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；R2和R3是氢；Rc是苯基甲基，其中苯基任选由卤素或-C1-C6烷基取代。
在一种具体实施例中，该化合物的化学式为(Ic) 其中m、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R4和Rc的定义与上述(I)中相同，B1选自哌嗪-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、4，5，6，7，3a，7a-六氢异吲哚-2-基、3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基、1，4-二氮杂全氢化epin-1-yl、1，4-thiazaperhydroin-1-yl、thiolan-3-yl、thiolan-2-yl和咪唑啉-1-基，其中每个都任选被多达8个选自R6、R6a、R’6、R’6a、R”6、R”6a、R6和R6a的基团取代。在优选的化学式为(Ic)的化合物中，B1是哌嗪-1-基或哌啶-4-基，每个都任选被一个、两个或三个选自氧和C1-C6烷基的基团取代；R2和R3是氢；R1是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被卤素或-C1-C6烷基取代。在更优选的化学式为(Ic)的化合物中，m为0；R4和R’4是氢；B1是哌嗪-1-基或哌啶-4-基，每个都任选被一个、两个或三个选自氧和C1-C6烷基的基团取代；R1是苯基甲基，其中苯基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；R2和R3是氢；Rc是苯基甲基，其中苯基任选由卤素或-C1-C6烷基取代。
在另一种具体实施例中，该化合物的化学式为(Id)
其中m、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R4和Rc的定义与上述(I)中相同，B2是任选被多达8个选自R6、R6a、R’6、R’6a、R”6、R”6a、R6和R6a的基团取代的环烷基。在优选的化学式为(Id)的化合物中，B2是任选被一个、两个或三个选自氧和C1-C6烷基的基团取代的环己基；R2和R3是氢；R1是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被卤素或-C1-C6烷基取代。在更优选的化学式为(Id)的化合物中，m为0；R4和R’4是氢；B2是任选被氧和C1-C6烷基取代的环己基；R1是苯基甲基，其中苯基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；R2和R3是氢；Rc是苯基甲基，其中苯基任选由卤素或-C1-C6烷基取代。
本发明还包括一种方法，该方法可用于治疗阿尔茨海默氏症及类似疾病的患者或预防其产生这些疾病；帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；治疗轻度认知损伤(MCI)患者和预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变，并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗帕金森病中的额颞叶型痴呆症(FTDP)；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基本退化相关的痴呆症、或扩散雷维小体(Lewy body)型阿尔茨海默氏症；该方法还可用于治疗需要这类治疗的患者，它包括使用有效治疗剂量的化学式如(I)的化合物及其可用于制药的盐。
在一个具体实施例中，该治疗方法可用于阿尔茨海默氏症。
在一个具体实施例中，该治疗方法可以帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作。
在一个具体实施例中，该治疗方法可用于轻度认知损伤症。
在一个具体实施例中，该治疗方法可用于唐氏综合征。
在一个具体实施例中，该治疗方法可用于伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血。
在一个具体实施例中，该治疗方法可用于淀粉样脑血管病变。
在一个具体实施例中，该治疗方法可用于FTDP症。
在一个具体实施例中，该治疗方法可用于退化性痴呆症。
在一个具体实施例中，该治疗方法可用于扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。
在一个具体实施例中，该治疗方法可治疗一种已有疾病。
在一个具体实施例中，该治疗方法可预防疾病深化。
在一个具体实施例中，该治疗方法可使用有效治疗剂量口服为大约0.1mg/天至大约1,000mg/天；非肠道给药、舌下含服、鼻内服用、鞘内施用的剂量为大约0.5至大约100mg/天；Depo使用和植入的剂量为大约0.5mg/天至大约50mg/天；局部给药为大约0.5mg/天至大约200mg/天；直肠施用的剂量为大约0.5mg至大约500mg。
在一个具体实施例中，该治疗方法可使用有效治疗剂量口服为大约1mg/天至大约100mg/天；非肠道给药为每天大约5至大约50mg。
在一个具体实施例中，该治疗方法可使用有效治疗剂量口服为大约5mg/天至大约50mg/天。
本发明还包括含有化学式为(I)的取代胺及其可用于制药的盐的制药组合物。
本发明还包括化学式为(I)的取代胺及其可用于制药的盐在药剂制造中的用途，该药剂用于治疗阿尔茨海默氏症及类似疾病的患者或预防其产生这些疾病；帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；治疗轻度认知损伤(MCI)患者和预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变，并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基本退化相关的痴呆症、扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症；该药剂还可用于治疗需要这类治疗的患者。
在一个具体实施例中，化学式为(I)的取代胺的这种用途可用于阿尔茨海默氏症。
在一个具体实施例中，化学式为(I)的取代胺的这种用途可以帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作。
在一个具体实施例中，化学式为(I)的取代胺的这种用途可用于轻度认知损伤症。
在一个具体实施例中，化学式为(I)的取代胺的这种用途可用于唐氏综合征。
在一个具体实施例中，化学式为(I)的取代胺的这种用途可用于伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血。
在一个具体实施例中，化学式为(I)的取代胺的这种用途可用于淀粉样脑血管病变。
在一个具体实施例中，化学式为(I)的取代胺的这种用途可用于退化性痴呆症。
在一个具体实施例中，化学式为(I)的取代胺的这种用途可用于扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。
在一个具体实施例中，取代胺的这种用法中还使用了可用于制药的盐，它们选自下列酸的盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、TFA、甲磺酸、n为0至4的CH3-(CH2)n-COOH、n如上所述的HOOC-(CH2)n-COOH、HOOC-CH＝CH-COOH、和苯基-COOH。
本发明还包括抑制β-分泌酶活性的方法；抑制反应混合物中淀粉样前体蛋白(APP)在Met596和Asp597(APP-695氨基酸同型的编号)之间的位点或在其同型或突变体的相应位点裂解的方法；抑制细胞内产生淀粉样β肽(Aβ)的方法；抑制动物体内产生β淀粉斑的方法；以及治疗或预防以大脑中的β-淀粉样沉积物为特征的疾病的方法，这些方法包括使用有效治疗剂量的化学式为(I)的取代胺及其可用于制药的盐。
本发明还包括一种抑制β-分泌酶活性的方法，其包括使所述β-分泌酶接触有效抑制量的化学式为(I)的化合物及其可用于制药的盐。
优选地，该方法采用一种在浓度低于50微摩尔时能抑制50％酶活性的化合物。
更优选地，该方法采用一种在浓度为10微摩尔或更低时能够抑制50％酶活性的化合物。
更优选地，该方法采用一种在浓度为1微摩尔或更低时能够抑制50％酶活性的化合物。
在一个具体实施例中，该方法采用了一种在浓度为10毫微摩尔或更低时能够抑制50％酶活性的化合物。
在一个具体实施例中，该方法包括使所述化合物在体外对所述β-分泌酶产生作用。
在一个具体实施例中，该方法包括使所述化合物在细胞中对所述β-分泌酶产生作用。
在一个具体实施例中，该方法包括使所述化合物在动物体内的细胞中对所述β-分泌酶产生作用。
在一个具体实施例中，该方法包括使所述化合物在人体内对所述β-分泌酶产生作用。
本发明还包括抑制反应混合物中淀粉样前体蛋白(APP)在Met596和Asp597(APP-695氨基酸同型的编号)之间的位点或在其同型或突变体的相应位点裂解的方法，其包括使所述反应混合物接触有效抑制量的化学式为(I)的化合物及其可用于制药的盐。
在一个具体实施例中，该方法使用的裂解点为对APP-751同型而言，在编号为Met652和Asp653之间；对APP-770同型而言，在编号为Met671和Asp672之间；在APP-695瑞典突变体的Leu596和Asp597之间；在APP-751瑞典突变体的Leu652和Asp653之间；或在APP-770瑞典突变体的Leu671和Asp672之间。
在一个具体实施例中，该方法在体外对所述反应混合物产生作用。
在一个具体实施例中，该方法在细胞中对所述反应混合物产生作用。
在一个具体实施例中，该方法在动物细胞中对所述反应混合物产生作用。
在一个具体实施例中，该方法在人体细胞中对所述反应混合物产生作用。
本发明还包括一种抑制细胞内产生淀粉样β肽(Aβ)的方法，包括对所述细胞使用有效抑制量的化学式为(I)的化合物及其可用于制药的盐。
在一个具体实施例中，该方法包括施用到动物身上。
在一个具体实施例中，该方法包括施用到人身上。
本发明还包括抑制动物体内产生β淀粉斑的方法，其包括对所述动物使用有效抑制量的化学式为(I)的化合物及其可用于制药的盐。
在一个具体实施例中，该方法包括施用到人身上。
本发明还包括治疗或预防以大脑中的β-淀粉样沉积物为特征的疾病的方法，其包括对一个病人使用有效治疗量的化学式为(I)的羟乙基化合物及其可用于制药的盐。
优选地，该方法采用一种在浓度低于50微摩尔时能抑制50％酶活性的化合物。
更优选地，该方法采用一种在浓度为10微摩尔或更低时能够抑制50％酶活性的化合物。
甚至更优选地，该方法采用一种在浓度为1微摩尔或更低时能够抑制50％酶活性的化合物。
在一个具体实施例中，该方法采用了一种在浓度为10毫微摩尔或更低时能够抑制50％酶活性的化合物。
在一个具体实施例中，该方法使用的化合物的治疗量为大约0.1至大约1000mg/天。
在一个具体实施例中，该方法使用的化合物的治疗量为大约15至大约1500mg/天。
在一个具体实施例中，该方法使用的化合物的治疗量为大约1至大约100mg/天。
在一个具体实施例中，该方法使用的化合物的治疗量为大约5至大约50mg/天。
在一个具体实施例中，该方法可用于阿尔茨海默氏症。
在一个具体实施例中，该方法可用于轻度认知损伤症、唐氏综合征或伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血。
本发明还包括一种组合物，其含有与化学式为(I)的化合物或其可用于制药的盐络合的β分泌酶。
本发明还包括一种制造β分泌酶络合物的方法，包括在适于制造所述络合物的条件下在反应混合物中使化学式为(I)的化合物或其可用于制药的盐对β分泌酶产生作用。
在一个具体实施例中，该方法在体外进行。
在一个具体实施例中，该方法使用的反应混合物是细胞。
本发明还包括一组组分，包括能够组合使用的组成部分，其中至少一个组成部分含有封装在一个容器中的化学式为Xa的化合物。
在一个具体实施例中，该组组分包括冻干的化合物，而且至少还有一个组成部分包括稀释剂。
本发明还包括一种包括许多容器的一组容器，每个容器都含有一个或多个单位剂量的化学式为(I)的化合物或其可用于制药的盐。
在一个具体实施例中，该组容器包括每个适合口服的容器，并包括药片、凝胶或胶囊。
在一个具体实施例中，该组容器包括每个适合非肠道给药的容器，并包括长效产品、注射器、安瓿、或管形瓶。
在一个具体实施例中，该组容器包括每个适合局部给药的容器，并包括胶布、medipad、软膏或乳膏。
本发明还包括一组药剂，其包括化学式为(I)的化合物或其可用于制药的盐；和一种或多种选自抗氧化剂、消炎药、γ分泌酶抑制剂、向神经药剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、斯达丁(statin)、Aβ肽和抗Aβ抗体的治疗剂。
本发明还包括一种组合物，其含有化学式为(I)的化合物或其可用于制药的盐；和一种惰性稀释剂或食用载体。
在一个具体实施例中，该组合物所含的载体是油。
本发明还包括一种组合物，其含有化学式为(I)的化合物或其可用于制药的盐；和一种粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、或gildant。
本发明还包括一种组合物，其含有化学式为(I)的化合物或其可用于制药的盐；分布在乳膏、软膏和胶布中。
本发明提供了抑制淀粉样前体蛋白(APP)以β分泌酶为媒介进行裂解的化合物、组合物、配套材料和方法。更具体地，本发明的化合物、组合物和方法能有效地抑制Aβ肽产生并治疗和预防任何与Aβ肽的病理形态相关的人类或动物疾病。
本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗阿尔茨海默氏症(AD)患者、帮助预防或延缓AD发作、治疗轻度认知损伤(MCI)患者并预防或延缓AD在那些会从MCI发展到AD的人身上发作、治疗唐氏综合征、治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、治疗β淀粉样脑血管病变并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血、治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、治疗与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基本退化相关的痴呆症、扩散雷维小体型AD。
本发明的化合物拥有β-分泌酶抑制活性。本发明的化合物的抑制活性很容易论证，例如，可以使用本文所述或本领域内已知的一种或多种分析法进行论证。
本发明中的“保护基”是指任何适合的有机保护基，如T.W.Green和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wileyand Sons，1991中公开的那些。本发明优选的保护基是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基、1，1-二苯乙-1-氧基羰基、1，1-二苯丙-1-氧基羰基、2-苯基丙-2-氧基羰基、2-(对-甲苯甲酰基)丙-2-氧基羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基、5-苯并异xalyl甲氧基羰基、4-乙酸基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异龙脑氧基羰基、1-哌啶氧基羰基、9-芴基甲基碳酸酯、-CH-CH＝CH2或苯基-C(＝N-)-H。
本发明中的“烷基”和“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当取代基(例如，烷基、烷氧基和链烯基)的烷基链短于或长于6个碳时，它会在第二个“C”中显示出来，例如“C1-C10”表示最多有10个碳原子。
本发明中的“烷氧基”和“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子、通过至少一个二价氧原子连结的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明的术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
“链烯基”和“C2-C6链烯基”是指含有2至6个碳原子和一至三个双键的直链或支链烃自由基，包括，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基，及类似物。
“炔基”和“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子和一或两个三键的直链或支链烃自由基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基，及类似物。
这里所用的术语“环烷基”是指含有三至十二个碳原子的饱和碳环自由基。环烷基可以是单环或多环稠合体系，可任选含有一个双键。这种自由基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这里的环烷基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代的。例如，这类环烷基可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
“芳基”是指任选被单基、二基或三基取代的含有单环(例如苯基)、多环(例如联苯)或多稠合环的芳族碳环基团，多稠合环中至少一环是芳环。本发明优选的芳基是苯基、1-萘基、2-萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、二氢萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。这里的芳基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被多种基团取代的。例如，这类芳基可以任选被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、COOH、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-NH2或-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-N-(单-或二-C1-C6烷基)。
“杂芳基”是指一个或多个由5、6或7元环构成的芳环体系，包括含有9-11个原子的稠环体系，其中有至少一个多达四个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异氮茚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢氮茚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉并基、二氢异喹啉并基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、2，3-二氮杂萘基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃S，S-二氧化物。这里的杂芳基是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被各种基团取代的。例如，这类杂芳基可以任选被以下基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-COOH、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-NH-SO2-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)-SO2-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)NH2、-NH-C(＝O)N(单-或二-C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-NH2或-NH(C1-C6烷基)-C(＝O)-N-(单-或二-C1-C6烷基)。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”是指一个或多个由4-、5-、6-或7-元环构成的碳环体系，包括含有9-11个原子的稠环体系，其中有至少一个多达四个选自氮、氧或硫的杂原子。杂环可以任选含有一个双键。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基S，S-二氧化物、噁唑酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩S-氧化物、四氢噻吩S，S-二氧化物和高硫代吗啉基S-氧化物。这里的杂环基团是未被取代的或如下所述在一个或多个可取代的位置被各种基团取代的。例如，这类杂环基团可以任选被以下基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。
