专利名称：一种5－氨基酮戊酸盐外用制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种具有光敏活性的光动力治疗药物5-氨基酮戊酸盐外用制剂及其制备方法。
背景技术：
光动力作用是指细胞内的光敏剂在特定光的照射下，使该细胞发生坏死和消亡的作用，而这个过程需要有氧的参与，所以被称之为光敏化—氧化作用，在化学上称这种作用为光敏作用，在生物学及医学上称之为光动力作用。用光动力作用治病的方法，称为光动力疗法(Photodynamiotherapy，PDT)。
5-氨基酮戊酸盐，又称δ-氨基酮戊酸盐(δ-aminolevulinicacid，ALA)是血红素自身循环中的前体，为体内正常的内源性物质，是亚铁血红蛋白合成所必需的一种间接原料—血卟啉(ProtoporphyrinIX，PpIX)的原料。正常情况下，活细胞中的ALA为微量，本身没有光敏性。外源性ALA进入人体后，可被生长速度快的细胞选择性吸收，并在细胞内转化为PpIX并并较长时间滞留其内。细胞内的PpIX则有很强的光敏性，经特定波长的红光照射后即产生活性氧如单态氧(1O2)和其它自由基等并杀死该细胞(癌瘤细胞、HPV和HSV感染的细胞、疣体细胞)，即光动力反应，但邻近正常组织细胞则不受任何影响。ALA外用或口服后进行光动力治疗，可用于各种恶性肿瘤如皮肤癌、尖锐湿疣、感染性疾病等的治疗。
在将5-氨基酮戊酸盐应用于病变部位时，常将其制成溶液。已上市的一种5-氨基酮戊酸盐制剂，采用给药器给药，5--氨基酮戊酸盐的粉末与溶解用溶液分别装盛于给药器的两端，在使用时将装盛粉末与溶液的安瓿挤碎，振摇使5-氨基酮戊酸盐溶解，溶液通过尖端的过滤膜挤压渗出后应用于病变部位。溶解用的溶剂包含乙醇、丙二醇等，用于皮肤癌治疗，具有软化皮肤角质，促进吸收的作用。
5-氨基酮戊酸盐在医学上的另一用途是用于尖锐湿疣等性传播疾病的治疗，该类疾病好发于生殖道等部位。上述制剂由于含有乙醇、丙二醇等刺激性溶剂，如用于治疗尖锐湿疣等疾病，对患者生殖道等粘膜部位具有较强的刺激作用。适宜的制剂应在保证药物稳定性的情况下，具有较小的刺激性。因此迫切需要开发适用于粘膜给药的5-氨基酮戊酸盐外用制剂。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种5-氨基酮戊酸盐外用制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足人们的需要。
本发明的5-氨基酮戊酸盐外用制剂为一种组合物，由固体粉末状的含有治疗有效量的5-氨基酮戊酸盐的赋形剂和溶解溶剂组成。
优选赋形剂中5-氨基酮戊酸盐的重量百分比含量为50～100％，优选为75～95％；含有治疗有效量的5-氨基酮戊酸盐的赋形剂与溶解溶剂的重量体积比为5～35％，mg/ml，优选为10～30％，mg/ml，具体浓度可根据需要进行调节；所说的盐包括盐酸盐、硫酸盐或琥珀酸盐中的一种；所说的赋形剂包括增渗剂和/或增粘剂和或稳定剂和/或防腐剂和/或润滑剂和/或pH调节剂；所述增渗剂为水溶性辅料，选自下列中至少一种葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、苯甲酸钠、水杨酸钠、氯化钠、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；所述增粘剂为天然或合成胶体物质，能产生一定的粘性，选自下列至少一种甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮类、聚乙烯醇、聚羧乙烯、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、果胶、明胶、胶原、壳聚糖。
所述稳定剂主要指金属离子鏊合剂，尤其选自乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠。
所述防腐剂选自下列中至少一种尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、硫柳汞、硝酸苯汞、苯甲醇、氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷铵、度米芬。
所述润滑剂加于固体粉末中，起助流作用，不加于溶解用溶剂中，选自下列至少一种聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、富马酸。
所述pH调节剂选自下列至少一种氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、醋酸铵、枸橼酸钠、琥珀酸钠、醋酸钠、硼砂。
本发明的5-氨基酮戊酸盐外用制剂，所用溶解用溶剂为水或含上述赋形剂的水溶液。
本发明的5-氨基酮戊酸盐外用制剂，固体粉末部分为细粉或颗粒。颗粒的流动性优于细粉，利于分装。
本发明的5-氨基酮戊酸盐外用制剂的制备方法包括如下步骤将5-氨基酮戊酸盐与各种赋形剂均粉碎，并过60～100目筛；过筛的药物与赋形剂按等量递加法混匀；混合粉末采用本领域公知的干法或湿法制粒，获得细粉或颗粒。
使用前将细粉或颗粒与溶解溶剂混合，涂布于患处。
由上述公开的技术方案可见，本发明的制剂，以水为溶剂，对患者的粘膜部位没有刺激作用，为一种比较理想的5-氨基酮戊酸盐外用制剂。
具体实施例方式
实施例15-氨基酮戊酸盐酸盐外用制剂(制粒法)按下述组分配比制备5-氨基酮戊酸盐酸盐外用制剂。
处方固体粉末部分5-氨基酮戊酸盐酸盐盐酸盐 10.00g聚乙烯吡咯烷酮 0.5g(增粘剂)聚乙二醇 0.1g(增渗剂)溶解用溶剂尼泊金乙酯 0.15g(防腐剂)乙二胺四乙酸二钠 0.75g(稳定剂)硼砂 5.00g(pH调节剂)羟丙甲纤维素 1.50g(增粘剂)加水至 150ml按下述制备方法制备固体粉末和溶解用溶剂。
