专利名称：缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的用以缩合吡啶型甲羟戊酸内酯衍生物的中间体，它是一种HMGCoA还原酶抑制剂且它是用作为血胆甾醇过高的治疗剂或动脉硬化治疗剂，以及其制备方法和用作原料的新的缩合吡啶衍生物。
在此以前，缩合吡啶型单羟戊酸内酯衍生物是通过如欧洲专利535548或日本专利申请257870/1991中所揭示的逐步延伸缩合吡啶环结构的侧链来合成。(方案1)
该方法提供了每一步步骤中相当好的产率，但因有一些缺撼诸如包括在一些步骤中，带来不便，特殊的条件(极低温度，甲硼烷反应剂)，还需要控制两个羟基的空间构型(顺式结构具有极高活性)，因为侧链是逐步延伸的，且需要高度尖端的不对称的合成方法或进行，效果差的旋光体分拆以得到旋光活性物质((3R，5S)-结构是高活性的)。
本发明提供了一种新方法，解决了有关方法中的难题和用于该方法的新的中间体。
式(Ⅰ)的缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体 其中环X是苯环，取代苯环或5-或6-号位取代的杂芳环;
R1和R2分别独立地为氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，C1-3烷氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，R20R21-(其中R20和R21分别独立地为氢或C1-3烷基)，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)eOR22(其中R22是氢或C1-3烷基，和e是1，2或3);或R1和R2联在一起构成-CH＝CH-CH＝CH-或亚甲基双氧基，当它们分别互在邻位上时;
R3上氢，C1-8烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，C5-7环烯基或 (其中R7是氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-3硫代烷基，氯，溴，氟，氢代甲基，三氯甲基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氟甲氧基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基或羟甲基);或被一个 (其中R7是如上所限定)和零一或二个C1-3烷基所取代的C1-3烷基。
(R9a和R9b分别代表保护羟基的基团和独立地为甲氧基甲基，2-甲氧乙氧甲基，四氢吡喃，4-甲氧四氢吡喃基，1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，烯丙基，苄基，对位-甲氧苄基，三苯甲基，三甲基甲硅基，叔丁基二甲基甲硅基或叔丁基二苯硅基，或R9a和R9b联在一起构成异亚丙基，环亚戊基，环亚己基或亚苄基;和R10是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，四氢吡喃基，烯丙基，苄基，三苯基甲基，三甲基甲硅基或叔丁基二甲苯甲醇基)，可通过式(2)的缩事吡啶衍生物反应制得 其中环X，R1，R2和R3如上所限定Y是P+R11R12R13Hal-或P(W)R14R15(其中R11，R12和R13分别独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，苯基，甲氧苯基，甲苯基，五氧苯基或苄基，R14和R15分别独立地是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，苯基，甲氧苯基，甲苯基，五氟苯基，苄基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，2-氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，苯氧基，甲氧苯氧基，甲基苯氧基，五氟苯氧基或苄氧基，或R14和R15联在一起构成5-或6-元环，卤素是氯，溴或碘，和W是O或S，与碱连接构成阴离子，它再与式(3)化合物缩合 其中R9a，R9b和R10如上所限定。
特殊地，当式(2)中Y是P(O)ph2，缩合反应的产率和立体异构选择性(反式选择性)极好，以及能得到良好产率和高纯度的式(Ⅰ)化合物。(方案2)方案2 式(Ⅰ)中间体是一种新的化合物，且是一种有用的中间体，它可以形成是HMG-CoA还原酶抑制剂的缩合吡啶型甲羟戊酸内酯衍生物(Ⅰ)和用作为高胆甾醇血治疗剂或动脉硬化治疗剂，通过一步水解为保护羟基基团的R9a和R9b，和为酯的R10。(式中，(Ⅰ-1)代表缩合吡啶型甲羟戊酸酯，(Ⅰ-2)代表缩合吡啶型甲羟戊酸，(Ⅰ-5)代表缩合吡啶型甲羟戊酸的药学上可接受的盐，和(Ⅰ-3)代表缩合吡啶型甲羟戊酸内酯。)(方案3)
这些化合物根据所用式(3)化合物的羟基的空间排列，有四种立体异构体，且它们可以按本发明方法制得。
式(2)化合物也是新的，且它通过方案中的相关中间体合成得到。
式(Ⅵ)化合物的羟基与卤化剂如PBr3反应，得到卤化的式(Ⅸ)化合物。当卤化的化合物与PR11R12R13(其中R11，R12和R13如上所限定)反应，可以得到鏻盐(其中Y是P+R11R12R13Hal-的式(2)化合物)。当卤化的化合物通过与PR14R15(WR16)的Arbusow反应，(其中R14，R15和W如上所限定，及R16是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，苯基，甲氧苯基，甲苯基，五氟苯基或苄基)，或者将上述鏻盐进行水解，可以制得式(2)化合物，其中Y是P(W)R14R15(其中R14，R15和W如上所限定)。
式(3)化合物通过方案5的方法合成。
式(2)缩合吡啶衍生物与式(3)醛类化合物的缩合反应是通过取出式(2)中相邻于Y的氢原子，其方法是利用在无水惰性溶剂中用盐处理，构成阴离子，然后再与式(3)的醛类化合物反应。
惰性溶剂可以是，例如脂族烃，芳族烃或醚类溶剂。较好的是醚类溶剂如二乙醚，1，2-二乙氧基乙烷，1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃。进一步地，如需要，可用稳定阴离子的稳定剂，极性溶剂如六甲基磷酸三酰胺，二甲亚砜或二甲基咪唑烷酮。
碱可以是例如，钠化合物如氢化钠或氨基化钠，钾化合物如叔丁氧基钾，锂化合物如丁基锂或苯基锂，或基化锂化合物如2，2，6，6-四甲基哌啶化锂。
反应温度根据反应基质而变化。但是加碱时的温度在-78到30℃之间，且与醛反应的温度从-70℃到溶剂的回流温度。
这样合成的式(Ⅰ)化合物可以按照上述方案3的方法制成缩合吡啶型甲羟戊酸内酯衍生物(Ⅰ)。作为本发明化合物的式(Ⅰ)的缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体包括式(1a)，(1b)和(1c)的化合物 进一步地，作为本发明化合物的式(2)的缩合吡啶型甲羟戊酸内酯包括式(2a)，(2b)和(2c)的化合物
下面提到了如上化合物的取代物。在任一化合物中，取代基R1，R2，R3，Z和Y如上所限定。
R1和R2分别较好地为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1，2-二甲基戊基，己基，庚基，辛基，环丙基，环丁基，环己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基或羟甲基。
R3较好地是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1，2-二甲基戊基，己基，庚基，辛基，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，环丙基，环丁基，环己基，1-甲基环丙基，2-甲基环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，3-三氟甲苯基，苄基，4-氯苄基，4-甲苄基，4-甲氧苄基，2-苯乙基或1-甲苄基。
在式(1a)和(2a)的喹啉类化合物中，R4a，R5a和R6a分别独立地为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基C1-3烷氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，R26R27N-(其中R26和R27分别独立地为氢或C1-3烷基)，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)mOR28(其中R28是氢或C1-3烷基，和m是1，2或3);或R4a和R5a连在一起构成-CH＝CH-CH＝CH-;或R4a和R5a连在一起构成-OC(R29)(R30)O-(其中R29和R30分别为氢或C1-3烷基)当它们相互是邻位时。
下列提到了R4a，R5a和R5a和R6a较好的取代基，即，当R5a和R6a同时为氢时，R4a较好地为氢，5-氟，6-氟，7-氟，8-氟，5-氯，6-氯，7-氯，8-氯，5-溴，6-溴，7-溴，8-溴，5-甲基，6-甲基，7-甲基，8-甲基，5-甲氧基，6-甲氧基，7-甲氧基，8-甲氧基，5-三氟甲基，6-三氟甲基，7-三氟甲基，8-三氟甲基，6-三氟甲氧基，6-二氟甲氧基，8-羟乙基，5-羟基，6-羟基，7-羟基，8-羟基，6-乙基，6-丁基或7-二甲氨基。
当R6a为氢时，R4a和R5a可连在一起代表6-氯-8-甲基，6-溴-7-甲氧基，6-甲基-7-氯，6-氯-8-羟基，5-甲基-2-羟基，6-甲氧-7-氯，6-氯-7-甲氧基，6-羟基-7-氯，6-氧-7-羟基，6-氯-8-溴，5-氯-6-羟基，6-溴-8-氯，6-溴-8-羟基，5-甲基-8-氯，7-羟基-8-氯，6-溴-8-羟基，6-甲氧基-7-甲基，6-氯-8-溴，6-甲基-8-溴，6，7-二氟，6，8-二氟，6，7-亚甲基双氧基，6，8-二氯，5，8-二甲基，6，8-二甲基，6，7-二甲氧基，6，7-二乙氧基，6，7-二溴或6，8-二溴。
进一步地，R4a，R5a，R6a可在一起代表5，7-二甲氧基-8-羟基，5，8-二氯-6-羟基，6，7，8-三甲氧基，6，7，8-三甲基，6，7，8-三氯，5-氟-6，8-二溴或5-氯-6，8-二溴。
较好为式(1a)和(2a)的喹啉化合物，其中R1是对位氯，R2，R4a，R5a和R6a分别为氢，和R3为环丙基。
