g混合配制而成； 滴加完毕保溫揽拌2. 5小时。缓慢升溫，控制体系溫度30°C，保溫反应12小时。反应完毕 控制热水溫度不超过55°C，真空度-O.OSMPa，减压蒸馈化晚至干。体系降溫至(TC。控制体 系溫度〇°C滴加氨氧化钢溶液，调节抑11. 0 (W实际用量计），所述氨氧化钢溶液采用纯化 水52. 5kg和氨氧化钢10. 0kg混合配制而成；再加入乙酸乙醋21. 0kg/次提取Ξ次。控制 真空度-0. 08MPa，热水溫度不超过70°C，减压蒸馈水相至干。加入无水乙醇8. 3kg/次带水 两次，减压蒸馈至干。残余物中加入无水甲醇50. 0kg，控制体系溫度55°C，保溫揽拌35分 钟，降溫至25°C。向反应罐中加入无水硫酸钢8. 3kg，活性炭0. 50kg。控制体系溫度15°C， 反应罐转速10化pm，保溫脱色干燥8. 0小时~10小时。离屯、，控制真空度-0. 08MPa，热水 溫度不超过60°C，减压蒸馈甲醇至干。向反应罐中加入无水乙醇25kg，纯化水化g，水浴升 溫至80°C，保溫揽拌2. 5小时。降溫至25°C，离屯、，无水乙醇10. 0kg洗涂，甩滤至干得匹可 硫酸钢湿品。控制真空度-0. 〇8MPa，热水溫度55°C，减压干燥7. 0小时燥完毕，收烘即得高 纯度匹可硫酸钢，总杂质不超过0. 1 %。
[0077] 图5为按照实施例4记载的工艺路线，合成出目标化合物匹可硫酸钢的粗品后，采 用高效液相色谱法（W下简称HPLC法）对其进行纯度分析，发现粗品在tK= 7min左右出 峰，且并未检测出未知杂质峰。
[0078]W上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例， 并不用W限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应 包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种制备匹可硫酸钠的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在氮气保护下，-30~-10°c下，于密闭体系中，向吡啶中滴加氯磺酸进行反应； (2) 调整体系反应温度至-20~0°C，向步骤（1)所述的密闭体系中滴加一定量的 4, 4' -[(吡啶-2-基）甲撑]双酚的吡啶溶液进行反应，反应15~60分钟后，缓慢升温， 控制体系温度达到l〇°C~35°C，再保温进行反应，得反应混合物； (3) 将步骤（2)所得的反应混合物减压蒸馏除去吡啶后，调节其pH值为碱性后，再进行 萃取，得萃取物和水相，取水相减压蒸馏，得蒸馏产物，将所述蒸馏产物纯化后即可得纯品 匹可硫酸钠；所述pH值优选为10. 0~13. 0,更优选pH值为11~12。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤： (1) 向所述的蒸馏产物中加入无水甲醇，控制体系温度40°C~80°C进行反应；15~60 分钟后，降温至〇°C~40°C继续进行反应；反应15~60分钟后，减压蒸馏甲醇至干，得蒸干 产物； (2) 向所得的蒸干产物中加入无水乙醇、蒸馏水，水浴加热搅拌，反应完毕后降温、离 心，少量无水乙醇洗涤，抽滤至干得匹可硫酸钠湿品；将湿品恒温恒压下干燥即可得到纯品 匹可硫酸钠。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在氮气保护下，-30~-10°C下，于密闭体系中，向吡啶中滴加氯磺酸进行反应，滴 加过程中生成乳白色不溶物，滴加完毕保温搅拌15~45分钟，优选的，所述反应温度优选 为-20~-15°C，搅拌时间为30~45分钟； (2) 调整体系温度至-20~0°C，向步骤（1)所述的密闭体系中滴加一定量 的4, 4' -[(吡啶-2-基）甲撑]双酚的吡啶溶液进行反应；控制反应体系的温度 为-20~-10°C，反应15~60分钟后，缓慢升温，控制体系温度为25°C~35°C，再继续进行 反应，得反应混合物； (3) 将步骤（2)所得的反应混合物减压蒸馏除去吡啶，调整反应体系温度至-10°C~ 20°C，并调节其pH为11. 