合成本发明是可用于治疗和预防阿尔茨海默氏症的取代胺(I)。抗阿尔茨海默氏症的取代胺(I)是通过本领域普通技术人员公知的方法、用本领域普通技术人员熟知的原料化合物制得的。其工艺化学是那些本领域普通技术人员公知的。下面的图表A中列出了最通用的制备本发明的化学式为(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的方法，其中m、B、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R4、R6、R’6、R”6、R6和Rc的定义与上述(I)中相同。X2和X3是有机官能团，将在下文中进行更详细的描述。
图表A

该化学是直接的，而且简要地说，包括以下步骤N-保护氨基酸(1)原料以制得相应的被护氨基酸(II)；被护氨基酸(II)与重氮甲烷反应，随后发现加入一个碳原子制得相应的被护化合物(III)；被护化合物(III)还原为相应的醇(IV)；生成相应的环氧化物(V)；用一种羧基末端胺，RC-NH2(VI)打开环氧化物(V)，制得相应的被护醇(VII)；然后去除氮保护基以制得相应的胺(VIII)；其然后与一种化学式为(IX)的酰胺形成剂反应，制得化学式为(I)的抗阿尔茨海默氏症化合物。本领域普通技术人员能够理解这些是有机化学中众所周知的发应。一个熟悉该技术领域、了解本发明的化学式为(I)的具有生物活性的化合物的化学结构的化学工作者，无需任何附加信息就能够运用已知方法用已知的原材料制备该化合物。因此下文中的说明不是必要的，但我们认为这会对希望制得本发明的化合物的本领域的普通技术人员有一定帮助。
本发明的化合物的主链是一个羟乙基胺部分，-NH-CH(R)-CH(OH)-。它可以使用文献中公开的和那些本领域普通技术人员熟知的方法容易地制得。例如，J.Med.Chem.，36，288-291(1992)，Tetrahedron Letters，28，5569-5572(1987)，J.Med.Chem.，38，581-584(1994)和Tetrahedron Letters，38，619-620(1997)都公开了制备羟乙基胺型化合物的方法。
图表A列出了本发明中制备化学式为(I)的化合物的通用方法。化学式为(I)的抗阿尔茨海默氏症化合物可以使用相应的氨基酸(1)作为原材料进行制备。氨基酸(1)是那些本领域普通技术人员熟知的，或是能够使用本领域普通技术人员熟知的方法由已知的化合物制得的。化学式为(I)的化合物有至少两个对映中心，其产生四个对映体。第一个对映中心来自氨基酸原料(1)。优选的是商业上制得或生产出所需的对映体(S)，而非制造一种在对映结构上非单一的混合物然后不得不分离出所需的对映体(S)。优选使用在对映结构上单一而且与化学式为(I)的化合物具有相同构型的(S)-氨基酸(1)作为该过程的起始原料。对于氨基酸(1)，R1的定义与上文化学式(I)中相同。
R1优选为-(CH2)0-1-芳基或-(CH2)0-1-杂芳基。R1更优选为-(CH2)-芳基或-(CH2)-杂芳基。芳基进一步优选为苯基；苯基更优选被两个-F取代。-F取代优选为3，5-二氟苄基。
当R1为杂芳基或杂环时，杂芳基或杂环基团与-(CH2)-基团的连结键可以来自任何具有有效化合价的环原子，只要该键不会导致带电体或不稳定化合价的产生。这意味着杂芳基或杂环通过母体杂芳基或杂环基团的任何环原子键合到-(CH2)上，该母体杂芳基或杂环基团被氢取代，以使得连结杂芳基或杂环基团的新键取代氢原子及其键。
该方法的第一步是通过本领域普通技术人员熟知的方法用氨保护基来保护(S)-氨基酸(1)的自由氨基，以制造(S)-被护氨基酸(II)。氨保护基是本领域普通技术人员公知的。例子参看，“Protecting Groupsin Organic Synthesis”，John Wiley and sons，New York，N.Y.，1981，第七章；“Protecting Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第二章。氨保护基的功能是随后(S)-氨基酸(1)的反应过程中保护自由氨基官能度(-NH2)，由于氨基以某种方式起反应并被官能化，而该方式与随后反应对氨基是自由基的需要不一致；或是由于自由氨基会干扰反应，随后的反应不能良好地继续。当不再需要氨保护基时，可以通过本领域普通技术人员公知的方法将其去除。该氨保护基必须如本领域普通技术人员了解的那样，可以通过本领域普通技术人员公知的方法轻易地去除。
(S)-被护氨基酸(II)通过两种不同的方法转化成相应的(S)-被护化合物(III)，这取决于R2和R3的性质。R2和R3的定义与上文化学式(I)中相同。
R2和R3优选为都是-H。如果R2和R3不同，在该分子中加入一个额外的对映中心。如果R2和R3都是-H，那么(S)-被护氨基酸(II)如本领域普通技术人员公知的那样与重氮甲烷反应，然后与化学式为H-X1的化合物反应，制得(S)-被护化合物(III)。X1包括-Cl、-Br、-I、-O-甲苯磺酸盐、-O-甲磺酰盐、-O-nosylate；-X1优选为-Br或-Cl。合适的反应条件包括在惰性溶剂中进行反应，例如但不限于醚、四氢呋喃及类似物。从(S)-被护氨基酸(II)到(S)-被护化合物(III)的反应时间为10分钟至1天，温度为-78℃至20-25℃。优选的反应时间为1-4小时，温度为-30至-10℃。该方法加入一个亚甲基。
或者，化学式为(III)的(S)-被护化合物可以通过以下步骤制备首先将(S)-被护氨基酸(II)按照该领域中成熟的方法转化成相应的甲酯或乙酯，随后用一种化学式为X1-C(R2)(R3)-X1的试剂和一种强金属碱进行处理。该碱是用来作用于卤素-金属交换过程的，其中进行交换的X1是选自氯、溴和碘的卤素。对酯衍生物的亲核加成直接生成(S)-被护化合物(III)。适用的碱包括但不限于烷基锂，包括，例如，仲丁基锂、正丁基锂和叔丁基锂。这些反应优选在低温中进行，例如-78℃。合适的反应条件包括在惰性溶剂中进行反应，例如但不限于醚、四氢呋喃及类似物。当R2和R3都是氢时，X1-C(R2)(R3)-X1的例子包括二溴甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷和溴氯甲烷。本领域普通技术人员会知道适当和优选的进行该反应的条件。此外，如果R2和/或R3不是-H，那么将-C(R2)(R3)-X1加入(S)-被护氨基酸(II)的酯中以制得(S)-被护化合物(III)的同时，会在产物中加入额外的手性中心，前提是R2和R3不同。
然后通过本领域普通技术人员公知的将酮还原为相应仲醇的方法还原(S)-被护化合物(III)，制得相应的醇(IV)。将(S)-被护化合物(III)还原为相应仲醇(IV)的方法和反应条件包括，例如，硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化二异丁基铝和氢化铝锂。硼氢化钠是优选的还原剂。还原反应进行1小时至3天，反应温度为-78℃至高达所用溶剂回流点的升高温度。优选在-78℃和0℃之间进行还原。如果使用硼烷，可以使用络合物，例如，硼烷-二甲硫络合物、硼烷-哌啶络合物、或硼烷-四氢呋喃络合物。适当和优选的还原剂组合和反应条件是本领域普通技术人员熟知的；例子参看Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版社，1989。(S)-被护化合物(III)还原为相应醇(IV)的反应生成了第二手性中心(如果R2和R3不同，则为第三手性中心)。(S)-被护化合物(III)的还原反应在第二中心生成对映体混合物，(S，R/S)-醇(IV)。然后通过本领域普通技术人员熟知的方法，例如择性低温再结晶或色谱分离法(例如通过HPLC，使用可通过商业途径获得的手性柱)将该对映体混合物进行分离。在表A所示方法的残余物中使用的对映体是(S，S)-醇(IV)，因为该对映体可以制得所需的具有生物活性的化学式为(I)的抗阿尔茨海默氏症(S，R)-化合物。
通过本领域普通技术人员公知的方法将(S，S)-醇(IV)转化成相应的环氧化物(V)。在形成环氧化物(V)时，保持(S)-(IV)中心的立体化学。优选的方法是与碱进行反应，例如但不限于，由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及类似物产生的氢氧离子。反应条件包括使用C1-C6醇溶剂；乙醇是优选的。也可以使用常见的共溶剂，例如乙酸乙酯。反应在-45℃至所用醇的回流温度下进行；优选温度在-20℃和20-25℃之间。
然后通过本领域普通技术人员公知的打开环氧化物的方法使环氧化物(V)与被适当取代的羧基末端胺，Rc-NH2(VI)反应，以制得所需的相应的对映结构单一的(S，R)-被护醇(VII)。取代羧基末端胺，本发明的Rc-NH2(VI)，是可通过商业途径获得的，或是本领域普通技术人员熟知的并且能够容易地由已知化合物制得的。RC的定义与化学式(I)中相同。
RC优选为-C1-C8烷基、-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基、-(CR12R13)0-4-R芳基、-(CR12R13)0-4-R杂芳基、-(CR12R13)0-4-R杂环、与R芳基、R杂芳基或R杂环稠合的环戊基或环己基环。
RC更优选为-(CH2)0-3-(C3-C7)环烷基、-(CR12R13)0-4-R芳基、-(CR12R13)0-4-R杂芳基、-(CR12R13)0-4-R杂环、与R芳基、R杂芳基或R杂环稠合的环戊基或环己基环。
RC更优选为-(CR12R13)0-4-R芳基、-(CR12R13)0-4-R杂芳基、与R芳基、R杂芳基或R杂环稠合的环戊基或环己基环。
更优选的是，RC选自-(CR12R13)0-4-R芳基-(其中R芳基为苯基)、-(CR12R13)0-4-R杂芳基、与R芳基、R杂芳基或R杂环稠合的环戊基或环己基环。
此外，优选的是，当RC为苯基时，它在3-位或3，5-位被取代。
适当的打开环氧化物(V)的反应条件包括在多种常见的惰性溶剂中进行反应。C1-C6醇溶剂是优选的，异丙醇是最优选的。该反应可以在20-25℃至所用醇的回流温度下进行。优选的反应温度是50℃至所用醇的回流温度。当取代羧基末端胺(VI)是1-氨基-3，5-顺-二甲基环己基二羧酸盐时，它优选按照下述方法进行制备。在一个高压瓶中，在二甲基-5-氨基间苯二酸酯的乙酸和甲醇溶液中加入在氧化铝中的铑。将瓶子充满55psi的氢气，并摇动一星期。然后将混合物通过一层硅藻土过滤，并用甲醇漂洗三次，减压去除溶剂(加热)，得到提浓物。将该提浓物用醚研碎，并再次过滤得到所需的羧基末端胺(VI)。
当取代羧基末端胺(VI)是1-氨基-3，5-顺-二甲氧基环己烷时，它是按照上述通用程序并进行非关键性变动但却以3，5-甲氧基苯胺为原料制得的。
当取代羧基末端胺(VI)是氨甲基，其中甲基上的取代基是芳基，例如NH2-CH2-RC-芳基，而且NH2-CH2-RC-芳基不是通过商业途径获得的，它优选按照下述方法进行制备。适用的原材料是(适当被取代的)芳烷基化合物。第一步是通过本领域普通技术人员熟知的方法使烷基取代基溴化，例子参看R.C.，Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH出版社，1989，P.313。随后，烷基卤与叠氮化物反应制备芳基-(烷基)-叠氮化物。最后该叠氮化物通过氢/催化剂还原成相应的胺，从而制得化学式为NH2-CH2-RC-芳基的羧基末端胺(VI)。本领域普通技术人员通过文献中已知的方法，无需作重大更改就可以容易地制得适当官能化的羧基末端胺(VI)。精选文献参考包括1)Calderwood等人，Tet.Lett.，1997，38，1241，2)Ciganek，J.Org.Chem.，1992，57，4521，3)Thurkauf等人，J.Med.Chem.，1990，33，1452，4)Werner等人，Org.Syn.，Coll.Vol.5，273，5)J.Med.Chem.，1999，42，4193，6)Chem.Rev.1995，95，2457，7)J.Am.Chem.Soc.，1986，3150，8)Felman等人，J.Med.Chem.，1992，35，1183，9)J.Am.Chem.Soc.1970，92，3700，10)J.Med.Chem.，1997，40，2323。
下面的图表2A阐明了图表A中使用的羧酸(图表A中为(IX)，图表2A中为L)的制备方法。
图表2A
图表2A公开了一种示例性的制备羧酸(IX和L)的方法，它以可通过商业途径获得的卤代腈(A)为原料，其中X1可以是-F、-Cl、-Br、-I、或-Otf；优选为-Cl或-Br。在高达溶剂沸点的温度下加热并搅拌卤代腈(A)、胺(B)和诸如DMF、THF、NMP、二噁烷、甲苯及类似物的溶剂，优选的是卤代腈(A)和胺(B)在不含溶剂的密闭容器内加热生成氨基腈(C)。另一种将卤代腈(A)转化成氨基腈(C)的方法是用胺(B)处理卤代腈(A)，该反应中存在催化剂，优选为钯催化剂，和膦添加剂，还存在碱，优选为叔丁氧化钠，反应在惰性溶剂中进行，优选为甲苯，反应温度在20-25℃至该溶剂回流温度之间，这些是本领域普通技术人员熟知的，例子参看Acc.Chem.Res.31，805，(1998)和Ang.Chem.Int.Ed.Engl.，37，2046(1998)。
这里使用的胺B可以通过商业途径获得或是本领域普通技术人员熟知的并且可以用已知的化合物方便地制得。R和R’地定义与化学式(I)中相同。
另一种制备氨基腈(C)的方法是用锡试剂(B-1)处理卤代腈(A)，该反应中存在一种钯催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯)和一种膦添加剂，优选为三(2-甲基苯基)膦，还存在惰性溶剂，例如甲苯，反应温度为50至110℃，这些是本领域普通技术人员熟知的，例子参看J.Am.Chem.Soc.，116，7901(1994)和J.Am.Chem.Soc.，116，5969(1994)。然后使用无机酸或碱土碱通过本领域普通技术人员公知的方法将氨基腈(C)水解，制得氨基酸(D)。然后在大约20-25℃至回流温度下，使用以诸如硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物及类似物形态存在的硼烷，或使用在醚溶剂(例如乙醚或THF)中的氢化铝锂将氨基酸(D)在惰性溶剂(例如THF)中还原成醇(E)。然后在溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF、甲苯、乙酸乙酯、或乙腈)中将醇(E)的醇转化为离去基团X2(例如碘基、溴基、氯基、甲苯磺酸盐、甲磺酰盐、nosylate及类似物)，以制得卤化物(F)。用含腈试剂(例如氰化钠、氰化钾和氰化三甲基甲硅烷)在溶剂(例如THF、DMF、DMSO、NMP、乙腈、乙酸乙酯及类似物)中置换卤化物(F)的离去基团X2，制得氰化物(G)。
如果想让附加的取代基在与羧酸(IX或L)的酸基相邻的碳上，则在温度为-78至20-25℃下，在惰性溶剂中用碱金属二烷基酰胺(优选为二异丙酰胺锂)或碱金属二(三烷基甲硅烷)酰胺，随后用卤化物(H)处理氰化物(G)，以制得单基取代的腈(I)。卤化物(H)包括R4，其中R4的定义与上文化学式(I)中相同。
卤化物(H)还包括X3，例如碘基、溴基、氯基、甲苯磺酸盐、甲磺酰盐、nosylate及类似物。可用于从(G)至(I)步骤的惰性溶剂包括但不限于，乙腈、二烷基醚(优选为乙醚)、环醚(优选为四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选为二甲基乙酰胺)、N，N-二甲基甲酰胺(优选为二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选为二甲亚砜)、芳烃(优选为苯或甲苯)或卤化烷(优选为二氯甲烷)。
用上述碱处理单基取代腈(I)并加入卤化物(J)，制得双取代腈(K)。卤化物(J)包括R4’，其中R4’的定义与R4相同，且X3的定义如上。还应该了解的是，R4和R4’连在一起可以是＝O。通过上述的本领域普通技术人员公知的方法进行水解，制得羧酸(L)。如果想让与氰化物(G)中的氰基相邻的碳不被取代，就使用无机酸或碱土碱通过本领域普通技术人员公知的方法将氰化物(G)水解成羧酸(L)。
图表2B公开了一种有代表性的制造其它羧酸(L)的方法，更具体地，这里的“其它羧酸(L)是指在2-位被R取代的羧酸。
图表2B
图表2B公开了一种以可通过商业途径获得的4-甲基-2-取代吡啶(A)作为原料制备羧酸(L)的方法，其中X1是卤素，优选为溴。
在20-25℃至100℃下用高锰酸钾的水溶液或酒精溶液，或通过Smith和March在“Advanced Organic Chemistry”，Wiley，2001，p.1527-1528中所述的方法将4-甲基-2-取代吡啶(A)氧化成吡啶酸(B)。然后使用以诸如硼烷-二甲硫络合物、硼烷-THF络合物及类似物形态存在的硼烷，或使用在醚溶剂(例如乙醚或THF)中的氢化铝锂将吡啶酸(B)还原成吡啶醇(C)。然后在溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF、甲苯、乙酸乙酯、或乙腈)中将吡啶醇(C)的醇转化为离去基团X2(例如碘基、溴基、氯基、甲苯磺酸盐、甲磺酰盐、nosylate、triflate及类似物)，以制得卤化吡啶(D)。或者也可以使用那些本领域普通技术人员公知的卤化剂将4-甲基-2-取代吡啶(A)卤化以制得卤化物(D)，这里的卤化剂包括但不限于N-卤代丁二酰亚胺和卤素(优选为N-溴丁二酰亚胺和溴)和Smith和March在“Advanced Organic Chemistry”，Wiley，2001，pp.907-912中所述的其它卤化剂。在20-25℃至溶剂沸点的温度下，用含腈试剂(例如氰化钠、氰化钾和氰化三甲基甲硅烷)在溶剂(例如THF、DMF、DMSO、NMP、乙腈、乙酸乙酯及类似物)中置换卤化吡啶(D)的离去基团X2，制得氰化吡啶(E)。在一种惰性溶剂中，在存在一种含碱或不含碱的金属催化剂的条件下，用硼试剂(F)，例如烷基硼酸、烷基硼酸酯或烷基环硼氧烷，处理氰化吡啶(E)，制得烷基吡啶(G)。烷基吡啶(G)包括R7，其中R7的定义与上文化学式(I)中相同。
适用于这些转化的金属催化剂包括但不限于，铜、铅或镍的盐或膦络合物，例如Cu(OAC)2、PdCl2、(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2。碱包括但不限于碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选为氢化钠)、碱金属醇盐(优选为甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选为二异丙氨基化锂)、碱金属二(三烷基甲硅烷)酰胺(优选为二(三甲基甲硅烷)氨基化钠)、三烷基胺(优选为二异丙基乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选为吡啶)。惰性溶剂包括但不限于，乙腈、二烷基醚(优选为乙醚)、环醚(优选为四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选为二甲基乙酰胺)、N，N-二甲基甲酰胺(优选为二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选为二甲亚砜)、芳烃(优选为苯或甲苯)或卤化烷(优选为二氯甲烷)。优选的反应温度为20-25℃至所用溶剂的沸点。不能通过商业途径获得的硼酸或硼酸酯可以用如Tetrahedron，50，979-988(1994)所述的相应的任选被取代的芳基卤制得。
