包括局部麻醉药的治疗术后痛的方法和组合物的制作方法

专利名称：包括局部麻醉药的治疗术后痛的方法和组合物的制作方法
包括局部麻醉药的治疗术后痛的方法和组合物本申请要求2009年4月8日提交的、题目为"Methods andCompositions for Treating Post-Operative Pain Comprising a Local Anesthetic (^llf舌局部g酉卒胃白勺治 疗术后痛的方法和组合物)”的美国专利申请第12/420,177号和2008年4月18日提交 白勺、题巨为"Methods and Compositionsfor Treating Post-Operative Pain Comprising a Local Anesthetic (包括局部麻醉药的治疗术后痛的方法和组合物)”的美国临时申请第 61/046，343号的申请日权益，这些申请由此通过引用并入本公开。
背景技术：
疼痛缓解对治疗进行手术的患者的任何人是最重要的。适当的疼痛缓解对患者给 予重要的生理学和心理学益处。有效的疼痛缓解不但意味着更平稳、更令人愉快的术后过 程(例如心情、睡眠、生活质量等)一更早离开医疗设备/手术设备/门诊设备，而且也可 减少慢性疼痛综合症(例如纤维肌痛、肌痛等)的发作。疼痛作为一种生物机能。其经常表明在身体内存在损伤或者疾病，并通常伴随有 炎症(发红、肿胀和/或烧灼)。在术后痛的情况中，其可能是手术或其他治疗——例如烧 伤或非手术上创伤后处理急性痛——的结果。术后痛处理的目的是用引起最小副作用或不 引起副作用的药物处理来减少或者消除疼痛和不适。手术位置对患者可能遭受的术后痛的程度具有深刻的影响。一般而言，对胸部和 上腹部手术比对下腹部手术更痛苦，对下腹部手术又比对四肢的外部手术更痛苦。然而，包 括体腔、大的关节面、脊柱或深部组织的任何手术应该被认为是痛苦的。具体而言，对胸部 或上腹部手术可产生普遍的肺功能改变，腹肌张力增加和膈功能的相关减小。该结果是不 能咳嗽和清除分泌物，这可导致肺萎陷和肺炎。延长的疼痛可以减少身体活动并导致静脉 停滞和深静脉血栓形成的风险增加，并因此导致肺栓塞。另外，可以对肠道和尿路活力具有 普遍的影响，这又可导致术后肠梗阻、恶心、呕吐和尿潴留。对于患者，这些问题是令人不愉 快的，并且可延长住院期。经历中等至严重术后痛、创伤后疼痛和烧灼痛的大多数患者经常 要求至少在创伤或手术后前3天中疼痛控制。 一种已知的治疗术后痛的药物种类是类罂粟碱。这类化合物被公认为是控制术后 痛的最有效药物类型之一。遗憾的是，因为类罂粟碱被全身给药，因此相关的副作用引起显 著关注，其包括使患者致残、抑制呼吸系统、便秘以及精神行为影响诸如镇静和精神愉快， 从而对康复和运动恢复造成障碍。此外，因为这些副作用，医师通常将类罂粟碱给药限于手 术后首个24小时内。因此，使用在手术部分传递直接的局部的疼痛控制的非麻醉性药物将 是优选的。医药行业已知的一种药物是布比卡因，其被广泛地接受为用于浸润、神 经传导阻滞、硬膜外给药和鞘内给药的局部麻醉药。一般而言，布比卡因也称为 1- 丁基-N-(2，6- 二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(C18H28N2O)，可由下列结构表示 因为术后痛的独特的表现和相对可预测的风险，所以对术后痛和/或炎症的有效 治疗存在需要，包括减轻和/或治疗术后痛和/或炎症的方法和组合物。

发明内容
提供了有效预防、治疗或减轻术后痛和/或炎症的新的组合物和方法。在各实施 方式中，提供在单个长效制剂或多个长效制剂中的、在至少4天的期间具有长效止痛和抗 炎作用的组合物和方法。提供新的组合物和方法，其可容易地允许准确和精确的长效制剂 植入，所述长效制剂包括对患者具有最小生理和心理学损伤的止痛剂。长效制剂现在可容 易地递送到靶组织部位(例如腹部、滑膜关节、脊柱或脊柱附近等)，并在至少4到10天内 缓解和/或治疗疼痛。这样，可以以最低侵入的过程完成准确和精确的长效制剂植入。在一个示例性实施方式中，提供可用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中 的术后痛或炎症的可植入长效制剂。可植入长效制剂包括治疗有效量的止痛剂或其药学上 可接受的盐，并且所述长效制剂是在皮肤下可植入的，以减轻、预防或治疗术后痛。