在式(1b)和(2b)的吡唑并吡啶型化合物中，R4b是氢，C1-8烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，α-或β-萘基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，氟，氯，溴， (其中，R6b，R7b和R8b分别独立地为氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-3硫代烷基，氯，溴，氟，-NR31R32(其中R31和R32分别独立地为C1-3烷基)，氯甲基，三氯甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氟甲氧基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)nOR33(其中R33是氢或C1-3烷基，和n是1，2或3)，或当R8b是氢时，R6b和R7b当它们互在邻位时连结在一起形成-OC(R34)(R35)O-(其中R34和R35分别独立地为氢或C1-3烷基)，或当R7b和R8b同时为氢时，R6b是 (其中R3b是氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，三氟甲基，氯，溴或氟)，苯基-C2-3链烯基其中苯基可被C1-4烷基，C1-3烷氧基，氧，氯或溴取代，或可被一个选自于C1-3烷氧基，萘基和 (其中R6b，R7b和Rb6如上所限定)和零，一或二个C1-8烷基取代的C1-3烷基;
R5b是连在吡唑并吡啶环的1-或2-位的氢原子上，且R5b是氢，C1-8烷基，被1-3个氟原子取代C1-3烷基，C3-7环烷基，α-或β-萘基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基或 (其中R6b和R8b如上所限定)，或被一个选自于C1-3烷氧基，羟基，萘和 (其中R6b，R7b和R8b如上所限定)和零，一个或二个C1-8烷基所取的C1-3烷基所取代。
R1，R2，R3和Z是关于式(1)的限定。
下列取代基提到了较好的R4b和R5b的取代基即，R4b较好地为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环己基，苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-溴苯基，2，3-4-甲苯基，2-，3-或4-甲氧苯基，2-，3-或4-三氟甲基苯基，2-，3-或4-氯甲基苯基，3-或4-乙氧苯基，4-(2-甲丁基)苯基，4-庚基苯基，4-辛苯基，4-戊苯基，4-己苯基，4-丙苯基，4-丁苯基，4-叔丁苯基，4-丁氧苯基，4-戊氧苯基，4-己氧苯基，4-庚氧苯基，4-辛氧苯基，4-苯氧基苯基，4-联二苯基，4-三氯甲氧苯基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2，3-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2，3-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，3-二甲苯基，2，5-二甲苯基，2，6-二甲苯基，3，4-二甲苯基，2，5-二甲氧苯基，2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧苯基，3，4-二甲氧苯基，3，5-二甲氧苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3，4-亚甲基双氧苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，3，4-亚甲基二氧代苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲苯基或2，4，6-三异丙基苯基;
R5b较好地是连结在吡唑并吡啶环的1位上的氮原子上且是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，2，2，2-三氟乙基，2-羟乙基，环乙基，苄基，2-氯苄基，2-羟苄基，3-三氟甲苄基，2-苯乙基，苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-溴苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-甲苯基，2-，3-或4-三氟甲基苯基，3-或4-甲氧苯基，2-羟苯基，4-异丙苯基，4-叔丁基苯基，4-三氟甲氧苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4，6-三氯苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4-二氟苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3-氯-4-甲苯基，3-氯-6-甲苯基，4-氯-2-甲苯基，2-氯-6-甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氯-5-三氟甲苯基，3-氯-4-氟苯基，4-溴-3-氯苯基，2-氯-4-三氟甲苯基，3-氟-6-甲苯基，2-萘基，2-吡啶基，3-甲基-5-三氟甲基-2-吡啶基，4-吡啶基或2，6-二氯-4-吡啶基。
式(1b)和(2b)的吡唑并吡啶化合物其中R1是对位氟，R2是氢，R4b和R5b分别为甲基和R3是环丙基，是较好的。
在式(1c)和(2c)的吡唑并吡啶型化合物中，R4c和R5c分别独立地为氢，C1-8烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，氟，氯，溴， (其中R6c，R7c和R8c分别独立地为氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，C3-7环烷基，三氟甲基，氟，氯和溴)，2-，3-或4-吡啶基，2-或5-嘧啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基， (其中R6c如上所限定)，-NR37和R38(其中R37和R38分别独立地为氢，C1-4烷基， (其中j是1，2或3，和R6c如上所限定)，或R37和R38一起构成-(CH2)k-(其中k是3，4或5)，被 (其中R6c如上所限定)，和零，一或二个C1-3烷基或α-或β-萘所取代的C1-3烷基，或R4c和R5c连在一起构成C2-6亚烷基且被零到三个取代基取代，取代基选自于C1-4烷基，C3-7环烷基，氟，氯和溴以及被零到一个取代基取代，取代基选自 (其中R6c如上所限定)，或-(CHR39)P-A-(CHR40)q-(其中p和q分别为0，1，2或3，A是-(CR41)＝(CR42)-(其中R41和R42分别为氢或C1-3烷基)，-O-;-S-或-N(R43是氢，C1-4烷基，或 (其中R6c和j如上所限定))，和R39和R40分别独立地为氢或C1-4烷基)或-CH＝CH-CH＝CH-下列的取代基提到了R4c和R5c较好的取代基。
即较好的R4c和R5c分别独立地为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，2-二甲戊基，己基，庚基，辛基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，2-甲基环己基，环庚基，环丙基甲基，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，1-乙基乙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，1-异丙基乙烯基，1-甲基-1-戊烯基或苯基;或R4c和R5c一起构成乙烯，三亚甲基，四亚甲基，1-二亚戊基，甲基四亚甲基，氧代四亚甲基或苯四亚甲基。
较好为式(1c)和(2c)噻吩并吡啶化合物，其中R1是对准氟，R2是氢，R4c是乙基，R5c是甲基和R3是环丙基。
参考实施例1(3R＊，5S＊，6E)-7-苯基-3，5-二羟-6-庚烯酸甲酯的制备 在-78℃下，将二乙基甲氧甲硼烷(1.07ml，8.13mmol)加入到(E)-7-苯基-3，5-二氧代-6-庚烯酸甲酯(2.00g，8.12mmol)的THF(20mol)/甲醇(5.0mol)溶液中，然后将混和物搅拌15分钟使达室温，混和物再冷却到-78℃，然后在其中加入钠硼氢(1.54g，40.7mmol)。反应混和物在-78℃下搅拌4小时，再从-78℃到室温下搅拌8小时。加入醋酸(2.0ml)以终止反应，再将反应混和物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，再用二乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，再经硫酸钠干燥和浓缩。将残余物溶解于甲醇(10mol)中，然后浓缩。该操作重复10次，分解于有机硼化合物后再经蒸馏出来，产物经色谱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(3R＊，5S＊，6E)-7-苯基-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(1.16g，56%)。
Rf＝0.08(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)IR(CHCl3)3475，3005，1720，1490，1435，1205，1110，1070，1030，775，730cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31(t，J＝7.2Hz，2H)，7.24(tt，J＝7.2，1.3Hz，1H)，6.62(d，J＝15.7Hz，1H)，6.21(dd，J＝15.7，6.4Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.43(m，1H)，3.74(s，1H)，3.72(s，3H)，3.24(s，1H)，2.54(dd，J＝19.8，16.5Hz，1H)，2.52(dd，J＝17.4，16.5Hz，1H)，1.80(dt，J＝14.3，9.4Hz，1H)，1.73(dt，J＝14.3，3.1Hz，1H).
