专利名称：一种依地酸钙钠无菌原料药及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种原料药及其生产工艺，特别是依地酸钙钠无菌原料药及其生产工艺。
背景技术：
依地酸钙钠(Ca-Na2EDTA)是一种金属离子螯合剂，能够用于能与多种二价、三价金属螯合，形成稳定的可性金属络合物，现有的依地酸钙钠制剂主要为注射剂(lg，5ml)和片剂(0. 5g/片)，在临床上主要用于治疗无机铅中毒，对铜、锌、铁、锰、镉、钒、钴及某些放射性元素如钍、铀、镭、钚等亦有一定的促排作用，由于口服吸收较差，临床上主要应用注射剂。现有技术中的依地酸钙钠注射液的配制方法主要是采用依地酸二钠与氢氧化钙或碳酸钙合成的方法配制成注射液，目前并无依地酸钙钠无菌原料药的生产。但随着依地酸钙钠在临床上逐渐被发现具有新用途，如中国专利申请201010126087. 9公开了依地酸钙钠在制备抑制人或哺乳动物结缔组织生长因子、单胺氧化酶药物中的应用，中国专利申请 201010126101. 5公开了一种依地酸钙钠与皮质激素的复方制剂，随着依地酸钙逐渐被发现新的临床用途以及被制成各种复方制剂，未经无菌处理的依地酸钙钠原料药在配制成复方制剂时存在着生产上的困难。
发明内容
我们提供了一种新的依地酸钙钠无菌原料药及其生产工艺。采用该工艺制得依地酸钙钠原料药可以直接分装制成粉针剂，在研究中，我们惊奇的发现，制得的粉针剂的稳定性与现有的注射液相比有了显著的提高。。本发明提供了一种依地酸钙钠无菌原料药，生产工艺特征在于(1)将一定量依地酸二钠溶于5 8倍(重量比)注射用水中，按照依地酸二钠重量的27. 16%加入碳酸钙，搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)进行过滤、除热原处理得到药液O)(3)将药液( 在无菌条件下进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下热空气流量0·5 0. 75mVmin热空气入口温度110 130°C热空气出口温度85 95°C热空气压力100 150kpa (表压)药液流速5 10ml/min所述的生产工艺，优选喷雾干燥条件如下热空气流量0·7 0. 75m3/min热空气入口温度120 130°C热空气出口温度85 95°C
热空气压力120 150kpa (表压)药液流速5 10ml/min所述步骤(2)中过滤、除热原操作优选采用以下方法采用G6垂熔漏斗对药液 (1)进行初滤，得到的滤液采用中空纤维超滤膜进行精滤。所述的中空纤维超滤膜优选采用截留分子质量为6000的聚砜(PS)超滤膜，进口压力为0. 08-0. 12Mpa，操作温度30_50°C。在制备无菌原料药和分装、包装过程中在无菌条件下进行操作。一种依地酸钙钠无菌原料要生产工艺，其特征在于生产工艺特征在于(1)将一定量依地酸二钠溶于5 8倍(重量比)注射用水中，按照依地酸二钠重量的27. 16%加入碳酸钙，搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)进行过滤、除热原处理得到药液(2)(3)将药液(2)在无菌条件下进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下热空气流量0·5 0. 75mVmin热空气入口温度110 130°C热空气出口温度85 95°C热空气压力100 I5Okpa (表压)药液流速5 10ml/min所述的生产工艺，优选喷雾干燥条件如下热空气流量0·7 0. 75mVmin热空气入口温度120 130°C热空气出口温度85 95°C热空气压力120 150kpa (表压)药液流速5 10ml/min所述步骤(2)中过滤、除热原操作优选采用以下方法采用G6垂熔漏斗对药液 (1)进行初滤，得到的滤液采用中空纤维超滤膜进行精滤。所述的中空纤维超滤膜优选采用截留分子质量为6000的聚砜(PS)超滤膜，进口压力为0. 08-0. 12Mpa，操作温度30_50°C。在制备无菌原料药和分装、包装过程中在无菌条件下进行操作。我们惊奇的发现，本发明所述的工艺制得的依地酸钙钠无菌原料药在使用时，尤其时在制备制剂，尤其是将无菌原料药直接分装制备依地酸钙钠注射剂时，产生了意想不到的效果，提高注射剂的保存期限。我们认为，通过喷雾干燥法，改变了依地酸钙钠的晶型和等物理性质，从而使含量稳定性提高，同时通过采用超滤法对原料药进行除菌除热原操作，进一步简化了生产流程，提高了生产效率，同时，中国药典2010版中对注射用水细菌内毒素的标准为0. 25EU/ml，按照本工艺生产的无菌原料药很好地清除细菌内毒素，因此对于提高产品的质量和安全性也具有显著的技术效果。