长效制 剂能在至少4天的期间释放有效量的止痛剂或其药学上可接受的盐。上述实施方式中的长 效制剂能(i)在皮肤下的位置处释放单次给药剂量的止痛剂或局部麻醉药或其药学上可 接受的盐和(ii)在至少4天期间释放缓释剂量的有效量的止痛剂或局部麻醉药或其药学 上可接受的盐。长效制剂可包括聚合物，其包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共 聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合中一种或多种。聚合物 可以是生物可降解的。长效制剂可以是带状条或纤维，其在至少4天期间释放局部麻醉药。 长效制剂也可以是在至少4天期间释放局部麻醉药的凝胶制剂。在另一示例性实施方式中，提供制造可植入长效制剂的方法。该方法包括组合生 物相容的聚合物和治疗有效量的局部麻醉药或其药学上可接受的盐，并从该组合物形成可 植入长效制剂。在又一示例性实施方式中，提供预防或治疗需要这种治疗的患者中的术后痛或炎 症的方法。该方法包括对皮肤下靶组织部位施用一种或多种生物可降解的长效制剂，所述 长效制剂包含治疗有效量的止痛剂或其药学上可接受的盐，其中所述长效制剂在至少4天 的期间释放有效量的止痛剂或其药学上可接受的盐。长效制剂能(i)在皮肤下的位置处释 放单次给药剂量的止痛剂或局部麻醉药或其药学上可接受的盐和(ii)在至少4天期间释 放缓释剂量的有效量的止痛剂或局部麻醉药或其药学上可接受的盐。长效制剂可包括聚合 物，其包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、 聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内 酯共聚物、聚己酸内酯或其组合的一种或多种。聚合物可以是生物可降解的。长效制剂可 以是带状条，其在至少4天期间释放局部麻醉药。长效制剂也可以是在至少4天期间释放 局部麻醉药的凝胶制剂。
在又另一示例性实施方式中，提供减轻需要这种治疗的患者中的术后痛的方法。 该方法包括在手术之前、期间或之后递送一种或多种生物可降解的长效制剂至皮肤下靶组 织部位，所述长效制剂包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐，其中长效制剂 能在皮肤下位置处释放最初单次给药剂量的有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐，然 后在4到30天、4到10天或5到7天期间释放缓释剂量的有效量的布比卡因或其药学上可 接受的盐。长效制剂可包括聚合物，并且聚合物可包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚 乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/ 己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合的一种或多种。 布比卡因可以为盐的形式和/或为碱的形式。聚合物可以是生物可降解的。长效制剂可以 是带状条。长效制剂能在将所述长效制剂施用到靶组织部位后4到10天期间，相对于装填 在长效制剂中的布比卡因或其药学上可接受的盐的总量，释放大约40到90%的布比卡因 或其药学上可接受的盐。在又一示例性实施方式中，提供可用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中 的术后痛的可植入长效制剂。该可植入长效制剂包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可 接受的盐和聚合物。所述长效制剂在皮肤下部位处可植入，以减轻、预防或治疗术后痛。该 长效制剂能(i)在长至48小时的第一时间段、长至24小时的第一时间段或大约24到48 小时的第一时间段，相对于装填在长效制剂中的布比卡因或其药学上可接受的盐的总量， 释放大约2%到大约50%的布比卡因或其药学上可接受的盐，和(ii)在长至3到30天、2 到10天或3到10天的随后时间段内相对于装填在长效制剂中的布比卡因或其药学上可接 受的盐的总量，释放大约50%到大约98%的布比卡因或其药学上可接受的盐。