0~12. 0 ;再进行萃取1~3次，优选萃取3次，得萃取物和水相； 取水相水浴加热、恒温减压除水后，采用无水乙醇脱水，脱水操作1~3次，优选操作2次， 得脱水产物；所述恒温减压干燥的反应条件为真空度〇5MPa~-0.IMPa，水浴温度不超 过80°C;进一步优选为真空度-0. 07MPa~-0.IMPa，热水温度不超过60°C; (4) 向步骤（3)所述的脱水产物中加入无水甲醇，控制体系温度50°C~60°C、并保 温搅拌进行反应；30分钟~45分钟后，调整体系反应温度至0°C~40°C，恒温恒压下向 反应体系中加入无水硫酸钠、活性炭，进行搅拌、脱色，搅拌温度〇°C~30°C、脱色5. 0小 时~12小时，优选搅拌温度10°C~20°C、脱色时间8. 0~10小时；然后离心，反应罐转速 90rpm~120rpm，优选为95rpm~105rpm;减压蒸馏甲醇至干，水浴温度不超过60°C、真空 度-0. 05MPa~-0.IMPa，得蒸干产物； (5) 向步骤（4)中所得蒸干产物中加入无水乙醇、蒸馏水，水浴加热至60~90°C，并保 温搅拌，优选搅拌2. 0小时~3. 0小时；反应完毕后降温至0°C~30°C，优选为20°C~30°C; 离心，少量无水乙醇洗涤，抽滤至干得匹可硫酸钠湿品；将湿品恒温恒压下干燥即可得到纯 品匹可硫酸钠，所述恒温恒压的压力为-0. 〇5MPa~-0.IMPa，水浴温度为40°C~70°C，干燥 时间为5. 0小时~10小时，优选为8. 0~10. 0小时，进一步优选压力、温度、时间分别优选 为-0. 07MPa~-o.lMPa，50°C~60°C，6. 0小时~8. 0小时；所述纯品匹可硫酸钠中的总杂 质不超过0. 1%。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中吡啶与氯磺酸的质量 比为6~4:1，优选为5:1。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中吡啶与步骤（2)中的 4,4' -[(吡啶-2-基）甲撑]双酚的质量比为（5~8): 1，优选为6:1。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中的吡啶与步骤（2)中 的4, 4' -[(吡啶-2-基）甲撑]双酚的质量比为（12~8) :1，优选为10:1。7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中的4, 4' -[(吡 啶-2-基）甲撑]双酚与步骤（3)中的有机溶剂的质量比为1 : (4~6)，优选为1:5。8. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中的4, 4' -[(吡 啶-2-基）甲撑]双酚与步骤（4)中的无水硫酸钠的质量比为1 : (2~3)，优选为1: 2。9. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中的碱为氢氧化钠。10. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（3)中的萃取溶剂为乙 酸乙酯。
【专利摘要】本发明涉及一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法，先将吡啶与氯磺酸进行反应，再向上述混合液中滴加4,4’-[(吡啶-2-基)甲撑]双酚的吡啶溶液进行反应，然后通过蒸馏溶剂、萃取、脱色、洗涤、干燥等多个步骤，制备匹可硫酸钠。本发明通过控制每步反应的温度，调整物料之间的反应顺序，制备得到的高纯度的匹可硫酸钠，工艺简便，具有良好的推广前景。
【IPC分类】C07D213/30
【公开号】CN105254556
【申请号】CN201510791879
【发明人】谢建华, 王宇, 陈进
【申请人】重庆莱美药业股份有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月17日