MS(m/z)250(M+，2.5)，232(M+-H2O，3.5)，218(4)，215(4)，200(15)，158(60)，104(100).
参考实施例2(3R＊，5S＊，6E)-7-苯基-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯的制备 参考实施例1中得到的(3R＊，5S＊，6E)-7-苯基-3，5-二羟-6-庚烯酸甲酯(1.10g，4.39mmol)和对甲苯磺酸(50mg，催化剂量)溶解在二甲基乙缩醛丙酮(10.0ml)中，然后将反应混和物在室温下搅拌2小时。混和物用二乙醚稀释，而有机层用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥并浓缩。产物经色谱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(3R＊，5S＊，6E)-7-苯基-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯(1.17g，92%)，为无色油状。
Rf＝0.08(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)IR(CHCl3)3000，1735，1440，1380，1200，1160，1085，1030，770，740cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.24(tt，J＝7.2，1.3Hz，1H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，6.16(dd，J＝15.9，6.2Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，2.60(dd，J＝15.6，6.9Hz，1H)，2.52(dd，J＝15.6，6.2Hz，1H)，1.74(dt，J＝12.3，2.5Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.45(s，3H)，1.40(dd，J＝11.4，10.2Hz，1H).
MS(m/z)290(M+，3)，232(M+-CO2Me，4)，215(15)，158(50)，104(100).
参考实施例3(3R＊，5S＊)-6-氧代-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯的制取 将参考实施例2中得到的(3R＊，5S＊，6E)-7-苯基-5，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯(340mg，1.17mmol)溶解在甲醇(50ml)中，再将溶液冷却到-78℃。将收臭氧发生器提供的臭氧和氧气的混和气体通入其中直到反应溶液转变为蓝色。然后，通入氮气以除去过量的臭氧气体。然后在其中加入二甲硫(1.0mol)。反应混和物在室温下搅拌12小时并浓缩。产物经色谱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(3R＊，5S＊)-6-氧代-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯(210mg，83%)，为无色结晶。
Rf＝0.14(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)IR(CHCl3)2950，1735，1435，1380，1080，1030，775，730cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ9.58(s，1H)，4.38(m，1H)，3.70(s，3H)，2.58(dd，J＝15.8，7.0Hz，1H)，2.44(dd，J＝15.8，6.0Hz，1H)，1.86(dt，J＝12.9，2.7Hz，1H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.35(dd，J＝12.0，12.0Hz，1H).
MS(m/z)201(M+-Me，24)，129(31)，97(36)，59(100).
参考实施例4(3R，5S，6E)-7-苯基-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯的制备 将按照文献〔J.Org.Chem.，56，5752(1991)〕制备的(3S，5R，6E)-7-苯基-3，5-二羟基-6-庚烯酸(4S)-4，7，7-三甲基-3-外取代(1-萘基)二环(2，2，1)庚烷-2外取代基酯(210mg，0.42mmol)溶解在甲醇中，并在其中加入1M氢氧化钠水溶液(0.2ml)。将混合物在室温下搅拌12小时。然后减压除去甲醇。残渣用水稀释，而(4S)-4，7，7-三甲基-3-外取代-(1-萘基)二环〔2，2，1〕庚烷-2-外取代醇用二乙醚萃取，水层用盐酸酸化，且用二乙醚萃取羧酸，有机层与重氮甲烷的乙醚溶液反应以形成甲酯。加入醋酸消耗过量的重氮甲烷，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥和浓缩。产物经硅胶柱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(3S，5R，6E)-7-苯基-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(92mg，87%)，为无色油状。
Rf＝0.08(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)IR(CHCl3)3475，3005，1720，1490，1435，1205，1110，1070，1030，775，730cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31(t，J＝7.2Hz，2H)，7.24(tt，J＝7.2，1.3Hz，1H)，6.62(d，J＝15.7Hz，1H)，6.21(dd，J＝15.7，6.4Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.43(m，1H)，3.74(s，1H)，3.72(s，3H)，3.24(s，1H)，2.54(dd，J＝19.8，16.5Hz，1H)，2.52(dd，J＝17.4，16.5Hz，1H)，1.80(dt，J＝14.3，9.4Hz，1H)，1.73(dt，J＝14.3，3.1Hz，1H).
MS (m/z)250(M+，2.5)，232(M+-H2O，3.5)，218(4)，215(4)，200(15)，158(60)，104(100).
HRMS Calcd.for C14H18O4;M+250.1222，found m/z250.1224.20D+8.23°(c1.19，CHCl3)参考实施例5(3S，6R，6E)-7-苯基-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯的制备 将参考实施例4得到的(3S，5R，6E)-7-苯基-3，5-二羟基-6-庚烯酸甲酯(90mg，0.36mmol)和对甲苯磺酸(5mg，催化剂量)溶解在丙酮二甲基乙缩醛(1.0ml)。反应混和物在室温下搅拌6小时，然后将混和物用乙醚烯释，且有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥和浓缩。产物经硅胶色谱层层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到(3S，5R，6E)-7-苯基-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯(97mg，92%)，为无色油状。
Rf＝0.78(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)IR(CHCl3)3000，1735，1440，1380，1200，1160，1085，1030，770，740cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.24(tt，J＝7.2，1.3Hz，1H)，6.60(d，J＝15.9Hz，1H)，6.16(dd，J＝15.9，6.2Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，2.60(dd，J＝15.6，6.9Hz，1H)，2.52(dd，J＝15.6，6.2Hz，1H)，1.74(dt，J＝12.3，2.5Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.45(s，3H)，1.40(dd，J＝11.4，10.2Hz，1H).
MS(m/z)290(M+，3)，232(M+-CO2Me，4)，215(15)，158(50)，104(100).Milli MS Calcd.for C17H22O4M+;290，1498，found m/z;290，1496.20D+6.66°(c1.11，CHCl3)参考实施例6(3S，5R)-6-氧代-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯的制备 将参考实施例5得到的(3S，5R，6E)-7-苯基-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯(120mg，0.41mmol)溶解在甲醇(20ml)中，然后将溶液冷却到-78℃。加入臭氧发生器得到的臭氧和氧气的气体混和物，直到反应溶液变蓝。然后冲入氮气以除去过量臭氧，再加入二甲硫(0.5ml)。反应混和物在室温下搅拌12小时并浓缩。产物经色谱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到(3S，5R)-6-氧代-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯(49mg，90%)为无色油状。
Rf＝0.14(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)IR(CHCl3)2950，1735，1435，1380，1080，1030，775，730cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ9.58(s，1H)，4.38(m，1H)，3.70(s，3H)，2.58(dd，J＝15.8，7.0，1H)，2.44(dd，J＝15.8，6.0，1H)，1.86(dt，J＝12.9，2.7，1H)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.35(dt，J＝12.0，12.0，1H).