可以使用图表2A中所述的和本领域普通技术人员公知的方法将烷基吡啶(G)直接转化成羧酸(L)。如果想让附加的取代基在与羧酸(L)中的酸相邻的碳上，就在-78至20-25℃的温度下，在惰性溶剂中，用一种碱金属二烷基酰胺(优选为二异丙氨基化锂)或一种碱金属二(三烷基甲硅烷)酰胺，然后用卤化物(H)(其中R4和X3如上文图表2A中所述)，处理氰化物(G)，以制得单基取代的腈(I)。惰性溶剂包括但不限于乙腈、二烷基醚(优选为乙醚)、环醚(优选为四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选为二甲基乙酰胺)、N，N-二甲基甲酰胺(优选为二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选为二甲亚砜)、芳烃(优选为苯或甲苯)或卤化烷(优选为二氯甲烷)。用上述碱处理单基取代的腈(I)，并加入R4如上文图表2A所述的卤化物(J)，制得双取代腈(K)。通过上述为本领域普通技术人员所公知的方法进行水解，制得羧酸(L)。
下面的图表2C中阐明了一种具有代表性的制备G不是氮的羧酸(L)的方法。R6和R6’的定义与化学式(I)中相同。
图表2C
图表2C(续)
图表2C描述了一种以可通过商业途径获得的酚(A)或苯胺酚(B)为原料的羟基芳酸(N)合成法。酚(A)或苯胺酚(B)中的R’6与R6含有相同成分。
如果原料是可通过商业途径获得的酚(A)，被护酚(C)中的保护基R可以选自任何适用于酚的保护基，例如在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，1999，pp.246-292中所述的那些。然后使用氯或溴，优选为溴，在存在Lewis酸催化剂的条件下，使用那些本领域普通技术人员熟知的和在Smith和March，Advanced Organic Chemistry，Wiley，2001，pp.704-707中所述的方法将被护酚(C)卤化以加入X1，从而制得卤化物(D)。
或者，首先用一种保护基将苯胺酚(B)中的苯胺保护起来，(未表示出来的步骤)，然后再用一种不同的保护基R将苯胺酚(B)中的酚保护起来，以便苯胺上得保护基可以在保留酚保护基的条件下被去除；这些正交保护的方法是本领域普通技术人员熟知的；在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，1999中对这些保护基进行了说明。去除苯胺保护基，得到酚被护苯胺(B-1)。在-60至20-25℃下，用在惰性溶剂(例如乙腈)中的烷基亚硝酸盐(例如戊基或丁基亚硝酸盐)或在-60至20-25℃下，用亚硝酸钠或亚硝酸钾的无机酸水溶液(例如硫酸溶液)处理酚被护苯胺(B-1)(未表示出来的步骤)，随后加入以卤化物盐的形态存在的卤化物，优选的盐是溴化钾或溴化铜，以制得含X1的卤化物(D)，其中X1是卤素，优选为-Br或-Cl。
通过对可通过商业途径获得的酚(A)或苯胺酚(B)进行改性，制得卤化物(D)，然后在-78至0℃下将其在惰性溶剂(优选为THF)中与烷基锂碱接触，其中的烷基在酸(E)中由R表示，包括正丁基、仲丁基或叔丁基锂，然后加入干二氧化碳，制得酸(E)。或者，用一氧化碳处理卤化物(D)，反应中还存在一种催化剂(优选为钯催化剂，优选为乙酸钯)、一种膦添加剂(优选为三苯膦或二(二苯膦)丙烷)、一种醇(例如甲醇或乙醇)和一种碱(优选为碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐)，反应温度为20-25℃至惰性溶剂(例如甲苯、DMF、NMP和二甲基乙酰胺)的回流温度，最后制得酸(E)，其中酸呈现酯形态。
然后在醚溶剂(例如乙醚或THF)中使用氢化铝锂将酸(E)，无论其是酸或酯形态，还原成醇(F)，或是使用那些本领域普通技术人员公知的方法将酸(E)水解成酸形态。酸形态的酸(E)也可以在醚溶剂(例如THF)中使用以硼烷-THF络合物或硼烷-二甲硫络合物形态存在的硼烷，在50℃至该溶剂的回流温度下，还原成醇(F)。然后在-30至50℃之间，在溶剂(例如THF、二氯甲烷、DMF、甲苯、乙酸乙酯、或乙腈)中将醇(F)的醇转化为离去基团X2(例如碘基、溴基、氯基、甲苯磺酸盐、甲磺酰盐、nosylate、triflate及类似物)，以制得卤酚(G)。
在0至100℃之间，用含腈试剂(例如氰化钠、氰化钾和氰化三甲基甲硅烷)在溶剂(例如THF、DMF、DMSO、NMP、乙腈、乙酸乙酯及类似物)中置换卤酚(F)中的离去基团X2，制得腈(H)。
可以使用图表2A中所述的和本领域普通技术人员公知的方法将腈(H)直接转化成羧酸(M)。如果想让附加的取代基在与羧酸(M)中的酸相邻的碳上，就在-78至20-25℃的温度下，在惰性溶剂中，用一种碱金属二烷基酰胺(优选为二异丙氨基化锂)或一种碱金属二(三烷基甲硅烷)酰胺，然后用卤化物(I)(其中R4和X3如图表2A中所述)，处理腈(H)，以制得单基取代的腈(J)。惰性溶剂包括但不限于乙腈、二烷基醚(优选为乙醚)、环醚(优选为四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选为二甲基乙酰胺)、N，N-二甲基甲酰胺(优选为二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选为二甲亚砜)、芳烃(优选为苯或甲苯)或卤化烷(优选为二氯甲烷)。
用上述碱处理单基取代的腈(J)，并加入R4’和X3如图表2A所述的卤化物(K)，制得双取代腈(L)。通过上述方法和本领域普通技术人员公知的方法进行水解，制得羧酸(M)。使用但不限于在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，1999，pp.246-292中所述的方法去除羧酸(M)的保护基，得到酸(N)。
然后如图表A所示，使用图表2A、2B和2C中制得的化合物合成化学式为(I)的化合物。
图表2A至2E举例说明了化学式为(I)\(Ic)和(Id)的N-(3-氨基-2-羟基-丙基)-环烷基-和杂环-烷基酰胺化合物的制备方法，下文将对此进行更详细的说明。出于图解的目的，R7、R8’和R8”的定义与上文化学式中的R6、R’6和R”6相同；R、R1、R2、R3和RC的定义与化学式(I)中相同。
图表3A(3-氧代哌嗪；R7)
图表3B(3-氧代哌嗪-双取代；R7，R8)
图表3C(2，5二氧代哌嗪，R7,R8)
图表3D(2，3二氧代哌嗪，，R7，R8)
图表3E(3，5-二氧代哌嗪，R7)
图表3A公开了一种以适当被护的氧代哌嗪为原料制备含有氧代哌嗪部分、化学式为(I)的羟乙胺化合物的方法。用碱(例如氢化钠)和烷基卤处理可通过商业途径获得的保护基为苄氧羰基的氧代哌嗪(1)，制得哌嗪(2)。去除保护基以得到化合物(3)，对于苄氧羰基保护基，使用的是一种钯催化剂和氢。用α-卤烷基酯将化合物(3)烷基化，制得中间产物(4)，将其水解得到酸(5)。使用偶联剂(许多都是本领域普通技术人员熟知的)将氧代哌嗪酸(5)偶联到胺(6)上，制得化合物(7)，其化学式为(I)。
图表3B公开了一种以可购得的、可从文献中或很容易获知的被护氨基酸衍生物为原料制备含有氧代哌嗪部分、化学式为(I)的羟乙胺化合物的方法(在Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，Williams，M.Robert，1989，Pergamon Press中可以找到多种方法)。用苄胺和一种偶联剂(许多都是本领域普通技术人员熟知的)处理可购得的、可从文献中或很容易获知的氨基酸(8)，以制得衍生物(9)。使用还原剂(例如氢化铝锂)将中间产物(9)还原，以制得胺(10)，用α-卤烷基酯将其烷基化，制得(11)。用一种酸(例如三氟醋酸)处理(11)，得到氧代哌嗪(12)。用一种碱(例如氢化钠)和烷基卤处理(12)得到氧代哌嗪(13)。用氢和一种钯催化剂去除苄基，得到中间产物(14)，用α-卤烷基酯将其烷基化，制得化合物(15)。(15)水解产生氧代哌嗪酸(16)。使用偶联剂(许多都是本领域普通技术人员熟知的)将酸(16)与胺(6)偶联，得到所需的化合物(17)，其化学式为(I)。
图表3C公开了一种以可购得的、可从文献中或很容易获知的氨基酸衍生物(在Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，Williams，M.Robert，1989，Pergamon Press中可以找到多种方法)为原料制备含有二氧代哌嗪部分、化学式为(I)的羟乙胺化合物的方法。用N-苄基甘氨酸乙酯(18)和一种偶联剂(许多都是本领域普通技术人员熟知的)处理可购得的、可从文献中或很容易获知的氨基酸(8)，以制得衍生物(19)。用一种酸(例如三氟醋酸)处理(19)，得到二氧代哌嗪(20)。用一种碱(例如氢化钠)和烷基卤处理(20)得到二氧代哌嗪(21)。用氢和一种钯催化剂去除苄基，得到中间产物(22)，用α-卤烷基酯将其烷基化，制得化合物(23)。(23)水解产生酸(24)。使用偶联剂(许多都是本领域普通技术人员熟知的)将酸(24)与胺(6)偶联，得到所需的化合物(25)，其化学式为(I)。
图表3D公开了一种以前述图表2B中的胺(10)为原料制备含有二氧代哌嗪部分、化学式为(I)的羟乙胺化合物的方法。用酸(例如三氟醋酸)处理胺(10)，得到二胺(26)。与一种草酸衍生物缩合产生二氧代哌嗪(27)。用一种碱(例如氢化钠)和烷基卤处理(27)得到二氧代哌嗪(28)。用氢和一种钯催化剂去除苄基，得到中间产物(29)，用α-卤烷基酯将其烷基化，制得化合物(30)。(30)水解产生酸(31)。使用偶联剂(许多都是本领域普通技术人员熟知的)将酸(31)与胺(6)偶联，得到所需的化合物(32)，其化学式为(I)。
图表3E公开了一种以适当被护的氧代哌嗪为原料制备含有二氧代哌嗪部分、化学式为(I)的羟乙胺化合物的方法。用碱(例如碳酸钾)和烷基卤处理可通过商业途径获得的保护基为苄基的二氧代哌嗪(33)，制得二氧代哌嗪(34)。去除保护基(对于苄基保护基，使用的是一种钯催化剂和氢)，得到化合物(35)。用α-卤烷基酯将化合物(35)烷基化，制得中间产物(36)，将其水解得到二氧代哌嗪酸(37)。使用偶联剂(许多都是本领域普通技术人员熟知的)将酸(37)偶联到胺(6)上，制得所需化合物(38)，其化学式为(I)。
化学式为(I)的化合物是胺，与酸反应时生成盐。可用于制药的盐比相应的化学式为(I)的胺优选，因为它们生成的化合物水溶性更好，更稳定而且/或结晶性更好。可用于制药的盐是任何保留了母体化合物活性而且不会对其施用对象或其施用环境产生有害或不良影响的盐。可用于制药的盐包括无机和有机酸的酸加成盐。优选的可用于制药的盐包括以下酸的盐乙酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、bicarbonic acid、bisulfuric、bitartaric、丁酸、乙二胺四乙酸钙、camsylic、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、edisylic、estolic、esyl、esylic、甲酸、富马酸、gluceptic、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酰对氨苯基胂酸、己酰胺酸、hexylresorcinoic、hydrabamic、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硝酸、O-甲硫酸、粘酸、粘康酸、萘磺酸、硝酸、草酸、对硝基甲磺酸、pamoic、泛酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、苯二甲酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、teoclic和甲苯磺酸。其它可使用的盐参看Int.J.Pharm.，33，201-217(1986)和J.Pharm.Sci.，66(1)，1，(1977)。
本发明的方法本发明的化合物及其可用于制药的盐可用于治疗患有以β-淀粉酶的病理形态(例如β-淀粉斑)为特征的疾病的人类和动物，并可用于帮助预防或延缓这类疾病的发作。例如该化合物可用于治疗阿尔茨海默氏症；帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作；治疗MCI(轻度认知损伤)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变，并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基本退化相关的痴呆症、或扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。本发明的化合物和组合物尤其适用于治疗和预防阿尔茨海默氏症。在治疗和预防这些疾病时，本发明的化合物可以单独使用或是组合使用，这取决于哪种情况对患者最有利。
这里使用的术语“治疗”是指本发明的化合物可用于有至少一种暂时性的疾病诊断的人。本发明的化合物会延迟或减缓疾病的恶化，从而给予个人一段更有效的时光。
术语“预防”是指当用于使用时还没有被诊断出患有该疾病但通常被认为会患上该疾病或患该疾病的风险已经升高的病人时，本发明的化合物是有效的。本发明的化合物可以减缓疾病症状的发展、推迟疾病的发作或完全预防个体患上该疾病。预防也包括对那些由于年纪、家族病史、基因或染色体异常和/或由于存在一种或多种该疾病的生物标志，例如著名的APP或APP裂解产物在脑组织或脑液中的基因突变，而被认为易患该疾病的个体使用本发明的化合物。
在治疗或预防上述疾病时，本发明的化合物的使用量为有效治疗剂量。有效治疗剂量随着所用的具体化合物和给药途径的不同而不同，这是那些本领域普通技术人员熟知的。
在治疗一个显示出任何确诊的上述症状的病人时，医生可以立即使用本发明的化合物并按需要无限期地持续使用。在治疗还没有确诊为患有阿尔茨海默氏症但却被认为面临阿尔茨海默氏症的实质危险的病人时，医生应该优选在病人第一次出现早期前-阿尔茨海默氏症症状(例如与变老相关的记忆和认知困难)时开始治疗。此外，还有一些病人可能被确定为处于由作为阿尔茨海默氏症前兆的基因标志(例如APOE4)或其它生物指标的发现发展为阿尔茨海默氏症的危险中。在这些情形中，即使病人还没有这些疾病的症状，也可以在症状出现之前开始使用本发明的化合物，而且治疗可以无限期地继续以预防或延缓疾病的发作。
给药形式和剂量本发明的化合物可以口服、肠道外施用、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、舌下含服、鼻内(吸入)使用、鞘内施用、局部施用、或经直肠施用。那些本领域普通技术人员熟知的给药形式适用于本发明化合物的施用。
本发明提供了含有有效治疗剂量的本发明化合物的组合物。这些化合物优选配制成适当的药用制剂，例如口服用的药片、胶囊或酏剂或肠道外施用的无菌溶液或悬浮液。通常使用该领域中公知的技术和程序将上述化合物配制成制药组合物。
在公认的制药实践中的所谓一个单位剂量形式中，将大约1至500mg本发明的一种化合物或化合物的混合物或在生理学上可使用的盐或酯与一种生理学上可使用的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等调配在一起。在组合物或制剂中的活性物质的量应使其能获得在所指范围内的适当剂量。该组合物优选在一个单位剂量形式中进行配制，每一剂含有大约2至大约100mg，更优选为大约10至大约30mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适于用作人类和其它动物的单位剂量的物理分离的单位，每个单位中含有预定数量的活性材料以得到所需的治疗效果，还含有合适的制药用赋形剂。
将一种或多种本发明的化合物与一种合适的可用于制药的载体混合以制备组合物。在混合或加入化合物时，制得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳状液、及类似物。脂质悬浮液也适合用作可用于制药的载体。这些可以按照本领域普通技术人员熟知的方法进行制备。制得混合物的形态取决于许多因素，包括预定的给药方式或该化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以减轻或改善所治疗的疾病、紊乱的至少一种症状，而且可以根据经验测定。
适用于这里提供的化合物使用的制药载体或赋形剂包括本领域普通技术人员熟知的任何适用于具体给药方式的载体。此外，活性材料也可以与其它不会削弱所需效用的活性材料或与能够增强所需效用或具有另一功效的材料混合，这些化合物可以作为组合物中唯一的制药活性成分，也可以与其它活性成分混合。
如果化合物的溶解度不足，可以使用加溶的方法。这些方法是已知的，包括但不限于，使用助溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，例如Tween；在碳酸氢钠水溶液中溶解。这些化合物的衍生物，例如盐或前药，也可以用来配制有效的制药组合物。
化合物的浓度足以传送减轻或改善所治疗疾病的至少一种症状的给药量。通常，组合物的配制是为了单剂使用。
本发明的化合物可以与载体，例如缓释配方或涂料，一起制备，以保护它们不会从体内迅速排出。这样的载体包括长效配方，例如但不限于，微囊包封给药体系。在可用于制药的载体中含有一定量的足以产生有效治疗效果而不会对病人产生不合意的副作用的活性化合物。有效治疗浓度可以通过在所治疗疾病的体外和体内模式系统内对化合物进行测试，从而进行经验测定。
本发明的化合物和组合物可以封装在复合的或单一的药剂容器。封装的化合物或组合物可以成组提供，例如，包括可以组合使用的组分。例如，可以提供一种冻干形态的化合物抑制剂和一种适当的稀释剂，它们是互相分离的成分，在使用之前混合。一组材料可以包括一种化合物抑制剂和共同使用的第二治疗剂。该抑制剂和第二治疗剂可以作为互相分离的成分存在。一组容器可以包括多个容器，每一容器中含有一个或多个单位剂量的本发明化合物。容器优选适用于所需的给药方式，包括但不限于用于口服的药片、胶囊、缓释胶囊及类似物；用于非肠道给药的长效产品、预装注射器、安瓿、管形瓶及类似物；以及用于局部给药的胶布、medipad、乳膏及类似物。
在药品组合物中的活性化合物的浓度取决于该活性化合物的吸收、灭活和排泄的速率、给药安排、使用量和其它本领域普通技术人员知道的因素。
活性成分可以一次使用，也可以分成许多小剂量分次使用。精确的剂量和治疗持续时间是与所治疗疾病有关的变量，它可以使用已知的测试规程根据经验测定，也可以通过活体内或体外的测试数据进行推断。要强调的是，浓度和剂量值也可以随着要减轻的疾病的严重程度不同而不同。还要进一步理解的是，对于任何具体的对象而言，应该按照个人需要和施用或监管该组合物的使用的人的专业判断，不时地调整剂量，这里列出地浓度范围只是举例说明，并非为了限制要求保护的组合物的范围或实践。
如果需要口服，化合物应该存在于一种能够保护其免受胃的酸性环境侵蚀的组合物中。例如，该组合物可以在一种肠溶性涂料中，以保持其在胃中的完整性并在肠中释放活性化合物。该组合物也可以与一种抗酸剂或其它此类成分一起配制。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或食用载体，而且可以压缩成药片或封装在胶囊中。为了进行口服治疗，一种或多种活性化合物可以与赋形剂混合，并以药片、胶囊或锭剂形式使用。在制药上相容的粘合剂和配料可以作为该组合物的一部分。
药片、药丸、胶囊、锭剂及类似物可以含有任何具有相似性质的下列成分和化合物粘合剂，例如但不限于，黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂，例如但不限于，褐藻酸和玉米淀粉；润滑剂，例如但不限于，硬脂酸镁；gildant，例如但不限于，胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；和调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或果香香精。