聚合物包括 丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙 交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚 己酸内酯或其组合的一种或多种。聚合物可以是生物可降解的。在各实施方式中，当第一 时间段长至24小时或大约24到48小时，所述长效制剂能释放大约2%到大约40%的布比 卡因或其药学上可接受的盐。在另一示例性实施方式中，提供可植入长效制剂。可植入长效制剂包括(i)治疗 有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐；和(ii)聚合物。所述长效制剂能在皮肤下位置 处释放最初单次给药剂量的布比卡因或其药学上可接受的盐，并且所述长效制剂能在4到 30天或4到10天的随后期间内，释放缓释剂量的有效量的布比卡因或其药学上可接受的 盐。长效制剂能在施用该长效制剂后4到30天或4到10天的缓释期间内，相对于装填在 长效制剂中的布比卡因的总量，释放大约40%到大约70%的布比卡因或其药学上可接受 的盐。聚合物包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙 交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/ 己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合的一种或多种。在各实施方式中，止痛剂可以是局部麻醉药或其药学上可接受的盐，并且局部麻 醉药可以是布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡铁卡因或 阿替卡因中至少一种。布比卡因可以是盐的形式和/或碱的形式。局部麻醉药或其药学上 可接受的盐可被封装在多个长效制剂中，所述长效制剂包含悬浮于凝胶中的微粒、微球、微 囊体和/或微纤维。
在各实施方式中，长效制剂可包括聚合物，并进一步包括赋形剂。具体而言，长 效制剂可包括量为大约30至大约90重量百分比(wt. % )的局部麻醉药、大约10至大约 80wt. %的聚合物和大约0. 5至大约20wt. %的赋形剂。例如，长效制剂可包括量为可植入 长效制剂的大约30至大约90wt. %的局部麻醉药、大约10至大约80wt. %的PLGA和大约 0. 5 至大约 20wt. %的 mPEGo在各实施方式中，长效制剂能在至少4天的期间释放有效量的止痛剂或其药学上 可接受的盐。例如，在将长效制剂施用到靶组织部位后4到10天时期间，长效制剂相对于 装填在长效制剂中的止痛剂或局部麻醉药的总量，释放大约40 %到大约70 %的止痛剂或 局部麻醉药或其药学上可接受的盐。在该4到10天时期内，止痛剂或局部麻醉药每天释放 的量为50和800mg之间。但是，长效制剂能在将长效制剂施用到部位后更长的时期例如至 少7天和在7到30天的范围内释放有效量的止痛剂或局部麻醉药或其药学上可接受的盐。在各实施方式中，聚合物(一种或多种)可占长效制剂的总量wt. %的大约10% 至大约70%，或长效制剂的总量wt. %的大约15%至大约55%。聚合物(一种或多种)能 在将长效制剂在该部位植入后，在30天或更短时间内能降解或降解。在各实施方式中，长效制剂可包括适于辅助放射成像的放射显影标记。放射显影 标记可包括钡、磷酸钙和/或金属珠。在各实施方式中，长效制剂可包括至少一种另外的抗炎剂或止痛剂、至少一种合 成代谢或抗分解代谢生长因子或其组合。长效制剂能释放或释放0. 5和1，OOOmg/天之间的包括布比卡因或其药学上可接 受的盐的止痛剂或局部麻醉药以减轻术后痛。在各实施方式中，布比卡因可以为盐或碱的形式。此外，布比卡因或其药学上可接 受的盐可被封装在多种长效制剂中，所述长效制剂包含悬浮在凝胶中的微粒、微球、微囊体 和/或微纤维。长效制剂可以是带状条或凝胶制剂。靶组织部位包括肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘、靠近脊神经根的脊椎孔间隙 (spinal foraminal space)、小面或滑膜关节、或脊椎管的至少一种。