MS(m/z)201(M+-Me，24)，129(31)，97(36)，59(100).20D+20.00°(c 1.03，CHCl3)参考实施例73-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉的制备 在室温下将三溴化磷(4.0ml，42.1mmol)加入到2-环丙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)喹啉(6.0g，20.5mmol)的甲苯(40ml)-二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混和物在室温下搅拌3小时，然而倒入碳酸氢钠水溶液中终止反应。混和物用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经色谱层析(己烷∶氯仿＝3∶1)提纯得到所需产物(6.54g，89%)为白色结晶。
熔点140℃1H-NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝8.9，1H)，7.62(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，7.40(m，6H)，4.59(s，2H)，2.51(m，1H)，1.41-1.37(m，2H)，1.16-1.12(m，2H).
实施例1 将三苯膦(2.81g，10.7mmol)加入到参考实施例7得到的3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯)喹啉(4.00g，10.2mmol)的甲苯溶液(50mol)中，将混和物加热回流5小时。过滤收集所得固体，并用甲苯洗涤再干燥，得到｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基｝甲基三苯溴化鏻(680g，定量产率)，为白色粉末。
熔点245℃(分解)IR(CHCl3)3300，3050，1600，1520，1495，1440，1320，1220，1150，920，840cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ0.3-0.7(m，2H)，1.2-0.9(m，2H)，2.5-2.0(m，1H)，5.5(d，2H，14.4Hz)，8.0-6.8(m，23H).
实施例2｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基｝甲基膦酸二乙酯的制备
将亚磷酸三乙酯(3.50ml，20.4mmol)加入到参考实施例7得到的3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(4.00g，10.2mmol)的甲苯溶液(30ml)中，将反应混和物在加热下回流12小时，减压除去溶剂，然后产物经色谱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到｛2-环丙基-4-(4-氟苯基-喹啉-3-基｝甲基膦酸二乙酯(4.14g，定量产率)为白色结晶。
熔点89℃Rf＝0.09(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)IR(CHCl3)2950，1600，1510，1490，1435，1240，1145，1020，970，830cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ8.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(dt，7.0，1.2Hz，1H)，7.35-7.17(m，6H)，4.01-3.84(m，4H)，3.43(d，J＝22.5Hz，2H)，2.67-2.61(m，1H)，1.33-1.29(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，6H)，1.09(dd，J＝8.0，3.1Hz，2H).
MS(m/z)413(M+，63)，385(4)，356(4)，328(5)，276(100).
实施例3｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝甲基氧化膦酸二苯酯的制备
在参考实施例7得到的3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉(1.00g，2.80mmol)的甲苯溶液(20ml)中加入二苯乙氧基正磷(1.30g，5.65mmol)，然后将反应混和物加热回流12小时。溶剂减压除去，产物经色谱层析提纯(己烷乙酸乙酯＝1∶1)，得到｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝氧化膦酸二苯酯(1.38g，定量收率)为无色结晶。
熔点170℃Rf＝0.11(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)IR(CHCl3)2950，1605，1510，1490，1435，1210，1110，1025，830cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.33(m，1H)，7.24(td，J＝7.0，1.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝5.5Hz，1H)，6.78(d，J＝5.5Hz，1H)，4.04(d，J＝14.0Hz，2H)，2.61-2.55(m，1H)，1.24-1.20(m，2H)，0.89(dd，J＝8.8，3.1Hz，2H).
MS(m/z)477(M+，3)，449(0.1)，352(4)，246(8)，201(50)，124(25)，77(100).
实施例4(3R＊，5S＊)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯的制备
将叔丁基锂(0.15ml，1.60M戊烷溶液，0.24mmol)在-78°(下加入到实施例2得到的｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝甲基膦酸二乙酯(100mg，0.24mmol)的THF溶液(3.0ml)中，将混和物在-78℃下搅拌30分钟，将参考实施例3得到的(3R＊，5S＊)-6-氧代-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯(50mg，0.23mmol)的THF溶液(2.0ml)在-78℃下加入其中，然后反应混和物在-78℃到0℃下搅拌3小时，在室温下再搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙醚萃取反应混和物。有机层用氯化钠溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经色谱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到(3R＊，5S＊，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯(14mg，12%)，为无色结晶和(6E)-结构(31mg，29%)，为无色结晶。
6Z-结构Rf＝0.40(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)
IR(CHCl3)3000，1730，1600，1510，1490，1380，1230，1160，1090，840cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝6.7，1.5Hz，1H)，7.37-7.15(m，6H)，6.42(d，J＝11.4Hz，1H)，5.61(dd，J＝11.4，8.2Hz，1H)，4.38-4.30(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.64(s，3H)，2.48(dd，J＝15.5，6.8Hz，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.29(dd，J＝15.5，6.3Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.40-1.35(m，4H)，1.37(s，3H)，1.31-1.25(m，2H)，1.04(dd，J＝8.1，3.3Hz，2H).
MS(m/z)475(M+，6)，416(8)，400(5)，344(21)，288(100)，275(43).
6E-结构熔点133℃Rf＝0.33(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)IR(CHCl3)3000，1730，1605，1510，1490，1380，1230，1160，1090，840cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝6.6，1.6Hz，1H)，7.37-7.15(m，6H)，6.55(dd，J＝16.3，1.2Hz，1H)，5.57(dd，J＝16.3，6.1Hz，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.32-4.25(m，1H)，3.71(s，3H)，2.54(dd，J＝15.5，6.7Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.35(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.40-1.35(m，4H)，1.37(s，3H)，1.31-1.25(m，2H)，1.04(dd，J＝8.1，3.3Hz，2H).
MS(m/z)475(M+，6)，416(8)，400(5)，344(21)，288(100)，275(43).
实施例5(3R＊，5S＊，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯的制备 将实施例3中得到的｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝甲基氧化膦酸、二苯酯(115mg，0.24mmol)的THF溶液(6ml)冷却到-78℃。然后，在其中加入丁基锂(0.16ml，0.26mmol)，然后将混和物搅拌30分钟。加入参考实施例3中得到的(3R＊，5S＊)-6-氧化-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯(50mg，0.23mmol)的THF溶液12.0ml)在-78℃下搅拌4小时，然后将温度升至室温搅拌过夜。混和物按照实施例4中相同方法反应，得到(3R＊，5S＊，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯(71mg，64%)，为无色结晶。1H-NMR测得E/Z比率为99∶1。
熔点，Rf，IR，1HMR和MS如实施例4的6E-结构。
实施例6(3R＊，5S＊，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯的制备
在-78℃下，将丁基锂(0.16ml，1.62M己烷溶液，0.06mmol)加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(37mg，0.26mmol)的THF溶液(2.0ml)中，混和物在-78℃下搅拌15分钟，在-78℃下，在其中加入实施例3得到的｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝甲基氧化膦酸二苯酯(115mg，0.24mmol)的THF溶液(4.0ml)，然后混和物在室温下搅拌30分钟。参考实施例3中得到的(3R＊，5S＊)-6-氧代-3，5-异亚丙基双氧代-6-庚烯酸甲酯(50mg，0.23mmol)的THF溶液(2.0ml)在室温下加入其中，然后将反应混和物在室温下搅拌3小时。混和物按照实施例4中的相同方法反应，得到(6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯(84mg，76%)，为无色结晶。经1H-NMR测得E/Z的比率为98.2。
熔点，Rf，IR，HNMRtMs如实施例4的6E-结构。
实施例7-10下面用胺替代实施例6中的2，2，6，6-四甲基哌啶。反应按相同方法操作，得到下列结果。
实施例11(3R，5S，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯的制备
在-78℃下，将丁基锂(0.125ml，1.62M己烷溶液，0.06mmol)加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(29mg，0.20mmol)的THF溶液(2.0ml)中，混和物在-78℃下搅拌15分钟，在-78℃下，在其中加入实施例3得到的｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)异喹啉-3-基｝甲基氧化膦酸二苯酯(98mg，0.20mmol)的THF溶液(4.0ml)，然后混和物在室温下搅拌30分钟。参考实施例6中得到的(3S，5R)-6-氧代-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸甲酯(38mg，0.18mmol)的THF溶液(2.0ml)在室温下加入其中，然后将反应混和物在室温下搅拌3小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应，混和物用二醚萃取。有机层用氯化钠溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥而浓缩的产物，色谱层析提纯(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到(6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯(62mg，74%)，为无色油状。经1H-NMR测得E/Z的比率为98.2。
1H-NMR〔α〕20D＝19.16°(c0.96，CHCl3)Rf＝0.33(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)IR(CHCl3)3000，1730，1605，1510，1490，1380，1230，1160，1090，840cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝6.6，1.6Hz，1H)，7.37-7.15(m，6H)，6.55(dd，J＝16.3，1.2Hz，1H)，5.57(dd，J＝16.3，6.1Hz，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.32-4.25(m，1H)，3.71(s，3H)，2.54(dd，J＝15.6，6.7Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.35(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.40-1.35(m，4H)，1.37(s，3H)，1.31-1.25(m，2H)，1.04(dd，J＝8.1，3.3Hz，2H).