固体粉末部分将5-氨基酮戊酸盐酸盐盐酸盐粉碎，并过80目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮粉末，混合均匀，加入5％的聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇溶液，制软材，过20目筛制湿颗粒，于30℃干燥1小时，得干颗粒，测定药物含量后，分装，压盖。
溶解用溶剂尼泊金乙酯加入100ml水中，加热至60℃，使之溶解，放冷，加入乙二胺四乙酸二钠、硼砂、羟丙甲纤维素，搅拌使溶解，砂滤棒初滤，过0.45μm微孔滤膜精滤，滤液分装至玻瓶中，热压灭菌，得溶解用溶剂。
实施例25-氨基酮戊酸盐酸盐外用制剂(制粒法，溶解用溶剂为水)按下述组分配比制备5-氨基酮戊酸盐酸盐外用制剂。
处方固体粉末部分5-氨基酮戊酸盐酸盐盐酸盐 47.2g尼泊金乙酯 0.12g乙二胺四乙酸二钠 1.00g聚乙烯吡咯烷酮 4.00g聚乙二醇 0.5g溶解用溶剂为蒸馏水。
按类似于实施例1的方法制备。将5-氨基酮戊酸盐酸盐盐酸盐与尼泊金乙酯、乙二胺四乙酸二钠、聚乙烯吡咯烷酮粉碎，并过80目筛，混合均匀，加入10％的聚乙二醇无水乙醇溶液，制软材，过20目筛制湿颗粒，于30℃干燥1小时，得干颗粒，分装，压盖。
实施例35-氨基酮戊酸盐酸盐外用制剂(喷雾干燥法)按下述组分配比制备5-氨基酮戊酸盐酸盐外用制剂。溶解用溶剂为蒸馏水处方固体粉末部分5-氨基酮戊酸盐酸盐盐酸盐47.2g尼泊金乙酯 0.12g乙二胺四乙酸二钠1.00g聚乙烯吡咯烷酮 4.00g
聚乙二醇 1.0g溶解用溶剂为蒸馏水。
将尼泊金乙酯、乙二胺四乙酸二钠、聚乙烯吡咯烷酮用5％的乙醇溶液溶解，用BUCHI 191型喷雾干燥器喷雾制细粉，条件为进口温度为140℃，出口温度为85～95℃，进料速度为0.5～2ml/min，喷嘴直径为0.7mm。将5-氨基酮戊酸盐酸盐盐酸盐粉碎，并过80目筛，与喷雾细粉混合均匀，加入聚乙二醇微粉(200目)，混匀，分装，压盖。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.一种5-氨基酮戊酸盐外用制剂，其特征在于，由固体粉末状的含有治疗有效量的5-氨基酮戊酸盐的赋形剂和溶解溶剂组成；所用溶解溶剂为水或含所述赋形剂的水溶液。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，赋形剂中5-氨基酮戊酸盐的重量百分比含量为50～100％。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，赋形剂中5-氨基酮戊酸盐的重量百分比含量为75～95％。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，含有治疗有效量的5-氨基酮戊酸盐的赋形剂与溶解溶剂的重量体积比为5～35％，mg/ml。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，含有治疗有效量的5-氨基酮戊酸盐的赋形剂与溶解溶剂的重量体积比为10～30％，mg/ml。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所说的赋形剂包括增渗剂和/或增粘剂和或稳定剂和/或防腐剂和/或润滑剂和/或pH调节剂。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述增渗剂为水溶性辅料，选自下列中至少一种葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、苯甲酸钠、水杨酸钠、氯化钠、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；所述增粘剂为天然或合成胶体物质，能产生一定的粘性，选自下列至少一种甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚羧乙烯、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂、果胶、明胶、胶原、壳聚糖；所述稳定剂选自乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠；所述防腐剂选自下列中至少一种尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、硫柳汞、硝酸苯汞、苯甲醇、氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷铵、度米芬；所述润滑剂选自下列至少一种聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、富马酸。所述pH调节剂选自下列至少一种氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、醋酸铵、枸橼酸钠、琥珀酸钠、醋酸钠、硼砂。
8.根据权利要求1～7任一项所述的制剂，其特征在于，所说的盐包括盐酸盐、硫酸盐或琥珀酸盐中的一种。
9.根据权利要求1～8任一项所述的制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将5-氨基酮戊酸盐与各种赋形剂均粉碎，并过60～100目筛；过筛的药物与赋形剂混匀；混合粉末采用本领域公知的干法或湿法制粒，获得细粉或颗粒；将含有赋形剂的水，热压灭菌，制成溶解用溶剂；或将水热压灭菌，制成溶解用溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种5－氨基酮戊酸盐外用制剂及其制备方法。该制剂由固体粉末状的含有治疗有效量的5－氨基酮戊酸盐的赋形剂和溶解溶剂组成，溶解溶剂为水或含赋形剂的水溶液。本发明的制剂，以水为溶剂，对患者的粘膜部位没有刺激作用，为一种比较理想的5－氨基酮戊酸盐外用制剂。
文档编号A61K31/185GK1711997SQ200410025169
公开日2005年12月28日 申请日期2004年6月15日 优先权日2004年6月15日
发明者吴伟, 李军, 陶纪宁, 赵惠平, 阙俐 申请人:上海复旦张江生物医药股份有限公司, 复旦大学