如果单位剂量形式是胶囊，除了上述种类的物质外，它还可以含有一种液体载体，例如脂肪油。此外，单位剂量形式可以包括各种其它物质，它们改变了剂量单位的物理形态，例如糖衣和其它肠溶性试剂。这些化合物还可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸、口香糖及类似物的组分被使用。除了活性化合物，糖浆还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。
活性物质也可以与其它不会削弱所需效用的活性物质或与可以增强所需效用的物质混合。
用于非肠道、皮内、皮下或局部给药的溶液或悬浮液可以含有以下任何组分一种无菌稀释剂，例如注射用的水、盐溶液、固定油、一种自然形成的植物油(例如麻油、椰子油、花生油、棉籽油及类似物)、或一种合成脂肪赋形剂(例如油酸乙酯及类似物)、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇和羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和调整张力的试剂，例如氯化钠和右旋糖。非肠道制剂可以封装在由玻璃、塑料或其它合适的材料制得的安瓿、一次性注射器或多剂管形瓶中。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂及类似物可以依需要加入。
静脉给药时，合适的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、以及含增稠剂和加溶剂(例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇，和它们的混合物)的溶液。脂质悬浮液包括针对组织的脂质体，它们也适合作为可用于制药的载体。这些可以按照已知的方法进行制备，例如美国专利4,522,811中所述。
本发明的化合物可以与载体，例如缓释配方或涂料，一起制备，以保护它们不会从体内迅速排出。这样的载体包括长效配方，例如但不限于，植入和微囊包封给药体系，和生物可降解的、生物相容的聚合物，例如骨胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及类似物。那些本领域普通技术人员熟知制备这些配方物的方法。
本发明的化合物可以口服、肠道外施用、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、舌下含服、鼻内(吸入)使用、鞘内施用、局部施用、或经直肠施用。那些本领域普通技术人员熟知的给药形式适用于本发明化合物的施用。
本发明的化合物可以肠内给药或非肠道给药。如果是口服，本发明的化合物可以在常用的熟悉本发明的人公知的口服给药形式中被使用。这些给药形式包括常用的固体单位剂量形式，如药片和胶囊，也包括液体给药形式，例如溶液、悬浮液和酏剂。如果使用固体给药形式，优选为缓释型以便每天只需使用一次或两次本发明的化合物。
每天对患者使用1、2、3或4次口服给药形式。优选每天分三次或更少次使用本发明的化合物，更优选为每天一次或两次。因此本发明的化合物优选以口服形式使用。优选无论使用何种口服给药形式，它都被设计成保护本发明的化合物免受胃中的酸性环境侵蚀。涂有肠溶性药物的药片是本领域普通技术人员公知的。此外，都有抗胃酸涂层的装满小球的胶囊也是本领域普通技术人员公知的。
如果是口服，在治疗上有效抑制β-分泌酶活性、抑制Aβ形成、抑制Aβ沉积、或治疗或预防AD的使用量是大约0.1mg/天至大约1,000mg/天。优选的口服剂量是大约1mg/天至大约100mg/天。更优选的口服剂量是大约5mg/天至大约50mg/天。需要理解的是，虽然一个病人可能以一个剂量开始，但这个剂量会随着该病人病情的改变而不时地改变。
本发明的化合物也可以有利地在一个毫微晶体分散配方物中被使用。例如在美国专利5,145,684中描述了这种配方物的配制。在美国专利6,045,829中描述了HIV蛋白酶抑制剂的毫微晶体分散体及其使用方法毫微晶体配方物通常使药品化合物具有更大的生物利用率。
本发明的化合物可以在肠道外给药，例如通过IV、IM、depo-IM、SC、和depo SC。如果是非肠道给药，有效治疗剂量是大约0.5至大约100mg/天，更优选为大约5至大约50mg/天。如果使用长效配方物每月或两星期进行一次注射，剂量应该为大约0.5mg/天至大约50mg/天，或月剂量为大约15mg至大约1,500mg。部分由于阿尔茨海默氏症患者的健忘，优选的非肠道给药形式是depo配方物。
本发明的化合物可以舌下含服。如果是舌下含服，本发明的化合物应该按照上述IM使用量每天给药一至四次。
本发明的化合物可以鼻内使用。如果采用这一途径，合适的给药方式是如本领域普通技术人员熟知的喷鼻剂或干粉。本发明的化合物的鼻内使用剂量为上述IM使用量。
本发明的化合物还可以鞘内使用。如果采用这一途径，合适的给药方式是如本领域普通技术人员熟知的parenternal给药形式。本发明的化合物的鞘内使用剂量为上述IM使用量。
本发明的化合物还可以局部给药。如果采用这一途径，适合的给药方式是乳膏、药膏或胶布。由于本发明的化合物的使用量，胶布是优选的。如果局部给药，剂量为大约0.5mg/天至大约200mg/天。由于通过胶布施用的量有限，可以使用两块或更多胶布。胶布的数量和大小并不重要，重要的是如本领域普通技术人员所知，施用有效治疗剂量的本发明的化合物。本发明的化合物可以如本领域普通技术人员熟知的那样通过栓剂进行直肠使用。如果通过栓剂使用，有效治疗剂量是大约0.5mg至大约500mg。
本发明的化合物还可以如本领域普通技术人员熟知的那样通过植入使用。如果通过植入施用本发明的化合物，有效治疗剂量是上述长效使用的量。
本发明是本发明的新型化合物和使用本发明化合物的新方法。确定一种具体的本发明的化合物和所需的给药形式，一个本领域普通技术人员就会知道如何制备并使用该适当的给药形式。
以与上文所述相同的方式、通过相同的给药途径、使用相同的治疗给药形式和相同的给药安排，使用本发明的化合物，以预防疾病或治疗MCI(轻度认知损伤)患者并预防或延缓阿尔茨海默氏症在那些会从MCI发展到AD的人身上发作；治疗唐氏综合征；治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者；治疗淀粉样脑血管病变，并预防其潜在后果，即单次和复发性脑叶出血；治疗其它退化性痴呆症，包括兼有血管和退化性病因的痴呆症、与帕金森病相关的痴呆症、与进行性核上性麻痹相关的痴呆症、与皮层基本退化相关的痴呆症、或扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。
本发明的化合物可以互相结合使用，也可以与其它治疗或预防上列症状的治疗剂或方法结合使用。这样的试剂和方法包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如他克林(四氢氨基吖啶，商标为COGNEX)、盐酸多奈哌齐(商标为Aricept)和利凡斯的明(商标为Exelon)；γ-分泌酶抑制剂；消炎剂，例如环氧酶II抑制剂；抗氧化剂，例如维生素E和银杏内酯；免疫方法，例如用Aβ肽获得免疫，或使用抗Aβ肽抗体；斯达丁；以及直接或间接向神经剂，例如Cerebrolysin、AIT-082(Emilieu，2000，Arch.Neurol.57454)、以及将来的其它向神经剂。
此外，本发明的化合物也可以与P-糖蛋白(P-gp)抑制剂一起使用。P-gp抑制剂是本领域普通技术人员熟知的。例子参看CancerResearch，53，4595-4602(1993)、Clin.Cancer Res.，2，7-12(1996)、Cancer Research，56，4171-4179(1996)、国际公开文本WO99/64001和WO01/10387。重要的是P-gp抑制剂的血含量应使得其能够通过减少本发明的化合物的大脑血含量来发挥对P-gp的抑制作用。要实现这一目标，P-gp抑制剂和本发明的化合物可同时或在不同的时间通过相同或不同的施用途径使用。重要的不是使用时间而是具有P-gp抑制剂的有效血含量。
适当的P-gp抑制剂包括环孢霉素A、戊脉安、三苯氧安、奎尼丁、维生素E-TGPS、ritonavir、甲地孕酮乙酸盐、孕酮、雷帕霉素、10，11-亚甲基二苯并环庚烷、吩噻嗪、吖啶衍生物(例如GF120918、FK506、VX-710、LY335979、PSC-833、GF-102,918和其它类固醇)。需要理解的是，还可以发现功能相同也被认为有用的添加剂。
P-gp抑制剂可以口服、肠道外施用、(IV、IM、depo-IM、SQ、和depo SQ)、局部施用、舌下含服、经直肠施用、鼻内(吸入)使用、鞘内施用和通过植入施用。
P-gp抑制剂的有效治疗剂量为大约0.1至大约300mg/kg/天，优选为大约0.1至大约150mg/kg/天。可以理解的是，虽然一个病人可能以一个剂量开始，但这个剂量会随着该病人病情的改变而不时地改变。
如果是口服，P-gp抑制剂可以在本领域普通技术人员公知的常用的口服给药形式中被使用。这些给药形式包括常用的固体单位剂量形式，如药片和胶囊，也包括液体给药形式，例如溶液、悬浮液和酏剂。如果使用固体给药形式，它们优选为缓释型以便每天只需使用一次或两次P-gp抑制剂。每天对患者使用一至四次口服给药形式。优选每天分三次或更少次使用P-gp抑制剂，更优选为每天一次或两次。因此P-gp抑制剂优选以固体给药形式使用，更优选的是该固体给药形式是允许一天给药一次或两次的缓释型。优选无论使用何种给药形式，它都应被设计成保护P-gp抑制剂免受胃中的酸性环境侵蚀。涂有肠溶性药物的药片是本领域普通技术人员公知的。此外，都有抗胃酸涂层的装满小球的胶囊也是本领域普通技术人员公知的。
此外，P-gp抑制剂可以在肠道外给药。如果是非肠道给药，它们可以通过IV、IM、depo-IM、SC、或depo SC使用。
P-gp抑制剂可以舌下含服。如果是舌下含服，P-gp抑制剂应该按照与上述IM使用量相同的量每天给药一至四次。
P-gp抑制剂可以鼻内使用。如果采用这一施用途径，合适的给药方式是本领域普通技术人员熟知的喷鼻剂或干粉。P-gp抑制剂的鼻内使用剂量与上述IM的使用量相同。
P-gp抑制剂可以鞘内使用。如果采用这一施用途径，合适的给药方式是本领域普通技术人员熟知的非肠道给药形式。
P-gp抑制剂可以局部给药。如果采用这一施用途径，适合的给药方式是乳膏、药膏或胶布。由于需要使用的P-gp抑制剂的量，胶布是优选的。然而，通过胶布施用的量有限，因此也许需要两块或更多胶布。胶布的数量和大小并不重要，重要的是要如本领域普通技术人员所知，施用有效治疗剂量的P-gp抑制剂。
P-gp抑制剂可以如本领域普通技术人员熟知的那样通过栓剂进行直肠使用。
P-gp抑制剂可以如本领域普通技术人员熟知的那样通过植入使用。
在P-gp抑制剂的施用途径或给药方式上没有什么新东西。确定一种具体的P-gp抑制剂和所需的给药形式，一个本领域普通技术人员就会知道如何为P-gp抑制剂制备适当的给药形式。
对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，施用的准确剂量和频率取决于所用的具体的本发明的化合物、治疗的具体疾病、治疗疾病的严重程度、具体病人的年龄、体重、普通身体状况、和个人可能正在进行的其它药物治疗，这些是熟悉该技术领域的医生公知的。
APP裂解抑制本发明的化合物抑制APP在APP-695同型或其突变体的编号为Met595和Asp596之间，或在一个不同的同型(例如APP751或APP770)或其突变体的相应位点上裂解(有时称作“β分泌酶位点”)。虽然不希望受特定理论的限制，但对β-分泌酶活性的抑制被认为是抑制了β-淀粉样肽(Aβ)的产生。抑制活性在一种至多种抑制测定法中得到论证，由此分析在存在抑制化合物时，在通常足以在β-分泌酶裂解位产生裂解的条件下，一种APP酶作用物在存在β-分泌酶的情况下的裂解。APP在β-分泌酶裂解位的裂解比未经处理或没有活性控制时少，这种减少与抑制活性有关。可以用来论证本发明化合物抑制剂的效力的测定体系是已知的。有代表性的测定体系在例如美国专利5,942,400、5,744,346和下面的实施例中有所描述。
可以使用天然、变异、和/或合成的APP酶作用物、天然、变异、和/或合成的酶、和被测化合物在体外或在活体内分析β-分泌酶的酶活性和Aβ的产生。该分析包括表现出天然、变异、和/或合成的APP酶作用物和酶的初生胞和次生胞、表现出天然APP和酶的动物原型，也可以使用表现出该酶作用物和酶的转基因动物原型。酶活性可以通过对一种或多种裂解产物的分析，例如通过免疫测定、荧光法或显色测定、HPLC或其它测定法进行测定。抑制化合物被确定为是与对照物相比，能够减少β-分泌酶裂解产物的化合物，在对照物中不存在抑制化合物而且观察并检测在反应体系中由β-分泌酶作为媒介的裂解。
β-分泌酶β-分泌酶的各种形式是已知的，而且可用于酶活性和酶活性抑制测定。这些包括酶的原始、重组、和合成形式。人类β-分泌酶被称作β位APP裂解酶(BACE)、Asp2和memapsin2，其特性在下列文献中有所描述例如，美国专利5,744,346号和已公布的PCT专利申请WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533和WO00/17369、和出版文献(Hussain等人，1999，Mol.Cell.Neurosci.14419-427；Vassar等人，1999，Science 286735-741；Yan等人，1999，Nature 402533-537；Sinha等人，1999，Nature 40537-540；Lin等人，2000，PNAS USA 971456-1460)。酶的合成形式也已经有所描述(WO98/22597和WO00/17369)。β-分泌酶可以从人类大脑组织中被提纯，而且可以在细胞中生成，例如表现出重组酶的哺乳动物细胞。
优选的化合物在浓度低于50微摩尔，优选为10微摩尔或更低，更优选为1微摩尔或更低，最优选为10毫微摩尔或更低时，能有效抑制50％酶活性。
APP酶作用物证明抑制了APP以β-分泌酶为媒介进行裂解的测定法可以采用任何已知的APP形式，包括在Kang等人，1987，Nature 325733-6中所述的695氨基酸“正常的”同型和Kitaguchi等人，1981，Nature331530-532中所述的770氨基酸同型和变异体，例如瑞典突变体(KM670-1NL)(APP-SW)、伦敦突变体(V7176F)，和其它。例子参看美国专利5,766,846号和Hardy，1992，Nature Genet.1233-234，可以找到对已知变异突变体的回顾。其它有效的酶作用物包括氨基二酸变种、如WO00/17369中公开的APP-KK、APP片断、含β-分泌酶裂解位的合成肽、如美国专利5,942,400和WO00/03819所述的野生型(WT)或突变形态例如SW。
APP酶作用物含有APP(KM-DA或NL-DA)(例如一个完整的APP肽或变异体、APP片断、重组或合成APP或融合肽)的β-分泌酶裂解位。优选地，该融合肽包括稠合到拥有可用于酶测定的部分的肽(例如，具有离析和检测特性)上的β-分泌酶裂解位。这类部分，包括，例如，用于抗体粘合的抗原决定部分、标记和其它检测部分、粘合基质，及类似物。
抗体可以使用如Pirttila等人，1999，Neuro.Lett.24921-4和美国专利5,612,486所述的各种抗体，通过免疫测定法测定以APP裂解为特征的产品。有用的检测Aβ的抗体包括，例如，在Aβ肽的氨基酸1-16上明确表现出抗原决定部分的单克隆抗体6E10(Senetek，St.Louis，MO)；分别有特有的人类Aβ1-40和1-42的抗体162和164(New York StateInstitute for Basic Research，Staten Island，NY)；如美国专利5,593,846所述，表现出β淀粉样肽的连结区域，在残余物16和17之间的位置，的抗体。如美国专利5,604,102和5,721,130所述，APP的残余物591至596的合成肽的抗体和瑞典突变体的590-596的SW192抗体也可用于APP及其裂解产物的免疫测定。
测定体系对APP在β-分泌酶裂解位的裂解的测定在该技术领域是公知的。例如，美国专利5,744,346和5,942,400和下述实施例中描述了有代表性的测定法。
细胞外测定例如，在WO00/17369、WO00/03819和美国专利5,942,400和5,744,346中描述了示例性的可用来证明本发明的化合物的抑制活性的测定法。这些测定法可以使用表现出β-分泌酶和含β-分泌酶裂解位的APP酶作用物的细胞，在细胞外培养或在细胞培养中进行。
在存在β-分泌酶、其片断、或具有β-分泌酶活性而且足以裂解APP的β-分泌酶裂解位的合成或重组的多肽变异体的条件下，在适于酶裂解活性的培养条件下，培养含APP的β-分泌酶裂解位的APP酶作用物，例如，完整的APP或变异体、APP片断、含氨基酸序列KM-DA或NL-DA的重组或合成的APP酶作用物。合适的酶作用物任选包括可以是稠合蛋白质或肽的衍生物，其中肽含有有利于该肽或其β-分泌酶裂解产物的提纯或检测的酶作用肽和一个变异。有用的变异包括插入用于抗体粘合的已知抗原决定部分；标记或其它检测部分的连接，粘合基质的连接及类似物。
在体外细胞外测定中合适的培养条件包括，例如大约200毫微摩尔至10微摩尔的酶作用物、大约10至200微微摩尔的酶、大约0.1毫微摩尔至10微摩尔的抑制剂化合物，在水溶液中，pH值大约为4-7，大约37℃，时间为大约10分钟至3小时。这些培养条件仅仅是示范性的，可以按照具体测定组分和所需测定系统的要求进行变动。具体测定组分的培养条件的最优化应该考虑所用的特定β-分泌酶及其适宜的pH值、任何在测定中会使用的额外的酶和/或标记，及类似物。这样的最优化是常规的，不要求过度试验。
一个有效的测定法采用了一种融合肽，在该融合肽中麦芽糖结合蛋白(MBP)稠合到APP-SW的125氨基酸的羧基末端上。MBP部分在测定酶作用物上被抗MBP俘获抗体俘获。被俘稠合蛋白质在存在β-分泌酶的条件下培养，导致该酶作用物在β-分泌酶裂解位上裂解。可以，例如，通过裂解产物的免疫测定分析裂解活性。一个这样的免疫测定例如使用抗体SW192检测在裂解的稠合蛋白质的羧基末端唯一的抗原决定部位。该测定法在例如美国专利5,942,400中有所描述。
细胞测定可以使用许多细胞测定法来分析β-分泌酶的活性和/或APP发生反应释放出Aβ的过程。在存在或不存在本发明的化合物抑制剂的条件下，使APP酶作用物与β-分泌酶在细胞内接触，这种方法可以用来证明该化合物的β-分泌酶抑制活性。优选地，与不具备抑制性的对照物相比，存在有效的抑制化合物的测定提供了至少大约30％，最优选为至少大约50％的酶活性抑制。
在一个具体实施例中，使用天然表现出β-分泌酶的细胞。或者，将细胞变异为表现上述重组的β-分泌酶或合成的变异酶。可以将APP酶作用物加入培养基中，而且优选在细胞中表现出来。可以使用自然表现APP、APP变异体或突变体的细胞，或被转变成表现APP同型、APP突变体或变异体、重组或合成APP、APP片断、或合成APP肽或含β-分泌酶APP裂解位的稠合蛋白质的细胞，前提是表现出来的APP可以与酶接触，而且酶裂解活性可以被分析。
通常由APP生成Aβ的人类细胞链提供了一种有效的测定本发明化合物的抑制活性的方法。在培养基中，可以通过例如免疫测定法(例如Western blot或与酶相关的免疫测定(EIA)，例如通过ELISA)，测定Aβ和/或其它裂解产物的形成和释放。
可以在存在抑制化合物的条件下培养表现出APP酶作用物和活性β-分泌酶的细胞，以证明其与对照物相比的酶活性抑制力。β-分泌酶的活性可以通过分析一种或多种APP酶作用物的裂解产物来进行测定。例如，β-分泌酶对酶作用物APP的抑制活性被认为减少了特定β-分泌酶诱导的APP裂解产物(例如Aβ)的释放。
尽管神经和非神经细胞都处理并释放Aβ，内源性β-分泌酶活性很低，而且难以通过EIA检测到。优选使用已知的增强了β-分泌酶活性、增强了APP至Aβ过程和/或增强了Aβ生成的细胞类型。例如，被APP的瑞典突变体(APP-SW)；APP-KK；或APP-SW-KK转染的细胞具有增强的β-分泌酶活性，而且生成的Aβ的量能够容易地被测出。
在这样的测定中，例如，在适于β分泌酶在APP酶作用物的裂解位的酶活性的条件下，在培养基中培养表现APP和β分泌酶的细胞。在该细胞受到化合物抑制剂作用时，Aβ释放到培养基中的量和/或在细胞溶菌液中APP的CTF99片段的量与对照物相比减少了。可以通过，例如与上述特定抗体的免疫反应，分析APP的裂解产物。