MS(m/z)475(M+，6)，416(8)，400(5)，344(21)，288(100)，275(43).
HRMS(Calcd.for C29H30O4NF;M+475.2149，found m/z 475，2157.
实施例12(3R，5S)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基 在-70℃下，将丁基锂(0.42ml，0.67mmol)加入到实施例1得到的｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝甲基三苯基溴化鏻的THF溶液(15ml)，然后混和物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，再加入分开制备的(3R，5S)-6-氧代-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸叔丁酯(208mg，0.78mmol)的THF溶液(5ml)，然后混和物在-78℃下搅拌2小时，再边升温至室温边过夜。混和物按照实施例4相同方法反应并提纯，得到(3R，5S，6Z)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸叔丁酯(40mg，40%)，为无色油状和无色结晶的6E-结构(200mg，58%)。
6E-结构Rf＝0.40(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)
IR(CHCl3)3450，3000，1720，1595，1560，1510，1490，1380，1310，1260，1220，1200，1160，1100，1030，970，950，920，840cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ7.0-8.1(m，8H)，6.4(d，J＝11Hz，1H)，5.6(dd，J＝11，8Hz，1H)，3.7-4.2(m，2H)，2.1-2.7(m，3H)，0.8-1.7(m，21H).
MS(m/z)518(M+H，100)，462，404，386，344，316，288，274，262，220，173，154，136.
6E-结构熔点46℃［α］25D＝＋10.4°(c 1.0,CHCl3)Rf=0.33(已烷乙酸乙酯＝51)IR(KBr)3450，3000，1720，1595，1560，1510，1490，1380，1310，1260，1220，1200，1160，1100，1030，970，950，920，840cm-1.
1H-NMR(CDCl3)60MHz,δ7-8(m,8H),6.5(d,J=16Hz,1H)5.5(dd,J=16,6Hz,1H)4.0-4.5(m,2H),2.2-2.6(m,3H),0.85-1.7(m,21H).
MS(m/z)518(M+H，100)，462，404，386，344，316，288，274，262，220，173，154，136.
实施例13(3R，5S，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸叔丁酯的制备
在0℃下，将丁基锂(1.24ml，2.0mmol)加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(161mg，1.1mmol)的THF溶液(5ml)中，然后将混和物搅拌15分钟。再将混和物冷却到-78℃，然后，在其中加入实施例中得到的｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝甲基氧化膦酸二苯酯(419mg，0.86mmol)的THF溶液(5ml)，然后将混和物搅拌30分钟，再在其中加入分开制备的(3R，5S)-6-氧代-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸叔丁酯(294mg，1.1mmol)的THF溶液(5ml)，然后将混和物在-78℃下搅拌4小时，再在室温下过夜。混和物按照实施例6中相同方法处理，得到(3R，5S，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基二氧代-6-庚烯酸叔丁酯(378mg，83%)，为白色结晶。高效液相色谱证实E/Z比为95∶5。
熔点，〔α〕25D，Rf，IR，1H-NMR和MS和实施例12中的6E-结构相符。
参考实施例8(4R＊，6S＊)-6-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基-E-乙烯基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氧-2H-吡喃-2-酮的制备
将三氟乙酯(170mg，1.5mmol)的氯代甲烷溶液(2ml)加入到实施例5中得到的(3R＊，5S＊，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-异亚丙基双氧基-6-庚烯酸甲酯(48mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中，将混和物在室温下搅拌24小时。反应溶液用水冷却，然后加入5%碳酸氢钠溶液，混和物用氯甲烷萃取。然后，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。溶剂经减压蒸出，然后残余物经色谱层极提纯(乙烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到(4R＊，6S＊)-6-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基-E-乙烯基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(30mg，75%)，为白色结晶。
熔点201℃IR(CHCl3)3440，3005，1730，1600，1560，1510，1490，1410，1230，1155，1060，970，830，730cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.08(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，1.56-1.60(m，1H)，1.78(m，1H)，2.38(m，1H)，2.60(ddd，J＝7.4，4.0，1.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝1.30，4.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，5.18 and 4.66(m，1H，ratio 64∶36)，5.62(dd，J＝16.1，6.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝16.1，1.4Hz，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)，7.61(dd，J＝6.1，2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(m/z)403(M+，9)，316(11)，288(100)，274(12).
参考实施例9
(4R，6S)-6-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基-E-乙烯基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮的制备 实施例13中提到的(3R，5S，6E)-7-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基｝-3，5-氧代异亚丙基-6-庚烯酸叔丁酯(259mg，0.5mmol)按照参观实施例8中相同的方法反应得到(4R，6S)-6-｛2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基-E-乙烯基｝-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(151mg，75%)为白色结晶。
熔点139℃[α]20D＝+9.0°(c1.0，CHCl3)Rf＝0.19(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)IR(CHCl3)3440，3005，1730，1600，1560，1510，1490，1410，1230，1155，1060，970，830，730cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.08(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)，1.56-1.60(m，1H)，1.78(m，1H)，2.38(m，1H)，2.60(ddd，J＝7.4，4.0，1.5Hz，1H)，2.70(dd，J＝1.30，4.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，5.18 and 4.66(m，1H，ratio 64∶36)，5.62(dd，J＝16.1，6.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝16.1，1.4Hz，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.30-7.37(m，2H)，7.61(dd，J＝6.1，2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H).
MS(m/z)403(M+，9)，316(11)，288(100)，274(12).