疼痛可以与疝修复、矫形外科或脊柱手术或其组合有关。手术可以是关节镜手术、 团块切除、疝修复、脊柱融合术、胸手术、颈手术或腰手术、盆腔手术或其组合。本发明的一种或多种长效制剂可用于治疗慢性状况中的疼痛和/或炎症状况，所 述慢性状况包括类风湿性关节炎；骨关节炎；坐骨神经痛；腕管综合征；下背疼痛；下肢疼 痛；上肢疼痛；癌；组织疼痛和与颈、胸和/或腰椎或椎间盘、回旋肌腱群、关节、TMJ、腱、韧 带、肌肉等损伤或修复相关的疼痛。各种实施方式的其它特征和优势将在下面的说明书中进行部分阐述，并且部分地 根据说明书其将是显而易见的，或者可以通过各种实施方式的实践得到了解。各种实施方 式的目标和其它优势将通过特别是在说明书和所附权利要求书中所指出的要素及组合得 以实现和达到。


部分地，实施方式的其它方面、特征、优点和优势就下面的说明书、所附权利要求 书和附图而言将是显而易见的，其中
图1图解了在可以进行手术的部位的患者内的多种常见位置以及含有止痛剂或 局部麻醉药的长效制剂可以被施用于此的位置。图2图解了脊柱的示意性背视图以及含有止痛剂或局部麻醉药的长效制剂可以 被施用于此的部位。图3是实施例1的布比卡因制剂的累积释放平均百分比的图示。图4是以微克计的实施例1的布比卡因制剂的平均累积日释放的图示。图5是实施例1的布比卡因制剂体内检测的有效性数据的图示。图6是实施例1的布比卡因制剂体内检测的有效性数据的图示。图7是实施例2中描述的以微克计的布比卡因灭菌POP植入物的平均累积释放研 究的图示。(POP指术后痛)。图8是实施例2中描述的灭菌布比卡因POP植入物的累积释放平均百分比研究的 图示。图9是术后以克/天计实施例2的布比卡因植入物的热缩足阈值的图示。图10是来自实施例4中描述的研究中的布比卡因制剂的平均累积体外释放曲线 的图示。图11是来自实施例4中描述的研究中的布比卡因制剂的平均累积体外释放曲线 的图示。图12是来自实施例4中描述的研究中的另一布比卡因制剂的平均累积体外释放 曲线的图示。图13是来自实施例5中描述的研究中的布比卡因植入物的平均累积体外释放曲 线的图示。图14是来自实施例5中描述的研究中的布比卡因植入物的平均累积体外释放曲 线的图示。图15A是来自实施例6中描述的研究中的三个布比卡因条的累积释放百分比的图示.图15B是图15A中示出的布比卡因条的累积释放平均百分比的图示。图16A是以微克计来自实施例6中描述的研究中的三种布比卡因条的累积体外释 放的图示。图16B是以微克计图16B中示出的布比卡因条的平均累积体外释放的图示。图17是在外科切口处手术后植入的布比卡因长效制剂的疼痛得分的图示。应当理解，附图并非按比例绘制。此外，图中对象之间的关系可以不是按比例的， 并且实际上关于尺寸可以具有相反的关系。附图意图使所示每个对象被理解和更清晰，因 此，一些特征可以被放大，以便说明结构的具体特征。
发明详述为了本说明书和所附权利要求的目的，除非另外指出，所有表达成分数量、材料的 百分比或比例、反应条件的数字以及在说明书和权利要求书中使用的其它数值，都应当被 理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非相反指示，在下面的说明书和所附权利 要求书中列举的数值参数是近似值，其可以取决于本发明要求获得的期望性质而变。丝毫且并没有试图使等价原则的应用限于权利要求书的范围，每个数值参数至少应当根据所报 告的有效数字的数目并且通过应用常规舍去技术进行解释。尽管列举本发明的宽范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中列举的 数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地含有不可避免地由在其各自试验测量中遇 到的标准偏差产生的一定误差。此外，本文公开的所有范围应当被理解为包括其中的任何 和所有子范围。例如，“1到10”的范围包括最小值1和最大值10(包括1和10)之间的任 何和所有子范围，也就是说，包括具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何 和所有子范围，例如5. 5到10。