优选的用于β分泌酶活性分析的细胞包括初生人类神经细胞、转基因为APP的初生转基因动物神经细胞和其它细胞如表现APP(例如APP-SW)的稳定293细胞列。
活体测定动物模型可以使用各种动物模型来分析β-分泌酶的活性和APP发生反应释放出Aβ的过程。例如，可以使用表现出APP酶作用物和β-分泌酶的转基因动物来证明本发明化合物的抑制活性。例如在美国专利5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015和5,811,633和Ganes等人，1995，Nature 373523中已经阐述了某些转基因动物模型。优选的是表现出与AD相关的病理生理异常特质的动物。将本发明的化合物抑制剂用于这里所述的转基因老鼠的方法提供了一种可供选择的证明该化合物抑制活性的方法。化合物优选在制药上有效的载体中并通过一种使适当治疗量的药物达到目标组织的施用途径使用。
通过测定动物体液(例如脑液)或组织中的裂解片断，从而在这些动物中分析对APP在β-分泌酶裂解位以β分泌酶为媒介进行的裂解和Aβ的释放的抑制力。优选的是分析脑组织中的Aβ沉积或Aβ斑。
在存在本发明的抑制化合物的前提下，在足以进行以酶为媒介的APP裂解和/或从酶作用物中释放出Aβ的条件下，使APP酶作用物与β-分泌酶接触，这时，本发明的化合物足以减少APP在β-分泌酶裂解位以β-分泌酶为媒介进行的裂解和/或足以减少释放出的Aβ。如果这种接触是对如上所述的动物模型使用本发明的抑制化合物，则该化合物足以减少动物脑组织中的Aβ沉积，并足以减小β淀粉斑的数量和/或大小。如果使用对象是人，则该化合物足以抑制或减缓以Aβ的数量增多为特征的疾病的进程，足以减缓AD在可能患上该疾病的患者身上恶化，和/或预防AD在可能患上该疾病的患者身上发作或恶化。
定义/缩写以下缩写/定义可以互换使用。
所用的温度都是摄氏度(℃)。
TLC是指薄层色谱法。
Psi是指磅/平方英寸。
h是指小时。
HPLC是指高效液相色谱法。
THF是指四氢呋喃。
LDA是指二异丙基氨基锂。
DMF是指二甲基甲酰胺。
DIPEA是指二异丙基乙胺。
EDC是指乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐。
HOBt是指1-羟基苯并三唑。
HOAt是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑。
HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate。
NMM是指N-甲基吗啉。
NBS是指N-溴代琥珀酰亚胺。
TEA是指三乙胺。
BOC是指1，1-二甲基乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，-CO-O-C(CH3)3。
CBZ是指苄氧基羰基，-CO-O-CH2-苯基。
FMOC是指9-芴基碳酸甲酯。
TFA是指三氟乙酸，CF3-COOH。
CDI是指1，1’-羰基二咪唑。
盐水是指氯化钠的饱和水溶液。
色谱法(柱色谱法和闪色谱法)是指表示为(载体、洗脱液)的化合物的提纯/分离。据了解，适当的部分汇集浓缩，制得所需的一种或多种化合物。
CMR是指C-13磁共振光谱学，在从TMS的ppm(δ)低磁场上报告有化学变化。
NMR是指核(质子)磁共振光谱学，在从TMS的ppm(d)低磁场上报告有化学变化。
IR是指红外光谱学。
-苯基是指苯基(C6H5)MS是指表示为m/e、m/z、或质量/电荷单位的质谱分析。MH+是指母体加一个氢原子的阳离子。EI是指电子冲击。CI是指化学电离。FAB是指快原子轰击。
HRMS是指高分辨质谱法。
醚是指二乙醚。
“可用于制药”是指从制药/毒理角度看可以被病人接受和从物理/化学角度看可以被制药化学家接受的那些关于组合物、配方物、稳定性、病人接受性和生物利用率的特性和/或物质。
如果使用双溶剂，所用溶剂的比是体积/体积(v/v)。
如果使用固体在溶剂中的溶解度，则固体与溶剂的比是重量/体积(wt/v)。
BOP是指苯并三唑-1-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸膦。
TBDMSCl是指氯化叔丁基二甲基甲硅烷。
TBDMSOTf是指叔丁基二甲基甲硅烷三氟磺酸酯。
Trisomy 21是指唐氏综合征。
APP，淀粉样前体蛋白质是指任何APP多肽，包括APP变异体、突变体和同种体，例如如美国专利5,766,846中所示。
Aβ，淀粉样β肽是指任何由以β-分泌酶为媒介进行的APP裂解产生的肽，包括39、40、41、42和43氨基酸的肽，并从β-分泌酶裂解位延伸到39、40、41、42或43氨基酸。
β分泌酶(BACE1、Asp2、Memapsin2)是一种在Aβ的氨基末端作为APP裂解媒介的天冬氨酰蛋白酶。例如在WO00/17369中描述了人类的β分泌酶。
“可用于制药”是指从制药/毒理角度看可以被病人接受和从物理/化学角度看可以被制药化学家接受的那些关于组合物、配方物、稳定性、病人接受性和生物利用率的特性和/或物质。
有效治疗剂量是指足以减少或减轻被治疗疾病的至少一种症状或足以减少或延缓该疾病的一种或多种临床表现或症状发作的量。
本发明提供了抑制β-分泌酶活性和Aβ肽形成的化合物、组合物和方法。对β-分泌酶活性的抑制中止和减少了由APP生成Aβ，并且减少和消除了大脑中β淀粉沉积的形成。
除非另外说明，本文所用的所有科学和技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同。本申请中所有文章和参考书目，包括专利，的公开内容，都在此引入作为参考。
以下实施例将对本发明进行进一步阐述，不能认为这些实施例是将本发明的范围和宗旨限定为其所叙述的特定程序。
原料和各种中间产品可以通过商业途径获得，可以用可购得的有机化合物，或使用公知的合成法制备。
实施例合成化学式为(I)、(Ia)和(Ib)的N-(3-氨基-2-羟基-丙基)-芳基和杂芳基-烷基酰胺的合成表1中的化合物主要是按照本文列出的方案、实施例和制备方法中所述的程序进行制备的。本文所有化合物的名称至少一部分是使用Advanced Chemistry Development Inc.(ACD)命名法，IUPAC NameBatch版本4，4.5或5，或Chemdraw Ultra，版本6.0或6.02进行命名的。
表1
表1-续
表2
化学式为(I)、(Ic)和(Id)的N-(3-氨基-2-羟基-丙基)-环烷基和杂环-烷基酰胺的合成实施例12-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺盐酸化物(206)的合成步骤A(4-丁基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酸
在氮气气氛下，同时将N-丁基乙二胺(2.0毫升，14毫摩尔)和乙二酸二乙酯(2.1毫升、15毫摩尔)加入到冰冷的iPrOH(30毫升)中。所得的溶液升温至室温，并随即加热回流6小时。随后通过快速色谱法(用0.10甲醇∶0.01 7N甲醇中的NH3∶0.89CH2Cl2洗脱)浓缩并纯化混合物，以获得白色油状固体哌嗪。将该哌嗪(2.4克、14毫摩尔)溶解在干燥DMF(25毫升)中，冷却至0℃，放置在氮气气氛下。随即加入固体NaOH(矿物油中，60％，0.62克，16毫摩尔)，并在室温下搅拌所得混合物0.5小时。将混合物放回到冰块上，缓慢加入溴乙酸叔丁酯(2.3毫升，16毫摩尔)。在加入盐水使反应结束并用EtOAc稀释前，在室温下搅拌所得溶液一小时。分离各相，用盐水进一步萃取有机相三次，用Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色-橙色油。产物用柱色谱法(用1∶1的庚烷∶EtOAc与甲醇中的1％的7N NH3洗脱)分离，制得为白色结晶固体的酯(1.4克，5.0毫摩尔，36％)(M+H285.2)。随后通过向该酯(0.52克，2.0毫摩尔)在10毫升CH2Cl2中的冰冷溶液中加入三氟乙酸(6毫升)的方法，将该酯转化为相应的酸i。在室温下搅拌两小时后，反应溶液在高真空下浓缩，制得i。
步骤B 206的合成在加入[3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-丁基]-(4-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯(0.20克，0.40毫摩尔)与二异丙基乙胺(0.3毫升，1.7毫摩尔)在5毫升干燥DMF中的溶液之前，将i(0.12克，0.53毫摩尔)的溶液、HATU(0.25克，0.66毫摩尔)、和HOAT(0.09克，0.66毫摩尔)在5毫升干燥DMF中的溶液在室温下搅拌一小时。所得溶液在室温下搅拌过夜。随后加入1M HCl，使反应溶液结束，并用EtOAc稀释，分离各相。有机相进一步用3×1M HCl、3×饱和NaHCO3和3×盐水萃取。有机相用Na2SO4干燥，浓缩为橙色油，用柱色谱法(用1∶1的庚烷∶EtOAc洗脱)纯化，制得为白色固体的氮保护产物(0.06克，0.09毫摩尔，22％)。随后在10毫升甲醇中，将氮保护产物与在活性炭(0.015克，20wt％)上的10wt％的钯混合，并置于4psi的H2下3小时。随后将反应混合物过滤、浓缩，并通过柱色谱法(用0.04的甲醇∶在甲醇中的0.01 7N NH3∶0.95CH2Cl2洗脱)纯化，以获得为自由碱的206。将自由碱溶解在1毫升甲醇中，加入2毫升7N盐酸的甲醇溶液并浓缩溶液，制得为盐酸盐的206(0.03克，0.052毫摩尔，60％)(M+H545.3)，通过这样的方法，制备其盐酸盐。
实施例22-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺盐酸化物(207)的合成步骤A(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酸 向冰浴中(over ice)的N-乙基哌嗪-2，3-二酮(1.0克，7.0毫摩尔)在10毫升叔丁醇中的溶液中加入固体K2CO3(1.1克，8.0毫摩尔)。搅拌几分钟后，逐滴加入溴乙酸叔丁酯(1.2毫升，8.1毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌过夜。随后用环己烷共沸除去叔丁醇，剩余物在EtOAc和盐水之间分配。分离各相，有机相用2×1M HCl、2×饱和NaHCO3和2×盐水萃取；用Na2SO4干燥并浓缩，制得为白色固体的酯(0.35克，1.4毫摩尔，19％)。随后将三氟乙酸(3毫升)加入到冰冷的该酯(0.35克，1.4毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中的溶液中，由此将该酯转化为相应的酸ii。在室温下搅拌两小时后，反应溶液在高真空下浓缩，以获得定产量的H。
步骤B在室温下搅拌ii(0.27克，1.3毫摩尔)、HOBT(0.27克、2毫摩尔)和EDC(0.36克，1.9毫摩尔)在3毫升干燥DMF中的的溶液45分钟。随即将该溶液加入到[3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-丁基]-(4-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯(0.63克，1.3毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.90毫升，8.2毫摩尔)在3毫升干燥DMF中的溶液中。所得溶液在室温下搅拌过夜，同时通过加入饱和NaHCO3的方法结束反应并用EtOAc稀释。分离各相，有机相用1×1M HCl、2×饱和NaHCO3和2×盐水进一步萃取；用Na2SO4干燥；采用柱色谱法(用1∶1庚烷∶EtOAc(500毫升)，随后用10％的CH2Cl2中的甲醇洗脱)浓缩并纯化，制得被保护的产物。通过将被保护产物(0.17克，0.26毫摩尔)和Pearlman’s催化剂(0.04克，20wt％)在15毫升甲醇中相混合，并将混合物在5psi的H2中放置2.5小时的方法，制备自由碱。将混合物过滤，穿过硅胶的小管塞，并浓缩以制得自由碱207。通过将自由碱207溶解在1毫升的甲醇中，加入2毫升7N的盐酸甲醇溶液，将其转化成盐酸盐207，并将溶液浓缩的方法，制备为白色固体的207(0.13克，0.21毫摩尔，93％)(M+H517.26)。
实施例32-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺二盐酸化物(208)的合成步骤A 3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将氧代哌嗪(3.38克，34毫摩尔)溶解在20毫升CH2Cl2中。加入Et3N(9.5毫升，68毫摩尔)，接着加入Boc2o(7.4克，34毫摩尔)。溶液在室温下搅拌3小时，此时通过加入盐水结束反应。分离各相，用盐水、1M的KH2PO4水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。混合物过滤并浓缩，制得白色固体iii(6.1克，30毫摩尔，90％)(MSM+H199.0)。
步骤B 4-丁基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯 在氮气气氛下，将氧代哌嗪iii(6.1克，30毫摩尔)和n-正丁基碘(3.5毫升，31毫摩尔)在无水DMF(60毫升)和无水THF(20毫升)中的溶液加入氢化钠(1.32克，33毫摩尔)在20毫升无水DMF中的冰冷的悬浮液中。移去冰浴，在室温下搅拌混合物5小时，此时加入盐水结束反应，并用乙酸乙酯稀释。分离各相，用盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。将混合物过滤并浓缩，制得油，通过在BIOTAGE 40M柱上的快速色谱法(用100毫升庚烷，随后用3/1/96的甲醇/甲醇中的7N NH3/CH2Cl2洗脱)对其进行纯化，以制得为无色油的iv(6.8克，27毫摩尔，89％)。(MSM+H257.4)。
步骤C 1-丁基-哌嗪-2-酮
在氮气气氛下，将氧代哌嗪iv溶解在10毫升CH2Cl2中，并加入15毫升TFA。将溶液在室温下搅拌16个小时。在减压下浓缩溶液，溶解在水中，加入固体NaOH以使其碱化，并用乙酸乙酯萃取。混合萃取液用Na2SO4干燥。将混合物过滤并浓缩，制得为橙色油的v(3克，19毫摩尔，76％)。(MSM+H157.3)。
步骤D(4-丁基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酸甲酯 在氮气气氛中，在冰块上将氧代哌嗪v(0.4克，2.6毫摩尔)与二异丙基乙胺(0.55毫升，3.2毫摩尔)在5毫升甲醇中混合。逐滴加入溴乙酸甲酯(0.27毫升，2.9毫摩尔)，溶液在室温下搅拌2小时，此时加入1M的KH2PO4以使其结束，并用乙酸乙酯稀释。分离各相，用1M的KH2PO4和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相。混合的水相用乙酸乙酯反萃取。用Na2SO4干燥混合的有机相。将混合物过滤并浓缩，得到一种油，在BIOTAGE 40S柱上通过快速色谱法(用500毫升庚烷，随后用1/1的庚烷/EtOAc和9/1的CH2Cl2/甲醇洗脱)将其纯化，以提供为无色油的vi(0.29克，1.3毫摩尔，50％)。(MSM+H229.2)。
步骤E(4-丁基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酸
将氧代哌嗪vi溶解在5毫升甲醇中，并向其中加入一水合氢氧化锂(0.3克，7.1毫摩尔)在5毫升水中的悬浮液。混合物在室温下搅拌3天。在减压下将混合物浓缩，并悬浮在水中。用10毫升乙酸处理混合物，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥混合的有机萃取液。将混合物过滤并浓缩，制得为无色油的vii(0.15克，0.7毫摩尔，56％)。(MSM+H215.4)步骤F[3-[2-(4-丁基-3-氧代-哌嗪-1-基)-乙酰氨基]-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-丁基]-(3-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯 在氮气气氛中，在0℃将氧代哌嗪viii(0.16克，2.75毫摩尔)与HOAt(0.11克，0.81毫摩尔)和HATU(0.31克，0.82毫摩尔)在5毫升干DMF中混合。0.5小时后，加入二异丙基乙胺(0.39毫升，2.2毫摩尔)和[3-氨基-4(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-丁基]-(4-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯(0.38克，0.81毫摩尔)在5毫升无水DMF中的溶液。溶液在室温下搅拌16小时。加入1M的HCl使反应结束，并用乙酸乙酯稀释。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤混合的有机相，在Na2SO4上干燥。将混合物过滤并浓缩，得到一种油，在BIOTAGE 40S柱上通过快速色谱法(用400毫升庚烷，随后用1升2/1的庚烷/EtOAc和97/3的CH2Cl2/MeOH洗脱)将其提纯，制得为黄色油的H(0.2克，0.3毫摩尔，40％)。(MSM+H665.3)。
步骤G 208将氧代哌嗪viii溶解在10毫升甲醇中，并加入氢氧化钯(II)(0.04克)。将混合物在3psi下氢化2小时，过滤并浓缩，得到一种无色油，在BIOTAGE 40S柱上通过快速色谱法(用97/3的CH2Cl2/MeOH，随后用97/3的CH2Cl2/MeOH和90/9/1的CH2Cl2/MeOH/7N NH3洗脱)将其提纯，制得一种无色油。将油溶解在3毫升MeOH中，用2毫升1NHCl在二醚中的溶液进行处理。减压去除溶剂，制得为二HCl盐的208(0.030克，0.05毫摩尔，17％)。(MSM+H531.0)。
实施例4(2R)-2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺(209)的合成化合物209是使用与上文实施例3所述的方法、将中间产物vi合成中的甲基(s)-2-(三氟代甲基磺酰氧基)丙酸盐替换成溴乙酸甲酯进行制备的。
实施例52-(1-丁基-2-氧-1，2二氢化吡啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(210)的合成步骤A 1-丁基-4-甲基-1H-吡啶-2-酮 将2-溴-4-甲基吡啶(7.25克，42.1毫摩尔)和1-碘丁烷(5.8毫升，50.6毫摩尔)的溶液加热至100℃16小时。用二乙醚将残余物研磨制得暗黄色树胶。加入乙醇(100毫升)，然后加入1N NaOH(50毫升)。将溶液搅拌4小时，加入NaOH(1.5克)。2小时后，溶液在乙酸乙酯和H2O之间分相，并将其分离。用乙酸乙酯萃取水相，用盐水清洗混合的有机物，然后在MgSO4上干燥。将混合物过滤并浓缩，制得一种暗色油，通过快速色谱法(1/1的乙酸乙酯/庚烷)将其提纯，制得为黄色油的ix(2.95克，34％)。(MSM+H166.0)。
步骤B(1-丁基-2-氧-1，2二氢化吡啶-4-基)-乙酸 在-78℃下，在LDA(2M，5.7毫升，6.05毫摩尔)在40毫升无水THF中的溶液中逐滴加入pyridinoneix(1.7克，10.3毫摩尔)在20毫升无水THF中的溶液。将溶液搅拌45分钟，然后加入固体CO2(10克)。0.5小时后，将混合物倒入H2O并用1N HCl酸化。将溶液减压提浓，并用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取。将混合有机物在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，制得一种固体，通过快速色谱法(9/1的CH2Cl2/MeOH)将其提纯，制得白色固体x(1.4克，66％)。(MSM+H210.0)。