本发明提供了一种新的用于缩合吡啶型甲羟戊酸内酯衍生物的中间体，这种衍生物是一种HMG-CoA还原酶抑制剂且它用作为血胆甾醇过高治疗剂或动脉硬化治疗剂，以及其制备方法和用作其原料的新的缩合吡啶衍生物。
权利要求
1.式(Ⅰ)的缩合吡啶型甲羟或酸内酯中间体 其中环X是苯环，取代苯环或5-或6-元的取代杂芳环；R1和R2分别独立地为氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，C1-3烷氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，R20R21-(其中R20和R21分别独立地为氢或C1-3烷基)，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)eOR22(其中R22是氢或C1-3烷基，和e是1，2或3)；或R1和R2联在一起构成-CH=CH-CH=CH-或亚甲基双氧基，当它们分别互在邻位上时；R3是氢，C1-8烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，C5-7环烯基或 (其中R7是氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-3硫代烷基，氯，溴，氟，氯代甲基，三氯甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氟甲氧基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基或羟甲基)；或被一个 (其中R7是如上所限定)和零，一或二个C1-3烷基所取代的C1-3烷基；Z是 (R9a和R9b分别代表保护羟基的基团和独立地为甲氧甲基，2-甲氧乙氧甲基，四氢吡喃，4-甲氧四氢吡喃基，1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，烯丙基，苄基，对甲氧苄基，三苯甲基，三甲基甲硅基，叔丁基二甲基甲硅基或叔丁基二苯硅基，或R9a和R9b联在一起构成异亚丙基，环亚戊基，环亚己基或亚苄基；和R10是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，四氢吡喃基，烯丙基，苄基，三苯基甲基，三甲基硅基或叔丁基二甲基甲硅基)。
2.一种如权利要求1所述的中间体，它是式(Ⅰa)的喹啉型甲羟戊酸内酯中间体 其中当R4a，R5a和R6a分别独立地为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-3烷氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，R26R27N-(其中R26和R27分别独立地为氢或C1-3烷基)，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)mOR28(其中R28是氢或，C1-3烷基，和m是1，2或3);或R4a和R5a连在一起构成-CH＝CH-CH＝CH-;或R4a和R5a连在一起构成-OC(R29)(R30)O-(其中R29和R30分别为氢或，C1-3烷基)当它们相互是邻位时;和R1，R2，R3和Z如式(Ⅰ)中限定的。
3.如权利要求1的中间体，是式(1b)的吡唑并吡啶型甲羟戊酸内酯中间体 其中R4b是氢，C1-8烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，α-或β-萘基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，氟，氯，溴， (其中R6b，R7b和R8b分别独立地为氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-3硫代烷基，氯，溴，氟，-NR31R32(其中R31和R32分别独立地为C1-3烷基)，氯甲基，三氯甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氟甲氧基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)nOR33(其中是氢或C1-3烷基，和n是1，2或3)，或当R8b是氢时，R6b和R7b当它们互在邻位时连结在一起(其中R34和R35分别独立地为氢或C1-3烷基)，或当R7b和R8b同时为氢时，R6b是 (其中R3b是氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，三氟甲基，氯，溴或氟)，苯基-C2-3链烯基其中苯基可被C1-4烷基，C1-3烷氧基，氧，氯或溴取代或可被一个选自于C1-3烷氧基，萘基和 (其中R6b，R7b和Rb6如上所限定)和零，一或二个C1-8烷基取代的C1-3烷基所取代R5b是连在吡唑并吡啶环的1-或2-位的氢原子上，且R5b是氢，C1-8烷基，被1-3个氟原子取代，C1-3烷基，C3-7环烷基，α-或β-萘基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基或 (其中R6b和R8b如上所限定)，或被一个选自于C1-3烷氧基，羟基，萘基和 (其中R6b，R7b和R8b如上所限定)和零，一个或二个C1-8烷基所取的C1-3烷基，和R1，R2，R3和Z是关于式(1)中的限定。
4.如权利要求1所述的中间体，是一种式(1c)噻吩并吡啶型甲羟戊酸内酯中间体 其中R4c和R5c分别独立地为氢，C1-8烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，氟，氯，溴， (其中R6c，R7c和R8c分别独立地为氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，C3-7环烷基，三氟甲基，氟，氯和溴)，2-，3-或4-吡啶基，2-或5-嘧啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基， (其中R6c如上所限定)，-NR37和R38(其中R37和R38分别独立地为氢，C1-4烷基， (其中j是1，2或3，和R6c如上所限定)，或R37和R38一起构成-C(CH2)k-(其中k是3，4或5)，被 (其中R6c如上所限定)，和零，一或二个C1-3烷基或α-或β-萘所取代的C1-3烷基，或R4c和R5c连在一起构成C2-6亚烷基且被零到三个取代基取代，取代基选自于C1-4烷基，C3-7环烷基，氟，氯和溴以及被零到一个取代基取代，取代基选自 (其中R6c如上所限定)，或-(CHR39)P-A-(CHR40)q-(其中p和q分别为0，1，2或3，A是-(CR41)＝(CR42)-(其中R41和R42分别为氢或C1-3烷基)，-O-;-S-或-N(R43是氢，C1-4烷基，或 (其中R6c和j如上所限定))，和R39和R40分别独立地为氢或C1-4烷基)或-CH＝CH-CH＝CH-;以及R1，R2，R3和Z如式(Ⅰ)中所限定。
5.如权利要求2所述的喹啉型单羟基戊酸内酯中间体，其中在式(1a)中，R3是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1，2-二甲戊基，己基，庚基，辛基，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，环丙基，环丁基，环己基，1-甲基环丙基，2-甲基环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，3-三氟甲苯基，苄基，4-氯苄基，4-甲苄基，4-甲氧苄基，2-苯乙基或1-甲苄基。当R5a和R6a同时为氢时，R4a较好地为氢，5-氟，6-氟，7-氟，8-氟，5-氯，6-氯，7-氯，8-氯，5-溴，6-溴，7-溴，8-溴，5-甲基，6-甲基，7-甲基，8-甲基，5-甲氧基，6-甲氧基，7-甲氧基，8-甲氧基，5-三氟甲基，6-三氟甲基，7-三氟甲基，8-三氟甲基，6-三氟甲氧基，6-二氟甲氧基，8-羟乙基，5-羟基，6-羟基，7-羟基，8-羟基，6-乙基，6-丁基或7-二甲氨基;或当R6a为氢时，R4a和R5a在一起代表6-氯-8-甲基，6-溴-7-甲氧基，6-甲基-7-氯，6-氯-8-羟基，5-甲基-2-羟基，6-甲氧-7-氯，6-氯-7-甲氧基，6-羟基-7-氯，6-氧-7-羟基，6-氯-8-溴，5-氯-6-羟基，6-溴-8-氯，6-溴-8-羟基，5-甲基-8-氯，7-羟基-8-氯，6-溴-8-羟基，6-甲氧基-7-甲基，6-氯-8-溴，6-甲基-8-溴，6，7-二氟，6，8-二氟，6，7-亚甲基双氧基，6，8-二氯，5，8-二甲基，6，8-二甲基，6，7-二甲氧基，6，7-二乙氧基，6，7-二溴或6，8-二溴;或R4a，R5a，R6a在一起代表5，7-二甲氧基-8-羟基，5，8-二氯-6-羟基，6，7，8-三甲氧基，6，7，8-三甲基，6，7，8-三氯，5-氟-6，8-二溴或5-氯-6，8-二溴。
6.如权利要求3所述的吡唑并吡啶型甲羟戊酸酯中间体，其中在式(1b)中，R3是氢，甲基，乙基，丙基，并丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1，2-二甲基戊基，己基，庚基，辛基，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，环丙基，环丁基，环己基，1-甲基环丙基，2-甲基环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，3-三氟甲苯基，苄基，4-氯苄基，4-甲苄基，4-甲氧苄基，2-苯乙基或1-甲苄基;R4b为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环己基，苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-溴苯基，2-，3-或4-甲苯基;2-，3-或4-甲苯基;2-，3-或4-甲氧苯基，2-，3-或4-甲氧苯基，2-，3-或4-三氟甲基苯基，2-，3-或4-氯甲基苯基，3-或4-乙氧苯基，4-(2-甲丁基)苯基，4-庚基苯基，4-辛苯基，4-戊苯基，4-己苯基，4-丙苯基，4-丁苯基，4-丁苯基，4-叔丁苯基，4-丁氧苯基，4-戊氧苯基，4-己氧苯基，4-庚氧苯基，4-辛氧苯基，4-苯氧基苯基，4-联二苯基，4-三氯甲氧苯基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2，3-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2，3-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，3-二甲苯基，2，5-二甲苯基，2，6-二甲苯基，3，4-二甲苯基，2，5-二甲氧苯基，2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧苯基，3，4-二甲氧苯基，3，