具体实施例方式具体实施方式
中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。以下实施例中所用依地酸二钠与碳酸钙均符合中国药典2010版标准。在使用实施例制得的依地酸钙钠原料药注射液配制封装过程中优选采用充氮形式避免氧化的情况发生。本实施例中使用的超滤器系统采用天津膜天膜公司生产的MT系列聚砜(PS)中空纤维膜，截留分子量为6000。本发明所述实施例中喷雾干燥所用的设备为日本EYELA生产的SD1000型喷雾干
!^器。实施例1依地酸二钠 179. 61g碳酸钙48. 79g注射用水 IOOOg(1)将处方量的依地酸二钠溶于处方量的注射用水中，加入处方量碳酸钙搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗进行过滤，滤液采用超滤器进行超滤，超滤温度30°C，进口压力0. IMpa(表压)，得到药液(2)(3)在无菌条件下将药液( 进行喷雾干燥，得到依地酸钙钠原料药。喷雾干燥条件如下热空气流量0.55mVmin热空气入口温度110°C出口温度85 °C热空气压力(表压)120kpa药液流速5ml/min(4)将步骤( 得到依地酸钙钠原料药分包装。实施例2依地酸二钠 179. 61g 碳酸钙48. 79g注射用水 1500g(1)将处方量的依地酸二钠溶于处方量的注射用水中，加入处方量碳酸钙搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗进行过滤，滤液采用超滤器进行超滤，超滤温度45°C，进口压力0. 12Mpa(表压)，得到药液(2)(3)在无菌条件下将药液( 进行喷雾干燥，得到依地酸钙钠原料药。喷雾干燥条件如下热空气流量0.65mVmin热空气入口温度115°C出口温度90°C药液流速5ml/min热空气压力(表压)130kpa(4)将步骤( 得到依地酸钙钠原料药分包装。实施例3
依地酸二钠 179. 61g碳酸钙48. 79g注射用水 1500g(1)将处方量的依地酸二钠溶于处方量的注射用水中，加入处方量碳酸钙搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗进行过滤，滤液采用超滤器进行超滤，超滤温度40°C，进口压力0. IMpa(表压)，得到药液(2)(3)在无菌条件下将药液( 进行喷雾干燥，得到依地酸钙钠原料药粉末。喷雾干燥条件如下热空气流量0.75mVmin热空气入口温度120°C出口温度90°C药液流速10min/L热空气压力(表压)140kpa(4)将步骤( 得到的依地酸钙钠原料药粉末进行采用西林瓶进行无菌分包装。 每瓶lg。实施例4依地酸二钠 179. 61g 碳酸钙48. 79g注射用水 1500g(1)将处方量的依地酸二钠溶于处方量的注射用水中，加入处方量碳酸钙搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)采用G6垂熔玻璃漏斗进行过滤，滤液采用超滤器进行超滤，超滤温度50°C，进口压力0. IMpa(表压)，得到药液(2)。(3)在无菌条件下将药液( 进行喷雾干燥，得到依地酸钙钠原料药粉末。喷雾干燥条件如下热空气流量0.75mVmin热空气入口温度130°C出口温度95 °C药液流速10ml/L热空气压力(表压)140kpa(4)将步骤( 得到的依地酸钙钠原料药粉末用西林瓶进行无菌分包装。每瓶lg。细菌内毒素检测，分别从实施例1-4超滤前后的药液(2)中取样测细菌内毒素，计算细菌内毒素清除率，采用细菌内毒素的定量检测来表征热原的清除效率。采用中国药典2010版附录99-102页中公开的细菌内毒素检测法测试细菌内毒素含量，采用动态浊度法测定，使用BET-16细菌内毒素测定仪(天津大学无线电厂制造)。