化合物210是使用如实施例3所述的方法由x制得的。(MSM+H526.2)。
实施例62-(1-丁基-2-氧代哌啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(211)的合成步骤A(1-丁基-2-氧代哌啶-4-基)-乙酸 将pyridinonex(0.81克，3.9毫摩尔)、氢氧化钯(II)(0.84克)和15毫升乙醇的混合物在33psi下氢化4天。将混合物过滤，得到无色油xi(0.83克，100％)。(MSM+H214.1)。
化合物211是使用如实施例3所述的方法由xi制得的。(MSM+H530.1)。
实施例72-(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(212)的合成步骤A[苄氧基羰甲基-(2-叔-丁氧基羰氨基-乙酰基)-氨基]-乙酸苄基酯 用冰浴在氮气气氛下将Boc-甘氨酸(2克，11.4毫摩尔)、DIPEA(4毫升，22.8mmol)和无水DMF(20毫升)冷却。加入HATU(4.34克，11.4毫升)和HOAt(1.55克，11.4毫升)，0.5小时后加入氨基R。去除冰浴，将溶液搅拌16小时。溶液在乙酸乙酯和1N HCl之间分相，将其分离。用NaHCO3水溶液、H2O、盐水清洗有机层，然后在MgSO4上干燥。将混合物过滤并浓缩，制得一种亮橙色树胶xii(5.05克，94％)。(MSM+H471.3)。
步骤B(2，5-二氧代哌嗪-1-基)-乙酸苄基酯
在氮气气氛下将中间产物xii(4.8克，10.2毫摩尔)加入无水CH2Cl2(10毫升)和TFA(10毫升)溶液中。2小时后，减压将溶剂去除，残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分相，将其分离。在MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩，制得一种固体，用庚烷研磨，制得褐色固体xiii(2.0克，75％)。(MSM+H263.1)。
步骤C(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-乙酸苄基酯 在氮气气氛下将二氧代哌嗪xiii(1.0克，3.81毫摩尔)加入NaH(60％，0.18g，4.57毫摩尔)在无水DMF(20毫升)中的混合物中。混合物均匀后加入1-碘丁烷(0.48毫升，4.19毫摩尔)16小时后，溶液在乙酸乙酯和H2O之间分相，将其分离。用乙酸乙酯萃取水层，用H2O、盐水清洗混合的有机物，然后在MgSO4上干燥。将混合物过滤并浓缩，制得一种油，通过快速色谱法(CH2Cl2，然后是98/2的CH2Cl2/MeOH)将其提纯，得到白色固体xiv(0.6克，50％)。(MSM+H319.3)。
步骤D(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-乙酸
将二氧代哌嗪xiv(0.4克，1.26毫摩尔)、10％Pd/C(0.025g)和EtOH(10毫升)的混合物在20psi下氢化8小时。将混合物过滤并浓缩，得到灰白色固体xv(0.28克，97％)。(MSM+H229.1)。
化合物212是使用如实施例3所述的方法由xv制得的。(MSM+H545.2)。
实施例8N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧-4-丙基环己基)乙酰胺(213)的合成步骤A 2-(3-氧-4-丙基环己基)-丙二酸二乙酯 在-10℃下搅拌金属钠(30毫克，1.30毫摩尔)在无水乙醇(4.0毫升)中的溶液0.5小时。在-10℃加入丙二酸二乙酯(3.5毫升，23毫摩尔)，然后加入6-丙基-环己基-2-酮(3.0克，21.7毫摩尔)在无水乙醇(3.0毫升)中的溶液。再将反应混合物在室温下搅拌12小时。然后用10％的盐酸溶液酸化至pH值为3.0，然后用二乙醚萃取数遍。用水和饱和氯化钠清洗混合的醚萃取物，将其干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，生成一种黄色油。用快速柱色谱法(二氧化硅、83∶17的己烷/乙酸乙酯)提纯，得到为亮黄色油的二酯xvi(5.07克，91％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，3.30(s，0.5H)，3.28(s，0.5H)，2.67-1.55(m，8H)，1.43-1.11(m，10H)，0.90(t，J＝7.0Hz，1.5H)，0.90(t，J＝7.0Hz，1.5H)。
步骤B(3-氧-环己基)-乙酸
将二酯xvi(2.37克，7.94毫摩尔)在1N氢氧化钾(16.27毫升，16.27毫摩尔)中的溶液加热至回流2小时。将反应物冷却至室温，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将水相用6N盐酸溶液酸化至pH值为1-2，然后加热至回流2小时。将反应物冷却至室温，用二氯甲烷萃取数次。用水和饱和氯化钠清洗混合有机相，将其干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，生成一种黄色油。用快速柱色谱法(二氧化硅、2∶1的己烷/乙酸乙酯和1％的冰醋酸)提纯，得到白色固体羧酸xvii(1.42克，91％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.71-1.12(m，14H)，1.11-0.82(m，3H)；ESI MS m/z197[M-H]-。
步骤C 213在被搅拌的酸xvii(244毫克，1.23毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(214μL，1.23毫摩尔)在二氯甲烷(7.0毫升)中的溶液中，加入HBTU(513毫克，1.35毫摩尔)，将反应混合物搅拌0.5小时。在上述溶液中加入3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-1-(3-乙基-苯基氨基)-丁-2-醇(500毫克，1.35毫摩尔)(优选按照于2001年6月29号提出的美国专利申请09/895,871中的程序制备)和N，N-二异丙基乙胺(428μL，2.46毫摩尔)在二氯甲烷(7.0毫升)中的溶液，将反应混合物在氮气下搅拌18小时。然后再用二氯甲烷将反应混合物稀释，并用饱和碳酸氢钠、0.5N盐酸溶液、饱和氯化钠清洗，将其干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，生成一种油状残留物。用快速柱色谱法(二氧化硅、7∶93的甲醇/二氯甲烷)提纯，得到白色固体213(360毫克，33％)mp 52-54℃；IR(ART)2960，2932，1698，1627，1596，1533cm-1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33-7.30(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，6.85-6.82(m，2H)，6.79-6.63(m，1H)，4.08-4.00(m，3H)，3.74-3.69(m，1H)，3.25-3.19(m，1H)，3.06-2.95(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.69-2.64(m，2H)，2.62-2.56(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，2.12-1.95(m，5H)，1.69-1.65(m，2H)，1.37-1.32(m，8H)，1.16-1.08(m，2H)，0.92-0.88(m，3H)；ESI MS m/z515[C30H40F2N2O3+H]+。
实施例9
N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧环己基)乙酰胺(214)的合成步骤A 2-(3-氧-环己基)-丙二酸二乙酯 通过上述二酯xvi的合成方法用环己-2-酮制备二酯xviii，产出率为88％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.44-4.12(m，4H)，2.88-1.22(m，16H)。
步骤B(3-氧-环己基)-乙酸 通过上述xvii的合成方法用二酯xviii制备酸xix，产出率为70％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ258-1.92(m，7H)，1.80-1.61(m，1H)，1.52-1.42(m，1H)；ESI MS m/z155[M-H]-。
步骤C 214通过上述213的合成方法(步骤C)用酸xix制备214，产出率为23％白色固体，mp 139.5-149.8℃；IR(ART)3313，3258，2940，1702，1627，1595，1541cm-1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78-7.74(m，1H)，7.22-6.89(m，7H)，4.95(s，1H)，3.95(s，1H)，3.67(s，2H)，3.46(s，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.60-2.54(m，4H)，2.20-2.12(m，3H)，1.93-1.82(m，5H)，1.54-1.36(m，2H)，1.18-1.08(m，4H)；ESI MS m/z 473[C27H34F2N2O3+H]+；C27H34F2N2O3的Anal.CalcdC，68.62；H，7.28；N，5.93。发现C，68.40；H，7.06；N，5.85。
实施例10[3-氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-丁基]-(4-乙基-苄基)-氨基甲酶苄基酯的合成在氮气气氛中，在0℃将氯甲酸苄酯(5.8毫升，41毫摩尔)加入[1-(3，5-二氟-苄基)-3-(3-乙基-苄氨基)-2-羟丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(16.1克，37毫摩尔)和三乙胺(6.2毫升，44毫摩尔)在80毫升无水THF中的溶液中。将该溶液加热至室温，搅拌16小时。用盐水使溶液停止反应，并浓缩以去除大部分THF。用乙酸乙酯稀释并分离残留物。用1M KH2PO4、饱和NaHCO3清洗有机相，并在Na2SO4上干燥。将该混合物过滤并浓缩，得到一种白色固体，在BIOTAGE 40S柱上用400毫升庚烷，随后用4/1的庚烷/EtOAc洗脱使其纯化，制得白色固体[3-叔丁氧基羰氨基-4-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-丁基]-(3-乙基-苄基)-氨基甲酸苄基酯(15克，26毫摩尔，71％)，(MSM+H569.4)。在0℃将该化合物(6.0克，11毫摩尔)溶解于10毫升无水CH2Cl2中，然后加入10毫升TFA。将该溶液加热至室温，搅拌3小时。将该溶液浓缩，用EtOAc稀释并用1M NaOH清洗。将混合有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩该混合物，制得所需的白色固体化合物(5.0克，11毫摩尔，一定产率)，(MSM+H469.5)。
实施例11下列化合物主要是按照图表3A-E和实施例1-10所述的程序进行制备的。
(a)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧甲基)哌啶-1-基]己酰胺(化合物215)；(b)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己酰胺(化合物216)；(c)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊酰胺(化合物217)；(d)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊酰胺(化合物218)；(e)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁酰胺(化合物219)；(f)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁酰胺(化合物220)；(g)2-(4-丁基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺(化合物221)；(h)2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}己酰胺(化合物222)；(i)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁酰胺(化合物223)；(j)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]己酰胺(化合物224)；(k)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]戊酰胺(化合物225)；(l)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(甲基硫代)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)丁酰胺(化合物226)；(m)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)己酰胺(化合物227)；(n)(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)戊酰胺(化合物228)；(o)2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)己酰胺(化合物229)；(p)(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁酰胺(化合物230)；(q)(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己酰胺(化合物231)；(r)(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊酰胺(化合物232)；以及(s)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，3-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物233)。
生物实施例实施例A酶抑制性测定使用MBP-C125测定法分析本发明化合物的抑制活性。该方法通过与未经处理的对照物进行比较，来测定被测化合物对一种模型APP酶作用物，MBP-125SW的β-分泌酶型裂解的相对抑制性。在例如美国专利5,942,400中可以找到对该测定参数的详细说明。简要地说，该酶作用物是一种由麦芽糖结合蛋白(MBP)和APP-SW(瑞典突变体)的羧基末端125氨基酸形成的融合肽。如Sinha等人，1999，Nature 40537-540中所述，β-分泌酶来自人类脑组织，或是作为标准长度的酶(氨基酸1-501)重组而得，而且可以如WO00/47618所述，由，例如，表现重组cDNA的293细胞制得。
例如可以通过酶裂解产物的免疫测定来分析酶的抑制性。一种典型的ELISA使用沉积在预涂布和封闭的96孔高粘合板上的抗-MBP俘获抗体，随后用稀释的酶反应上清液培养，用一种特定的信息抗体，例如生物素化的抗-SW192信息抗体培养，并进一步用抗生蛋白链菌素/碱性磷酸酶培养。在该测定法中，完整的MBP-C125SW稠合蛋白质的裂解产生了截断的氨基末端片断，在羧基末端出现新的SW-192抗体-阳性抗原决定部分。通过磷酸酶在裂解时产生荧光基质信号来完成检测。ELISA只检测Leu596在酶作用物的APP-SW751突变体位置上的裂解。
具体测定程序每一测试化合物在96孔板的一列上以1∶1稀释序列进行稀释，直至形成一条六点浓度曲线(每一浓度有两个孔)。每种测试化合物都是在DMSO中制备以构成10毫摩尔的储液。将该储液在DMSO中连续稀释，得到处在6点稀释曲线的较高位置的200毫摩尔的最终化合物浓度。将每种稀释剂取十(10)微升加入相应V底板的列C上的两个孔中，板中预加了190微升的52毫摩尔NaOAc、7.9％DMSO，pH值为4.5。NaOAc稀释的化合物板向下旋转从而使沉淀剂制成丸状，然后20微升/孔被转移至相应的平底板中，向板中加入30微升冰冷的酶-酶作用物混合物中(2.5微升MBP-C125SW酶作用物、0.03微升酶和24.5微升冰冷的0.09％TX100，每30微升)。在曲线最高点的最终200微摩尔化合物的反应混合物是在5％DMSO、20毫摩尔NaAc、0.06％TX100中，pH值为4.5。
将板加热至37℃，开始酶反应。在37℃保持90分钟后，加入200微升/孔的冷稀释剂样品以中止反应。将20微升/孔转移至相应的抗-MBP抗体涂布的、用于俘获且含有80微升/孔稀释剂样品的ELISA板中。反应在4℃下培养一夜，第二天，在用抗-192SW抗体，然后用抗生蛋白链菌素-AP共轭物和荧光基质培养2小时后，ELISA逐渐显示出来。在荧光板上可以发现信号。
通过评测与没有添加任何化合物的对照孔中的酶反应信号相比，在观测到的信号中显示减少了50％(IC50)时化合物的浓度，从而判定相对化合物的抑制力。在该测定中，本发明的化合物显示出低于50微摩尔的IC50。
实施例B使用合成APP酶作用物的细胞外抑制性测定一种合成APP酶作用物可以被β-分泌酶裂解，而且含有氨基末端生物素，而且可以通过Cys残余物中的oregon green的共价连结产生荧光，使用该种APP酶作用物来测定存-在或不存在本发明的抑制化合物时β-分泌酶的活性。有效的酶作用物包括Biotin-SEVNL-DAEFR[Oregon green]KK[SEQ ID NO1]Biotin-SEVKM-DAEFR[Oregon green]KK[SEQ ID NO2]Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[Oregon green]KK[SEQ IDNO3]Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[Oregon green]KK[SEQ ID NO4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[Oregongreen]KK[SEQ ID NO5]酶(0.1毫微摩尔)和测试化合物(0.001-100微摩尔)在37℃的预封闭、低亲和力、黑板(384孔)内培养30分钟。加入150毫摩尔的酶作用物直至每孔的最终含量为30微升，由此开始反应。最终测定的条件是0.001-100微摩尔的化合物抑制剂；0.1摩尔的乙酸钠(pH4.5)；150毫微摩尔的酶作用物；0.1毫微摩尔的可溶性β-分泌酶；0.001％Tween 20和2％DMSO。被测定的混合物在37℃下培养3小时，然后加入一种浓度饱和的免疫抗生蛋白链菌素，从而终止反应。用抗生蛋白链菌素在室温下培养15分钟后，使用，例如LJL Acqurest(Ex 485nm/Em530nm)测量荧光偏振。通过酶作用物被酶裂解时发生的荧光偏振变化测定β-分泌酶的活性。存在或不存在化合物抑制剂时的培养状况证明了具体的对合成APP酶作用物的β-分泌酶的酶裂解的抑制性。在该测定种，本发明的化合物显示出低于50微摩尔的IC50。
实施例Cβ-分泌酶抑制性P26-P4’SW测定含APP的β-分泌酶裂解位的合成酶作用物被用来测定β-分泌酶的活性，使用的测定方法如已公布的PCT申请WO00/47618中所述。P26-P4’SW酶作用物是序列如下的肽(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[SEQID NO6]，P26-P1标准物具有如下序列(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[SEQ ID NO7].