5-二甲氧苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3，4-亚甲基双氧苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，3，4-亚甲基二氧代苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲苯基或2，4，6-三异丙基苯基;R5b是连结在吡唑并吡啶环的1位上的氮原子上且是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，2，2，2-三氟乙基，2-羟乙基，环乙基，苄基，2-氯苄基，2-羟苄基，3-三氟甲苄基，2-苯乙基，苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-溴苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-甲苯基，2-，3-或4-三氟甲基苯基，3-或4-甲氧苯基，2-羟苯基，4-异丙苯基，4-叔丁基苯基，4-三氟甲氧苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4，6-三氯苯基，2，3，4-三氯苯基，2，4-二氟苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3-氯-4-甲苯基，3-氯-6-甲苯基，4-氯-2-甲苯基，2-氯-6-甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氯-5-三氟甲苯基，3-氯-4-氟苯基，4-溴-3-氯苯基，2-氯-4-三氟甲苯基，3-氟-6-甲苯基，α-萘基，2-吡啶基，3-甲基-5-三氟甲基-2-吡啶基，4-吡啶基或2，6-二氯-4-吡啶基。
7.如权利要求4中所述的噻吩并吡啶型甲羟戊酯内酯中间体，其中在式(1c)中，R3较好地是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1，2-二甲基戊基，己基，庚基，辛基，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，环丙基，环丁基，环己基，1-甲基环丙基，2-甲基环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，3-三氟甲苯基，苄基，4-氯苄基，4-甲苄基，4-甲氧苄基，2-苯乙基或1-甲苄基;R4c和R5a分别独立地为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，2-二甲戊基，己基，庚基，辛基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，2-甲基环壬基，环庚基，环丙基甲基，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，1-乙基乙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，1-异丙基乙烯基，1-甲基-1-戊烯基或苯基;或R4c和R5c连在一起构成乙烯，三亚甲基，四亚甲基，1，5亚戊基，甲基四亚甲基，氯四亚甲基或苯四亚甲基。
8.如权利要求2所述的喹啉型甲羟戊酸内酯中间体，其中在式(1a)中，R1是对位氟，R2，R4a，R5a，和R6a分别为氢，以及R3为环丙基。
9.如权利要求3所述的吡唑并吡啶类甲羟戊酸内酯中间体，其中在式(1b)中，R1是对氟，R2为氢R4b和R5b分别为甲基，以及R3为环丙基。
10.如权利要求4所述的噻吩并吡啶型甲羟戊酸内酯中间体，其中在式(1c)中，R1是对氟，R2是氢，R4c是乙基，R5c是甲基，以及R3是环丙基。
11.一种式(2)缩合吡啶衍生物 其中环X是苯环，取代苯环或5-或6-元的取代杂芳环;R1和R2分别独立地为氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，C1-3烷氧基，丁氧基，异氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，R20R21-(其中R20和R21分别独立地为氢或C1-3烷基)，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)eOR22(其中R22是氢或C1-3烷基，和e是1，2或3);或R1和R2联在一起构成-CH＝CH-CH＝CH-或亚甲基双氧基，当它们分别互在邻位上时;R3是氢，C1-8烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，C5-7环烯基或 (其中R7是氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-3硫代烷基，氯，溴，氟，氢代甲基，三氯甲基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氟甲氧基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基或羟甲基);或被一个 (其中R7是如上所限定)和零，一或二个C1-3烷基所取代的C1-3烷基;Y是P+R11R12R13Hal或P(W)R14R15(其中R11，R12和R13分别独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，苯基，甲氧苯基，甲苯基，五氧苯基或苄基，R14和R15分别独立地是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，苯基，甲氧苯基，甲苯基，五氟苯基，苄基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，2-氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，苯氧基，甲氧苯氧基，甲氧苯氧基，五氟苯氧基或苄氧基，或R14和R15联在一起构成5-或6-元环，卤素是氯，溴或碘，和W是O或S。
12.如权利要求11所述的衍生物，其中是式(2a)的喹啉衍生物 其中当R4a，R5a和R6a分别独立地为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-3烷氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，R26R27N-(其中R26和R27分别独立地为氢或C1-3烷基)，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟，氯，溴，苯基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)mOR28(其中R28是氢或，C1-3烷基，和m是1，2或3);或R4a和R5a连在一起构成-CH＝CH-CH＝CH-;或R4a和R5a连在一起构成-OC(R29)(R30)O-(其中R29和R30分别为氢或，C1-3烷基)当它们相互是邻位时;以及R1，R2，R3和Y如式(2)中所限定的。
13.如权利要求11所述的衍生物是式(2b)的比唑并吡啶衍生物 其中R4b是氢，C1-8烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，α-或β-萘基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，氟，氯，溴， (其中R6b，R7b和R8b分别独立地为氢，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-3硫代烷基，氯，溴，氟，-NR31R32(其中R31和R32分别独立地为C1-3烷基)，氯甲基，三氯甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，二氟甲氧基，苯氧基，苄氧基，羟基，三甲基甲硅氧基，二苯基-叔丁硅氧基，羟甲基或-O(CH2)nOR33(其中R33是氢或，C1-3烷基，和n是1，2或3)，或当R8b是氢时，R6b和R7b当它们互在邻位时连结在一起形成OC(R34)(R35)O-(其中R34和R35分别独立地为氢或C1-3烷基)，或当R7b和R8b同时为氢时，R6b是 (其中R3b是氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，三氟甲基，氯，溴或氟)，苯基-C2-3链烯基其中苯基可被C1-4烷基，C1-3烷氧基，氧，氯或溴取代或可被一个选自于C1-3烷氧基，萘基和 (其中R6b，R7b和R6b如上所限定)和零，一或二个C1-8烷基取代的C1-3烷基所取代R5b是连在吡唑并吡啶环的1-或2-位的氢原子上，且R5b是氢，C1-8烷基，被1-3个氟原子取代，C1-3烷基，C3-7环烷基，α-或β-萘基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基或 (其中R6b和R8b如上所限定)或被一个选自于C1-3烷氧基，羟基，萘基和 (其中R6b，R7b和R8b如上所限定)和零，一个或二个C1-8烷基所取代的C1-3烷基，和R1，R2，R3和Z是关于式(1)中的限定。
14.如权利要求11所述的衍生物，是式(2c)的噻吩并吡啶衍生物 其中R4c和R5c分别独立地为氢，C1-8烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，氟，氯，溴， (其中R6c，R7c和R8c分别独立地为氢，C1-4烷基，C1-3烷氧基，C3-7环烷基，三氟甲基，氟，氯和溴)，2-，3-或4-吡啶基，2-或5-嘧啶基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基， (其中R6c如上所限定)，-NR37和R38(其中R37和R38分别独立地为氢，C1-4烷基， (其中j是1，2或3，和R6c如上所限定)，或R37和R38一起构成-C(CH2)k-(其中k是3，4或5)，被 (其中R6c如上所限定)，和零，一或二个C1-3烷基或α-或β-萘所取代的C1-3烷基，或R4c和R5c连在一起构成C2-6亚烷基且被零到三个取代基取代，取代基选自于C1-4烷基，C3-7环烷基，氟，氯和溴以及被零到一个取代基取代，取代基选自 (其中R6c如上所限定)，或-(CHR39)P-A-(CHR40)q-(其中p和q分别为0，1，2或3，A是-(CR41)＝(CR42)-(其中R41和R42分别为氢或C1-3烷基)，-O-;-S-或-N(R43)-(其中R43是氢，C1-4烷基，或 (其中R6c和j如上所限定))，和R39和R40分别独立地为氢或C1-4烷基)或-CH＝CH-CH＝CH-;以及R1，R2，R3和Y如式(Ⅰ)中所限定。