在一定温度(37°C)下，鲎试剂与细菌内毒素发生凝胶反应，经BET-16细菌内毒素测定仪的光电检测，获得标准溶液吸光度达到0. 02时的反应时间。通过反应时间的对数与标准溶液浓度的对数线性回归得到标准曲线，再由标准曲线可求出待测样品浓度。用细菌内毒素检查用水将内毒素标准品溶解并稀释，配制成内毒素浓度分别为1. 0,0. 5,0. 25,0. 125,0. 0625 和0. 031EU/mI标准溶液系列.各取0. 2ml分别加到预先加有0. Iml鲎试剂溶液的反应管内，混合均勻，插入内毒素测定仪进行检测(每一浓度平行2管)，测定不同浓度标准溶液吸光度达到0. 02时的反应时间，浓度与反应时间分别取对数后，将两组数据用最小二乘法统计，拟合出直线，即标准曲线。采用标准曲线法对待测样品进行细菌内毒素定量检测，结果如下
权利要求
1.一种依地酸钙钠无菌原料药，其特征在于生产工艺如下(1)将一定量依地酸二钠溶于5 8倍(重量比)注射用水中，按照依地酸二钠重量的 27. 16%加入碳酸钙，搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)进行过滤、除热原处理得到药液(2)(3)将药液(2)在无菌条件下进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下 热空气流量0. 5 0. 75mVmin热空气入口温度110 130°C 热空气出口温度85 95°C 热空气压力100 150kpa (表压) 药液流速5 10ml/min。
2.如权利要求1所述的依地酸钙钠无菌原料药，其特征在于喷雾干燥条件如下 热空气流量0. 7 0. 75mVmin热空气入口温度120 130°C 热空气出口温度85 95°C 热空气压力120 150kpa (表压) 药液流速5 10ml/min。
3.如权利要求1或2所述的依地酸钙钠无菌原料药，其特征是所述步骤(2)中过滤、除热原操作优选采用以下方法采用G6垂熔漏斗对药液(1)进行初滤，得到的滤液采用中空纤维超滤膜进行精滤。
4.如权利要求3所述的依地酸钙钠无菌原料药，其特征是所述的中空纤维超滤膜优选采用截留分子质量为6000的聚砜(PS)超滤膜，进口压力为0. 08-0. 12Mpa，操作温度 30-50 O。
5.如权利要求1所述的依地酸钙钠无菌原料药的生产工艺，其特征在于(1)将一定量依地酸二钠溶于5 8倍(重量比)注射用水中，按照依地酸二钠重量的 27. 16%加入碳酸钙，搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)进行过滤、除热原处理得到药液(2)(3)将药液(2)在无菌条件下进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下 热空气流量0. 5 0. 75mVmin热空气入口温度110 130°C 热空气出口温度85 95°C 热空气压力100 150kpa (表压) 药液流速5 10ml/min。
6.如权利要求5所述的生产工艺，其特征在于喷雾干燥条件如下 热空气流量0. 7 0. 75mVmin热空气入口温度120 130°C 热空气出口温度85 95°C热空气压力120 150kpa (表压)药液流速5 10ml/min。
7.如权利要求5或6所述的生产工艺，其特征是所述步骤(2)中过滤、除热原操作优选采用以下方法采用G6垂熔漏斗对药液(1)进行初滤，得到的滤液采用中空纤维超滤膜进行精滤。
8.如权利要求7所述的依地酸钙钠无菌原料药，其特征是所述的中空纤维超滤膜优选采用截留分子质量为6000的聚砜(PQ超滤膜，进口压力为0.08-0. 12Mpa，操作温度 30-50 O。
全文摘要
一种依地酸钙钠无菌原料药及其生产工艺，将一定量依地酸二钠溶于5～8倍(重量比)注射用水中，加入按照依地酸二钠重量的27.16％加入碳酸钙，搅拌至全溶得到药液(1)。将药液(1)进行过滤、除热原处理得到药液(2)，将药液(2)在无菌条件下进行喷雾干燥得到无菌原料药。
文档编号C07C229/16GK102311358SQ20101021586
公开日2012年1月11日 申请日期2010年7月2日 优先权日2010年7月2日
发明者于润芳, 刘凯, 吴媛媛, 张冬兰, 张岚, 李静, 杨国存, 林劼, 王虹 申请人:天津金耀集团有限公司