简要地说，在此测定法中，将含有生物素的合成酶作用物在大约0至大约200微摩尔的浓度下进行培养。如果测试抑制化合物，酶作用物的浓度优选为大约1.0微摩尔。在反应混合物中加入用DMSO稀释的测试化合物，使得最终DMSO的浓度为5％。对照物也含有最终浓度为5％的DMSO。反应物中β-分泌酶的浓度不定，以使产物浓度具有该ELISA测定的线性范围，在稀释后大约为125至2000微微摩尔。
反应混合物也含有20毫摩尔的乙酸钠，pH值为4.5、0.06％的Triton X100，将反应混合物在37℃下培养大约1至3小时。然后将样品在测定缓冲剂(例如，145.5毫微摩尔的氯化钠，9.51毫摩尔的磷酸钠，7.7毫微摩尔的叠氮化钠，0.05％的Triton X405，6g/升的牛血清清蛋白，pH值为7.4)中稀释，从而终止反应，然后进一步稀释用于裂解产物的免疫测定。
裂解产物可以通过ELISA测定。在涂有俘获抗体，例如SW192的测定盘中，在4℃下将稀释样品和标准物培养24小时。然后在TTBS缓冲剂(150微摩尔的氯化钠，25微摩尔的Tris，0.05％Tween 20，pH值为7.5)中清洗，将样品按照生产商的说明用抗生蛋白链菌素-AP培养。在室温下培养1小时后，将样品用TTBS清洗，并用荧光培养基溶液A(31.2克/升的2-氨基-2-甲基-1-丙醇，30毫克/升，pH值为9.5)培养。与抗生蛋白链菌素-碱性磷酸盐的反应可以通过荧光检测。与对照物相比，是β-分泌酶活性的有效抑制剂的化合物证明减少了酶作用物的裂解。
实施例D使用合成低聚肽-酶作用物的测定制备合成低聚肽，其包括已知的β-分泌酶的裂解位，和任选可检测的标记物(例如荧光或chouromogenic部分)。这类肽的例子以及它们的生产和检测方法在美国专利5,942,400中有所描述，在此引入作为参考。裂解产物可以使用适用于被检测的肽的高效液相色谱法、或荧光或显色检测法，按照该技术领域内公知的方法进行检测。
例如，一种这样的肽具有序列SEVNL-DAEF[SEQ ID NO8]，而且裂解位在残留物5和6之间。另一优选的酶作用物具有序列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[SEQ ID NO9]，而且裂解位在残留物26和27之间。
在存在β-分泌酶且足以产生酶作用物以β-分泌酶为媒介的裂解的条件下，对这些合成的APP酶作用物进行培养。存在化合物抑制剂的裂解结果与对照物的结果的对比提供了一种化合物抑制活性的测定方法。
实施例E
β-分泌酶活性的抑制-细胞测定典型的分析对β-分泌酶活性的抑制性的测定方法使用了人类胚肾细胞列HEKp293(ATCC Accession No.CRL-1573)，如USPN 5,604,102所述，该胚肾细胞列转染了含天然形成的双突变体Lys651Met52至Asn651Leu652(这是APP751中的编号)，通常被称作瑞典突变体，而且产生过多Aβ(Citron等人，1992，Nature 360672-674)的APP751。
在存在/不存在抑制化合物(在DMSO中稀释)的条件下，以所需浓度(通常高达10微克/毫升)培养这些细胞。处理过程的最后，分析被调节的介质的β-分泌酶活性，例如分析裂解片断。Aβ可以使用特定的检测抗体，通过免疫测定进行分析。测量存在和不存在化合物抑制剂时的酶活性，以便验证具体的对以β-分泌酶为媒介进行的APP酶作用物的裂解的抑制性。
实施例F在患有AD的动物模型上的β-分泌酶抑制性可以使用各种动物模型来检测对β-分泌酶活性的抑制。可用于本发明的动物模型的例子，包括但不限于，老鼠、豚鼠、狗及类似物。所用的动物可以是野生型的，转基因的或knockout的模型。此外，哺乳动物可以表现出APP上的突变，例如这里所述的APP695-SW及类似物。转基因非人类哺乳动物在美国专利5,605,102、5,912,410和5,811,633中有所描述。
如Games等人，1995，Nature 373523-527中所述，提供的PDAPP老鼠可用来在活体内分析存在假定的抑制化合物时对Aβ释放的抑制性。如USPN 6,191,166所述，对一只四个月大的老年PDAPP老鼠使用配制在载体(例如玉米油)中的化合物。老鼠定量供给化合物(1-30毫克/毫升；优选为1-10毫克/毫升)。一段时间后，例如3-10小时后，老鼠死去，对其大脑进行分析。
转基因动物被施用一定量的配制在载体中的化合物抑制剂。该载体适用于所选的施用方式。对照动物没有经过处理、或服用了载体或服用了无活性的化合物。施药可以是急性的，即一天服用一剂或多剂，也可以是慢性的，即每天给药持续数天。从时间点0开始，从所选的动物中获得大脑组织或脑液，并使用特定的Aβ检测用抗体通过免疫测定法分析APP裂解肽(包括Aβ)的存在状况。在试验末期，动物死去，对其脑组织或脑液中的Aβ和/或β淀粉斑的存在情况进行分析。组织也可用来对坏死进行分析。
使用了本发明的化合物抑制剂的动物表明，与未经处理的对照物相比，其脑组织和脑液中的Aβ减少了，脑组织中的β淀粉斑也减少了。
实施例G对病人生成Aβ的抑制阿尔茨海默氏症(AD)患者表明其大脑中的Aβ含量增多。对AD患者使用一定量的在适于所选的服用方式的载体内的化合物抑制剂。在测试期间每天使用。从天数0开始，例如，每月进行一次认知和记忆测验。
通过对以下一种或多种疾病参数的变化进行分析，表明与对照组的没有进行治疗的患者相比，使用化合物抑制剂的患者疾病的发展进程延缓或稳定存在于CSF或血浆中的Aβ；大脑或海马体的体积；大脑中的Aβ沉积；大脑中的淀粉斑；以及在认知和记忆功能上的得分。
实施例H预防很可能患上AD的病人生成Aβ容易患上或很可能患上AD的病人是通过识别家族遗传模式，例如，存在瑞典变异，和/或通过监视诊断参数来确认的。对被确认为容易或很可能患上AD的病人施用一定量的在适于所选的服用方式的载体内的化合物抑制剂。在测试期间每天使用。从天数0开始，例如，每月进行一次认知和记忆测验。
通过对以下一种或多种疾病参数的变化进行分析，表明与对照组的没有进行治疗的患者相比，使用化合物抑制剂的患者疾病的发展进程延缓或稳定存在于CSF或血浆中的Aβ；大脑或海马体的体积；大脑中的Aβ沉积；大脑中的淀粉斑；以及在认知和记忆功能上的得分。
现在已经以完整、清楚、简明和准确的方式描述了本发明及其制造和使用的方法和过程，这足以使任何本发明所属技术领域的普通技术人员能够制造和使用它。需要了解的是，前文描述了本发明优选的实施例，而且可以在不背离权利要求书中列出的本发明的宗旨或范围的情况下，对其进行改动。为了特别指出并清楚地声明本发明的主题，本说明书以所附权利要求书为依据。
权利要求
1.一种化学式为(I)的化合物 和其可用于制药的盐，其中m为0-5；B为芳基或杂芳基，任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R6、R’6、R”6和R6的基团取代，或B为环烷基或杂环烷基，任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个独立地选自R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a和R6b的基团取代；R4和R’4独立地为H、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-杂芳基、或是都任选被一个、两个或三个选自-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-杂芳基的基团取代的C1-C8烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或者R4和R’4均为氧；R”4和R4独立地为H、-OR、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-杂芳基、或都任选被一个、两个或三个选自-OR、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-杂芳基的基团取代的C1-C8烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或者R”4和R4均为氧；R和R’独立地是-H、-(C1-C10)烷基、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、或都任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的C2-C7链烯基和C2-C7炔基、或任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；R1是-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、-N(R)-C(O)R’-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单或二烷基氨基的基团取代的C1-C10烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基、或芳基、杂芳基、杂环、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、或-C1-C6烷基-杂环，其中环部分都任选被1、2、3或4个基团取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R’105、-CO2R、-N(R)COR’、或-N(R)SO2R’、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-单或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-单或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素的基团取代的C1-C6烷氧基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、-C1-C6烷基和单或二烷基氨基的基团取代的C3-C7环烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和-C1-C3烷基的基团取代的C1-C10烷基、或都任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C10链烯基和C2-C10炔基；杂环基团还可以任选被氧取代；R6、R’6、R”6、R6、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a、R6b、独立地为-OR、-NO2、卤素、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR’、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选由一个、两个或三个独立地选自以下基团的取代基取代的C1-C8烷基C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或都任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或-OH的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或都任选由一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基部分任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代，或R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a和R6b中任意两个合起来是氧；R7和R’7可以相同或不同，代表的是-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基、或任选被-OH或-NH2取代的-C1-C6烷基、或任选被一个、两个或三个独立地选自卤素的基团取代的-C1-C6烷基、或任选被选自以下基团的取代基取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、氧和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；或都任选被以下基团取代的芳基或杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R10是任选被一个、两个、三个或四个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的杂环；R11是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R杂芳基；R芳基是任选被以下基团取代的芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂芳基是都任选被以下基团取代的杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂环是任选被以下基团取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、＝O或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R2是-H；或-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；R3是-H；C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R杂芳基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；或R2和R3通过碳原子连接在一起，形成一个有三、四、五、六或七个碳原子的碳环，其中一个原子任选为一个选自-O-、-S-、-SO2-、和-NR8-的杂原子；RC是氢、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环、-(CR245R250)0-4-芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-杂环、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂环、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环-杂环、-(CR245R250)0-4-杂环-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-CH(杂环)2、-CH(芳基)(杂芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-杂芳基、-CH(-芳基或-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-苯基-NO2、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH、-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)、或任选被1、2或3个独立地选自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)0-2NR235R240的基团取代的C1-C10烷基、或-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基任选被1、2或3个独立地选自R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的基团取代；或与芳基、杂芳基或杂环稠合的环戊基、环己基或环庚基环，其中环戊基、环己基或环庚基中的一个、两个或三个碳任选被一个独立地选自NH、NR215、O、或S(＝O)0-2的杂原子取代，而且环戊基、环己基或环庚基任选被一个或两个独立地选自R205、＝O、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)的基团取代或都任选被1、2或3个R205基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中每个芳基和杂芳基都任选被1、2和3个R200取代，其中每个杂环任选被1、2、3和4个R210取代。每一处的R200都独立地选自-OH、-NO2、卤素、-CO2H、C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-杂芳基、-(CH2)0-4-CO-杂环、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(任选被1、2、3和5个-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C10烷基、或任选被1或2个R205基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中每一处的芳基和杂芳基都任选被1、2或3个独立地为R205、R210的基团取代或任选被1、2或3个R205或R210基团取代的C1-C6烷基，其中每一处的杂环基团都任选被1、2或3个R210基团取代；每一处的R205都独立地选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；每一处的R210都独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，其中每个都可任选被1、2或3个R205基团取代；每一处的R215都独立地选自C1-C6烷氧基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(杂芳基)、-(CH2)0-2-(杂环)，其中每一处的芳基都任选被1、2或3个独立地为R205或R210基团取代，每一处的杂环和杂芳基都任选被1、2和3个R210取代；每一处的R220和R225独立地选自-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、-芳基、-杂芳基、和-杂环、或任选被-OH、-NH2、或卤素取代的-C1-C10烷基，其中每一处的芳基、杂环和杂芳基都任选被1、2或3个R270基团取代；每一处的R235和R240独立地是H或C1-C6烷基；每一处的R245和R250都独立地选自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、和苯基；或R245和R250通过碳原子连接在一起，形成一个有3、4、5、6或7个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-、和-NR220-的杂原子取代；每一处的R255和R260都独立地选自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂环、或都任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中每个芳基或苯基都任选被1、2或3个以下基团取代R205、R210、或被1、2或3个R205或R210基团取代的C1-C6烷基，其中每个杂环都任选被1、2、3或4个R210取代；每一处的R265都是-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；每一处的R270都是R205、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中每个都任选被1、2或3个R205基团取代。
2.如权利要求1所述的具有下列化学式的化合物， 其中D、E和G分别都代表了N、N+-O-或CR6，条件是D、E和G中最多两个是N，D、E和G中最多一个是N+-O-。
3.如权利要求1所述的具有下列化学式的化合物， 其中，Ar选自1，1-二氧-3-氧-1，2-苯并噻唑-2(3H)-基、1，3-氧桥-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢化萘-1-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、6-氧哒嗪-1(6H)-基、1-萘基、2-萘基、3，4-二氢萘-1-基、1H-吲哚-1-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基、1H-吡唑-1-基、2-氧-1，3-苯并噁唑-3(2H)基、1H-苯并咪唑-2-基、2-硫代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1H-苯并咪唑-1-基、[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-3-基、2H-四唑-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、1H-四吡咯-1-基、1H-1，2，3-苯并三唑-1-基、1，3-苯并二氧-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2，6-二氧-1，2，3，6-四氢-7H-嘌呤-7-基、1H-吲哚-3-基、苯并噻吩-4-基、2，6-二氧-1，2，3，6-四氢-9H-嘌呤-9-基、2-氧-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基、1，3-噻唑-5-基、1，3-苯并噁唑-5-基、2H-1，2，3-苯并三唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-咪唑-1-基、2-呋喃基、4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]苯并咪唑-4-基、1H-吲哚-2-基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并dioxepin-7-yl、2-氧-吡啶-1(2H)基、1-苯并呋喃-2-基、二苯并[b，d]呋喃-2-基、6-氧-哒嗪-1(6H)-基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基、3-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基、1H-吡咯-1-基、1-氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2-硫代-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-基、异噁唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基、2-氧-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)基、2-氧-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基、2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基、1H-吡咯-2-基、[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-2-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、2，4-二氧-1，2，3，4-四氢吡啶-3-基和3-氧-2，1-苯并异噻唑-1(3H)-基；并且Ar任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R6、R’6、R”6、的基团取代。
4.如权利要求1所述的具有下列化学式的化合物， 其中，B1选自哌嗪-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、4，5，6，7，3a，7a-六氢异吲哚-2-基、3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基、1，4-二氮杂全氢化epin-1-yl、1，4-thiazaperhydroin-1-yl、thiolan-3-yl、thiolan-2-yl和咪唑啉-1-基，其中每个都任选被多达8个选自R6、R6a、R’6、R’6a、R”6、R”6a、R6和R6a的基团取代。
5.如权利要求1所述的具有下列化学式的化合物 其中，B2是任选被多达8个选自R6、R6a、R’6、R’6a、R”6、R”6a、R6和R6a的基团取代的环烷基。
6.如权利要求2所述的化合物，其中D、G和E都是CR6。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R2和R3是氢；R1是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被一个或两个选自卤素的基团取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被卤素或-C1-C6烷基取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中m为0；R4和R’4是氢；R1是苯基甲基，其中苯基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；R2和R3是氢；Rc是苯基甲基，其中苯基任选由卤素或-C1-C6烷基取代。
9.如权利要求3所述的化合物，其中R2和R3是氢；R1是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被一个或两个选自卤素的基团取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被卤素或-C1-C6烷基取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中m为0；R4和R’4是氢；R1是苯基甲基，其中苯基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；R2和R3是氢；Rc是苯基甲基，其中苯基任选由卤素或-C1-C6烷基取代。
11.如权利要求4所述的化合物，其中R2和R3是氢；R1是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被一个或两个选自卤素的基团取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被卤素或-C1-C6烷基取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其中m为0；R4和R’4是氢；R1是苯基甲基，其中苯基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；R2和R3是氢；Rc是苯基甲基，其中苯基任选由卤素或-C1-C6烷基取代。
13.如权利要求5所述的化合物，其中R2和R3是氢；R1是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被一个或两个选自卤素的基团取代；Rc是-C1-C3烷基-芳基，该芳基任选被卤素或-C1-C6烷基取代。
14.如权利要求13所述的化合物，其中m为0；R4和R’4是氢；R1是苯基甲基，其中苯基任选被一个或两个独立地选自卤素的基团取代；R2和R3是氢；Rc是苯基甲基，其中苯基任选由卤素或-C1-C6烷基取代。
15.如权利要求1所述的化合物，其选自N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(1，1-二氧-3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(2，3-二甲基环己基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基丁酰胺；N-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-苯基丁酰胺；N-((1S，2R)-1-苄基-3-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-2-羟丙基)-3-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1-苯乙基)氨基]丙基}-3-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基}-2-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]丙基}-3-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1，3-二甲基丁基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基丙基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(1-乙基丙基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]苯基}-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酰胺；2-[4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-氧代-4-吡啶-2-基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺；2-[3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-甲基-2-(2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-3-羟基-4-苯氧基-3-苯基丁酰胺；2-(1，1’-联苯-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺；2-[3-氯-4-(1-氧-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(2，4-二甲苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)-4-氧代丁酰胺；4’-[4-({(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}氨基)氧代丁酰基]-1，1’-联苯基-2-酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酰胺；(2Z)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-苯基-3-吡啶-4-基丙-2-烯酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)苯基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[(甲基磺酰基)氨基]-4-苯基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(4-羟基-5-异丙基-2-甲基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(2-甲基丙-1-烯基)苯基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰胺；(2R)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(3，4-二氢萘-1-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丙基}-3-苯基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-苯基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-苯基丙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟丙基]-3-苯基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-3-苯基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟丙基]-3-(1H-吲哚-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-3-[(环丙基甲基)氨基]-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-3-(1H-吲哚-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(4-甲基苄基)氨基]丙基}-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟丙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(4-甲基苄基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(苄基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟丙基]-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(丁基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟丙基]-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]氨基}-2-羟丙基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-甲氧基苄基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(2-呋喃甲基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-[(1S，2R)-3-(丁基氨基)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟丙基]-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]氨基}-2-羟丙基)-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-2-[4-(甲基硫代)苯基]乙酰胺；3-[2-(苄氧基)-4，6-二甲基苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-3-甲基丁酰胺；2-[4-(苄氧基)苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-3-(2-氟代苯基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘代苄基)氨基]丙基}-4-(7-甲氧基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[2-(二丙基氨基)吡啶-4-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苄基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-羟苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-噻吩-2-基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丙酰胺；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-羟基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-吗啉-4-基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-硫代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-羟基-7-甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代]-2-苯基乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[5-(2-甲基苯基)-2H-四唑-2-基]乙酰胺；3-(1，3-苯并噻唑-2-基)N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-甲氧基丙酰胺；1-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基prolinamide；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(6-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-苯基-1H-四唑-1-基)乙酰胺；2-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2H-四唑-2-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}己酰胺；3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代-4-苯基丁酰胺；2-(5-乙酰基噻吩-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-噻吩-2-基乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-羟苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1H-吲哚-3-基)-4-氧代丁酰胺；2-(1-苯并噻吩-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-9H-嘌呤-9-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1-氧桥吡啶-3-基)乙酰胺；2-(4-氯代-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，4-二羟基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[2-(4-氟代苯基)-1，3-苯并噁唑-5-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-吡啶-4-基-1，3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺；2-(2H-1，2，3-苯并三唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)-2-羟基丁酰胺；2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-吡啶-2-基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-吡唑-1-基)戊酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(1H-咪唑-1-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，6-二羟基嘧啶-4-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；3-(2-氯苯基)-2-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-乙酰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-D-苯基氨基丙酸酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-甲苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-羟基-5-甲苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代-4-噻吩-2-基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-萘基)-4-氧代丁酰胺；4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2-呋喃基)-4-氧代丁酰胺；4-(1，3-苯并噻唑-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丁酰胺；N-乙酰基-4-氯-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}苯基氨基丙酸酰胺；2-(乙酰氨基)-2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-乙基-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]苯并咪唑-4-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-吡咯烷-1-基-2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-{[(甲氨基)羰基]氨基}-3-噻吩-3-基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[1-甲基-3-(甲巯基)-1H-吲哚-2-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氢-2H-1，5-benzodioxepin-7-基)4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[(甲氧基乙酰基)氨基]-3-苯丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-[2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]丙酰胺；2-氰基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺；4-(3，4-二氯苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-4-氧代丁酰胺N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代-4-噻吩-2-基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-4-氧代丁酰胺；4-二苯并[b，d]呋喃-2-基-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(6-氧代-3-苯基哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺；2-(1H，1’H-2，2’-二咪唑-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2(3H)-基)乙酰胺；4-[2-(乙酰基氨基)-4，5-二甲基苯基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异氮茚-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-羟苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-羟基-4-氧代-4-噻吩-3-基丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)乙酰胺；4-(4-氯代-2-羟苯基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基-2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异氮茚-2-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-硫代-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]丙酰胺；2-(1-苯并呋喃-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-甲基丙酰胺；4-(1-苯并呋喃-2-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-4-氧代丁酰胺；3-(3-氯代异噁唑-5-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(2，3-二氢-1，4-苯并dioxin-6-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(2-氧代-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5-吡啶-2-基-2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-[5-(甲基磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-4-氧代丁酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(5，6-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡啶-3-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-(3-氧代-2，1-苯并异噻唑-1(3H)-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基-2-(1H-四唑-1-基)丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[5-(4-甲苯基)-2H-四唑-2-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-羟基-4-甲苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基-N，N-二丙基戊二酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-苯基乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氟代-4-丙氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-乙氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-3-苯基丙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-基]乙酰胺；3-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺。