15.如权利要求12中所述的喹啉衍生物，其中在式(2a)中，R3是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1，2-二甲基苯基，己基，庚基，辛基，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，环丙基，环丁基，环己基，1-甲基环丙基，2-甲基环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3，4-二基苯基，3，4-二甲氯苯基，3-三氟甲苯基，苄基，4-氯苄基，4-甲苄基，4-甲氧苄基，2-苯乙基或1-甲苄基。当R5a和R6a同时为氢时，R4a为氢，5-氟，6-氟，7-氟，8-氟，5-氯，6-氯，7-氯，8-氯，5-溴，6-溴，7-溴，8-溴，5-甲基，6-甲基，7-甲基，8-甲基，5-甲氧基，6-甲氧基，7-甲氧基，8-甲氧基，5-三氟甲基，6-三氟甲基，7-三氟甲基，8-三氟甲基，6-三氟甲氧基，6-二氟甲氧基，8-羟乙基，5-羟基，6-羟基，7-羟基，8-羟基，6-乙基，6-丁基或7-二甲氨基;或当R6a为氢时，R4a和R5a在一起代表6-氯-8-甲基，6-溴-7-甲氧基，6-甲基-7-氯，6-氯-8-羟基，5-甲基-2-羟基，6-甲氧-7-氯，6-氯-7-甲氧基，6-羟基-7-氯，6-氧-7-羟基，6-氯-8-溴，5-氯-6-羟基，6-溴-8-氯，6-溴-8-羟基，5-甲基-8-氯，7-羟基-8-氯，6-溴-8-羟基，6-甲氧基-7-甲基，6-氯-8-溴，6-甲基-8-溴，6，7-二氟，6，8-二氟，6，7-亚甲基双氧基，6，8-二氯，5，8-二甲基，6，8-二甲基，6，7-二甲氧基，6，7-二乙氧基，6，7-二溴或6，8-二溴;或R4a，R5a和R6a在一起代表5，7-二甲氧基-8-羟基，5，8-二氯-6-羟基，6，7，8-三甲氧基，6，7，8-三甲基，6，7，8-三氯，5-氟-6，8-二溴或5-氯-6，8-二溴。
16.如权利要求13所述的吡唑并吡啶衍生物，其中在式(2b)中，R3是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1，2-二甲基戊基，己基，庚基，辛基，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，环丙基，环丁基，环己基，1-甲基环丙基，2-甲基环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，3-三氟甲苯基，苄基，4-氯苄基，4-甲苄基，4-甲氧苄基，2-苯乙基或1-甲苄基;R4b为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环己基，苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-溴苯基，2-，3-或4-甲苯基，2-，3-或4-甲氧苯基2-，3-或4-三氯苯基，2-，3-或4-氟加基苯基，3-或4-乙氧苯基，4-(2-甲丁基)苯基，4-庚基苯基，4-辛苯基，4-戊苯基，4-己苯基，4-丙苯基，4-丁苯基，4-丁苯基，4-叔丁苯基，4-丁氧苯基，4-戊氧苯基，4-己氧苯基，4-庚氧苯基，4-辛氧苯基，4-苯氧基苯基，4-联二苯基，4-三氯甲氧苯基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2，3-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2，3-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，3-二甲苯基，2，5-二甲苯基，2，6-二甲苯基，3，4-二甲苯基，2，5-二甲氧苯基，2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧苯基，3，4-二甲氧苯基，3，5-二甲氧苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3，4-亚甲基双氧苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，3，4-亚甲基二氧代苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲苯基或2，4，6-三异丙基苯基;R5b是连结在吡唑并吡啶环的1位上的氮原子上且是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，2，2，2-三氟乙基，2-羟乙基，环己基，苄基，2-氯苄基，2-羟苄基，3-三氟甲苄基，2-苯乙基，苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-溴苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-甲苯基，2-，3-或4-三氟甲基苯基，3-或4-甲氧苯基，2-羟苯基，4-异丙苯基，4-叔丁基苯基，4-三氟甲氧苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4，6-三氯苯基，2，3，4-三氟苯基，2，4-二氟苯基，3，5-双(三氟甲基)苯基，3-氯-4-甲苯基，3-氯-6-甲苯基，4-氯-2-甲苯基，2-氯-6-甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氯-5-三氟甲苯基，3-氯-4-氟苯基，4-溴-3-氯苯基，2-氯-4-三氟甲苯基，3-氟-6-甲苯基，2-萘基，2-吡啶基，3-甲基-5-三氟甲基-2-吡啶基，4-吡啶基或2，6-二氯-4-吡啶基。
17.如权利要求14所述的噻唑并吡啶衍生物，其中在式(2c)中，R3是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1，2-二甲戊基，己基，庚基，辛基，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，环丙基，环丁基，环己基，1-甲基环丙基，2-甲基环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二氯苯基，3-三氟甲苯基，苄基，4-氯苄基，4-甲苄基，4-甲氧苄基，2-苯乙基或1-甲苄基。R4c和R5c分别独立地为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，2-二甲戊基，己基，庚基，辛基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，2-甲基环己基，环庚基，环丙基甲基，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-丁烯基，1-乙基乙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，1-异丙基乙烯基，1-甲基-1-戊烯基或苯基;或R4c和R5c连在一起构成乙烯，三亚甲基四亚甲基，1，5亚戊基，甲基四亚甲基，氯四亚甲基或苯四亚甲基。
18.如权利要求12所述的喹啉衍生物，其中式(2a)中，R1是对位-氟，R2，R4a，R5a和R6a分别为氢，和R3为环丙基。
19.如权利要求13所述的吡唑并吡啶衍生物，其中在式(2b)中，R1是对位-氟，R2是氢，R4b和R5b分别为甲基，和R3是环丙基。
20.如权利要求14所述的噻唑并吡啶衍生物，其中在式(2c)中，R1是对位-氟，R2是氢，R4c是乙基，R5c是甲基，和R3是环丙基。
21.一种制备权利要求1所限定的式(1)的化合物，其中包括如权利要求11所限定的式(2)化合物与碱反应，形成阴离子，然后再与式(3)化合物缩合 其中R9a和R9b分别是保护羟基的基团和独立地为甲氧甲基，2-甲氧乙氧甲基，四氢吡喃，4-甲氧四氢吡喃基，1-乙氧乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，烯丙基，苄基，对甲氧苄基，三苯甲基，三甲基甲硅基，叔丁基二甲基甲硅基或叔丁基二苯硅基，或R9a和R9b一起构成异亚丙基，环亚戊基，环亚己基或亚苄基;和R10是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，四氢吡喃基，烯丙基，苄基，三苯基甲基，三甲基甲硅基或叔丁基二甲基甲硅基。
22.如权利要求2所限定的式(1a)化合物的制备方法，包括如权利要求10所限定的式(2a)化合物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
23.如权利要求3所限定的式(1b)化合物的制备方法，包括如权利要求13所限定的式(2b)化合物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
24.如权利要求4所限定的式(1c)化合物的制备方法，包括如权利要求14所限定的式(2c)化合物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
25.如权利要求5所限定的喹啉型甲羟戊内酯中间体的制备方法，包括如权利要求15所限定的喹啉衍生物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
26.如权利要求6所限定的吡唑并吡啶型甲羟戊内酯中间体的制备方法，包括如权利要求16所限定的吡唑并吡啶衍生物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
27.如权利要求7所限定的噻唑并吡啶型甲羟戊内酯中间体的制备方法，包括如权利要求17所限定的噻唑并吡唑衍生物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
28.如权利要求8所限定的喹啉型甲羟戊内酯中间体的制备方法，包括如权利要求18所限定的喹啉衍生物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
29.如权利要求9所限定的吡唑并吡啶甲羟戊内酯中间体的制备方法，包括如权利要求19所限定的吡唑并吡啶衍生物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
30.如权利要求10所限定的噻唑并吡啶型甲羟戊内酯中间体的制备方法，包括如权利要求20所限定的噻唑并吡啶衍生物与碱反应，形成阴离子，再与权利要求21所限定的式(3)化合物缩合。
全文摘要
本发明提供了一种式(1)的合成缩合吡啶类甲羟基戊内酯中间体。中间体以制备7-位取代的(E，3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸或其1，5-戊内酯具有HMG-10A还原酶抑制剂活性的对映体和用作为血胆甾醇过高的治疗剂。
文档编号C07D405/06GK1102644SQ9311435
公开日1995年5月17日 申请日期1993年11月11日 优先权日1993年11月11日
发明者桧山为次郎, 南达哉, 梁川荣畅, 小原义夫 申请人:财团法人相模中央化学研究所, 日产化学工业株式会社