16.如权利要求1所述的化合物，其选自N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺盐酸化物；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺盐酸化物；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(3-氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙酰胺；2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-异丙基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-异丁基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3，4-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3，4-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3-甲基-5-氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3-甲基-5-氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(3R)-4-丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；2-[(3S)-4-丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(3R)-3，4-二乙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；2-[(3S)-3，4-二乙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3-乙基-5-氧代-4-戊基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3-乙基-5-氧代-4-戊基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(3R)-4-丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；2-[(3S)-4-丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3R)-3-异丙基-5-氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-[(3S)-3-异丙基-5-氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(3R)-4-丁基-3-异丙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；2-[(3S)-4-丁基-3-异丙基-5-氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(4-乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-2-羟基-3-[(3-碘苄基)氨基]丙基}-2-(2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙酰胺；2-(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，5-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-3，4-二甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3S)-3，4-二甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-4-乙基-3-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3S)-4-乙基-3-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-3-甲基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-3-甲基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(3R)-4-丁基-3-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(3S)-4-丁基-3-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(3R)-3，4-二乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(3S)-3，4-二乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-3-乙基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3S)-3-乙基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(3R)-4-丁基-3-乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(3S)-4-丁基-3-乙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-3-异丙基-4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3S)-3-异丙基-4-甲基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-4-乙基-3-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3S)-4-乙基-3-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3R)-3-异丙基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(3S)-3-异丙基-2，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(3R)-4-丁基-3-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(3S)-4-丁基-3-异丙基-2，5-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙酰胺；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，3-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5R)-4，5-二甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5S)-4，5-二甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5R)-4-乙基-5-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5S)-4-乙基-5-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5R)-5-甲基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5S)-5-甲基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(5R)-4-丁基-5-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(5S)-4-丁基-5-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5R)-5-乙基-4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5S)-5-乙基-4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(5R)-4，5-二乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(5S)-4，5-二乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5R)-5-乙基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5S)-5-乙基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(5R)-4-丁基-5-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(5S)-4-丁基-5-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5R)-5-异丙基-4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5S)-5-异丙基-4-甲基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5R)-4-乙基-5-异丙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5S)-4-乙基-5-异丙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5R)-5-异丙基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[(5S)-5-异丙基-2，3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基]乙酰胺；2-[(5R)-4-丁基-5-异丙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-[(5S)-4-丁基-5-异丙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基]-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-甲基-3，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-乙基-3，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3，5-二氧代-4-丙基哌嗪-1-基)乙酰胺；2-(4-丁基-3，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3，5-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-异丁基-3，5-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-2-(1，1-二氧代thiolan-2-yl)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-4-氧代-4-[4-苄基(1，4-二氮杂全氢化epinyl)]丁酰胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-4-(1-氧代(1，4-thiazaperhydroin-4-yl))丁酰胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[((3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-2-(1，1-二氧代thiolan-3-yl)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-4-吗啉-4-基-4-氧代丁酰胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-2-(1，3-二氧代(4，5，6，7，3a，7a-六氢异吲哚-2-基))丁酰胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-2-羟基-3-{[(3-碘苯基)甲基]氨基}丙基)-2-(3-氮杂环[3，2，2]壬-3-基)乙酰胺；N-((1S，2R)-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]-3-{[(3-乙苯基)甲基]氨基}-2-羟丙基)-3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代(1，3-二偶氮烷基))-2-{[(丙基丁基)磺酰基]甲基}丙酰胺；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺盐酸化物；2-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺盐酸化物；2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺二盐酸化物；(2R)-2-(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}丙酰胺；2-(1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-(1-丁基-2-氧代哌嗪-4-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-(4-丁基-2，5-二氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代-4-丙基环己基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(3-氧代环己基)乙酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊酰胺；N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁酰胺；2-(4-丁基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}乙酰胺；2-(4-丁基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}己酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]己酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]戊酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-4-(甲基硫代)-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)丁酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)己酰胺；(2S)-N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(4-丙氧基哌啶-1-基)戊酰胺；2-(4-丁基-2，3-二氧代哌啶-1-基)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)己酰胺；(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]-4-(甲基硫代)丁酰胺；(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]己酰胺；(2S)-N-((1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-{[1-(3-乙基苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-2-[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]戊酰胺；以及N-{(1S，2R)-1-(3，5-二氟代苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-2-(2，3-二氧代-4-戊基哌嗪-1-基)乙酰胺。
17.一种方法，该方法可用于治疗阿尔茨海默氏症及类似疾病的患者或预防其产生这些疾病、帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作、治疗轻度认知损伤(MCI)患者、治疗唐氏综合征、治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者、治疗淀粉样脑血管病变、治疗其它退化性痴呆症、治疗扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症，该方法还可用于治疗需要这类治疗的患者，它包括使用有效治疗剂量的如权利要求1所述的化合物。
18.如权利要求1所述的方法，其中有效治疗剂量是口服为大约0.1mg/天至大约1,000mg/天；非肠道给药、舌下含服、鼻内使用、鞘内施用的剂量为大约0.5至大约100mg/天；Depo使用和植入的剂量为大约0.5mg/天至大约50mg/天；局部给药为大约0.5mg/天至大约200mg/天；直肠施用的剂量为大约0.5mg至大约500mg。
19.权利要求1所述的化合物在药剂制造中的应用，该药剂用来治疗阿尔茨海默氏症及类似疾病的患者或预防其产生这些疾病、帮助预防或延缓阿尔茨海默氏症的发作、治疗轻度认知损伤(MCI)患者、治疗唐氏综合征、治疗伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血患者、治疗淀粉样脑血管病变、治疗其它退化性痴呆症、治疗扩散雷维小体型阿尔茨海默氏症。
20.一种制造化学式如下的化合物的方法 其中m为0-5；B为芳基或杂芳基，任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R6、R’6、R”6和R6的基团取代，或B为环烷基或杂环烷基，任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个独立地选自R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a和R6b的基团取代；R4和R’4独立地为H、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-杂芳基、或是都任选被一个、两个或三个选自-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-杂芳基的基团取代的C1-C8烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或者R4和R’4均为氧；R”4和R4独立地为H、-OR、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-杂芳基、或都任选被一个、两个或三个选自-OR、-NRR’、-SR、-CN、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-CO2R、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)-C(＝O)(R’)、-N(R)(SO2R’)、-SO2R、-C(＝O)R、-NO2、卤素、-(CH2)0-4-芳基、和-(CH2)0-4-杂芳基的基团取代的C1-C8烷基、C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或者R”4和R4均为氧；R和R’独立地是-H、-(C1-C10)烷基、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、或都任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的C2-C7链烯基和C2-C7炔基、或任选被一个、两个或三个选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和C1-C6烷基的取代基取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；R1是-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、-N(R)-C(O)R’-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单或二烷基氨基的基团取代的C1-C10烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基、或芳基、杂芳基、杂环、-C1-C6烷基-芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、或-C1-C6烷基-杂环，其中环部分都任选被1、2、3或4个基团取代，所述取代基独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R’105、-CO2R、-N(R)COR’、或-N(R)SO2R’、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-单或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-单或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素的基团取代的C1-C6烷氧基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、-C1-C6烷基和单或二烷基氨基的基团取代的C3-C7环烷基、或任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和-C1-C3烷基的基团取代的C1-C10烷基、或都任选被1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C10链烯基和C2-C10炔基；杂环基团还可以任选被氧取代；R6、R’6、R”6、R6、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a、R6b、独立地为-OR、-NO2、卤素、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR’、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选由一个、两个或三个独立地选自以下基团的取代基取代的C1-C8烷基C1-C6烷基、-F、-Cl、-Br、-I、-OR、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CO2R、-C≡N、-NRR’、-SR、-SO2R、-C(＝O)R、-OCF3、-CF3、-CONRR’、-SO2NRR’、-O-P(＝O)(OR)(OR’)、-N(R)(COR’)、-N(R)(SO2R’)、-(CH2)0-4-CO-NR7R’7、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基、-(CH2)0-4-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂芳基、-(CH2)0-4-CO-R杂环、-(CH2)0-4-CO-R10、-(CH2)0-4-CO-O-R11、-(CH2)0-4-SO2-NR7R’7、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-O-R11、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(H或R11)-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-CO-R7、-(CH2)0-4-NR7R’7、-(CH2)0-4-R10、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R芳基)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2、-(CH2)0-4-O-(R11)、-(CH2)0-4-O-(R11)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R11)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(-H或R11)-SO2-R7、或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或都任选被一个、两个或三个独立地选自卤素或-OH的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或都任选由一个、两个或三个独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C7链烯基或C2-C7炔基、或-(CH2)0-4-O-(C1-C6烷基)，其中烷基部分任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代，或R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R6a和R6b中任意两个合起来是氧；R7和R’7可以相同或不同，代表的是-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、含有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基、或任选被-OH或-NH2取代的-C1-C6烷基、或任选被一个、两个或三个独立地选自卤素的基团取代的-C1-C6烷基、或任选被选自以下基团的取代基取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、氧和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；或都任选被以下基团取代的芳基或杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基和-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R10是任选被一个、两个、三个或四个独立地选自C1-C6烷基的基团取代的杂环；R11是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R杂芳基；R芳基是任选被以下基团取代的芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂芳基是都任选被以下基团取代的杂芳基卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R杂环是任选被以下基团取代的杂环卤素、氨基、单或二烷基氨基、-OH、-C≡N、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-C6烷基、-SO2-N(C1-C6烷基)2、-SO2-(C1-C4烷基)、-CO-NH2、-CO-NH-C1-C6烷基、＝O或-CO-N(C1-C6烷基)2；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基或C2-C6炔基；或任选被一个、两个或三个卤素取代的C1-C6烷氧基；R2是-H；或-(CH2)0-4-R芳基、-(CH2)0-4-R杂芳基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或都任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；R3是-H；C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-(CH2)0-4-R芳基或-(CH2)0-4-R杂芳基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的C1-C6烷基；或任选被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的基团取代的-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；或R2和R3通过碳原子连接在一起，形成一个有三、四、五、六或七个碳原子的碳环，其中一个原子任选为一个选自-O-、-S-、-SO2-、和-NR8-的杂原子；RC是氢、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环、-(CR245R250)0-4-芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-杂环、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂环、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环-杂环、-(CR245R250)0-4-杂环-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-CH(杂环)2、-CH(芳基)(杂芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-杂芳基、-CH(-芳基或-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-苯基-NO2、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH、-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)、或任选被1、2或3个独立地选自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)0-2NR235R240的基团取代的C1-C10烷基、或-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中环烷基任选被1、2或3个独立地选自R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的基团取代；或与芳基、杂芳基或杂环稠合的环戊基、环己基或环庚基环，其中环戊基、环己基或环庚基中的一个、两个或三个碳任选被一个独立地选自NH、NR215、O、或S(＝O)0-2的杂原子取代，而且环戊基、环己基或环庚基任选被一个或两个独立地选自R205、＝O、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)的基团取代或都任选被1、2或3个R205基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中每个芳基和杂芳基都任选被1、2和3个R200取代，其中每个杂环任选被1、2、3和4个R210取代。每一处的R200都独立地选自-OH、-NO2、卤素、-CO2H、C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-杂芳基、-(CH2)0-4-CO-杂环、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(任选被1、2、3和5个-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、或任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C10烷基、或任选被1或2个R205基团取代的C2-C10链烯基或C2-C10炔基，其中每一处的芳基和杂芳基都任选被1、2或3个独立地为R205、R210的基团取代或任选被1、2或3个R205或R210基团取代的C1-C6烷基，其中每一处的杂环基团都任选被1、2或3个R210基团取代；每一处的R205都独立地选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；每一处的R210都独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C7环烷基，其中每个都可任选被1、2或3个R205基团取代；每一处的R215都独立地选自C1-C6烷氧基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-2-(杂芳基)、-(CH2)0-2-(杂环)，其中每一处的芳基都任选被1、2或3个独立地为R205或R210基团取代，每一处的杂环和杂芳基都任选被1、2和3个R210取代；每一处的R220和R225独立地选自-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链、-芳基、-杂芳基、和-杂环、或任选被-OH、-NH2、或卤素取代的-C1-C10烷基，其中每一处的芳基、杂环和杂芳基都任选被1、2或3个R270基团取代；每一处的R235和R240独立地是H或C1-C6烷基；每一处的R245和R250都独立地选自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、和苯基；或R245和R250通过碳原子连接在一起，形成一个有3、4、5、6或7个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被一个选自-O-、-S-、-SO2-、和-NR220-的杂原子取代；每一处的R255和R260都独立地选自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂环、-芳基、-杂芳基、-杂环、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂环、或都任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中每个芳基或苯基都任选被1、2或3个以下基团取代R205、R210、或被1、2或3个R205或R210基团取代的C1-C6烷基，其中每个杂环都任选被1、2、3或4个R210取代；每一处的R265都是-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；每一处的R270都是R205、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O、或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中每个都任选被1、2或3个R205基团取代。
全文摘要
本发明公开了化学式为(I)的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏症和其它类似疾病。这些化合物包括可用于治疗阿尔茨海默氏症和其它以Aβ肽在哺乳动物体内沉积为特征的疾病的β－分泌酶抑制剂。本发明的化合物可用于减少Aβ肽形成的药物成分和治疗方法。
文档编号C07D207/32GK101068772SQ02817746
公开日2007年11月7日 申请日期2002年7月11日 优先权日2001年7月11日
发明者A·盖伦纳斯, R·腾布林克, J·米克尔森, J·A·塔克 申请人:艾伦药物公司, 法玛西和厄普约翰有限责任公司