应当注意，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a) ”、“一 个(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非清楚且明确地限于一个指代物。因此，例如， “长效制剂”的提及包括一个、两个、三个或多个长效制剂。现在将详细地参考本发明的一些实施方式，其中的实例在附图中被阐述。尽管本 发明结合图解的实施方式进行描述，但是应当理解，它们并非意图使本发明限于那些实施 方式。相反，本发明意图覆盖可以被所附权利要求书限定的本发明包括在内所有替换、修改 和等价物。下面的标题并不意味着以任何方式限制本公开；在任一标题下的实施方式可以结 合任何其它标题下的实施方式使用。提供有效防止、治疗或减轻术后痛或炎症的新组合物和方法。在各实施方式中，提 供在单个长效制剂或多个长效制剂中的、在至少4天的期间具有长效止痛和抗炎作用的组 合物和方法。提供新的组合物和方法，其可容易地允许准确和精确的长效制剂植入，所述长 效制剂包括对患者具有最小生理和心理学损伤的止痛剂例如布比卡因。长效制剂现在可容 易地递送到靶组织部位(例如腹部、滑膜关节、脊柱或脊柱附近等)，并在至少4到10天内 缓解和/或治疗疼痛。这样，可以以最低侵入的过程以及开口过程(openprocedure)完成 准确和精确的长效制剂移植。布比卡因布比卡因或另一种局部麻醉药可被包含在长效制剂中。长效制剂可以包括促进在 期望部位(例如，滑膜关节、椎间盘间隙、脊椎管、患者的组织等)植入和保留的物理结构。 长效制剂还包括药物。如本文使用，术语“药物”通常指改变患者的生理学的任何物质。术 语“药物”在此可以与术语“治疗剂”、“治疗上有效量”和“活性药物成分”或“API，，互换使 用。应当理解，除非另外说明，“药物”制剂可以包括多于一种治疗剂，其中示例性的治疗剂 组合包括两种或多种药物的组合。药物提供了用于递送至部位的治疗剂浓度梯度。在各实 施方式中，长效制剂在距离植入部位可达约1cm至约10cm的距离处提供最佳的治疗剂浓度 梯度。“治疗有效量”或“有效量”是这样的量，当施用时，该药物导致生物学活性改变，诸 如抑制炎症、减轻或缓解疼痛、改善状况等。在各实施方式中，治疗有效量的布比卡因包含 大约0. 5mg至1，OOOmg/天。在一些实施方式中，治疗有效量的布比卡因包含每天大约0. lmg 到800mg的布比卡因。在一些实施方式中，治疗有效量的布比卡因包含每天大约50mg到 800mg的布比卡因或每天大约200mg到800mg的布比卡因。在一些实施方式中，治疗有效量 的布比卡因包含每天大约 0. 5mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、 900mg、或1，OOOmg的布比卡因和其之间的所有物质。在一些实施方式中，治疗有效量的
9布比卡因包含每天 0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、 1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg、1. 8mg、1. 9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、1lmg、12mg、 13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、或 40mg的布比卡因。在一些实施方式中，施用个人的剂量为每天400mg和600mg之间的布比卡 因。应该理解，给予患者的剂量可以是单一长效制剂或多个长效制剂，这取决于多种因素， 包括施用的药物的药物代谢动力学性质、给药途径、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健 康、大小等)、症状程度、并存治疗、治疗频率和期望的效果。例如，当与类罂粟碱(例如吗 啡)并存治疗时，可需要日低剂量的布比卡因，可选地，当类罂粟碱(例如吗啡)的剂量被 减少或消除以控制术后痛时，可需要高剂量的布比卡因。在各实施方式中，提供治疗有效量的布比卡因以抑制、治疗和/或防止术后痛或 炎症。一般而言，布比卡因的化学名称是1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺。
布比卡因的分子量为288. 43，并示出下列一般结构 布比卡因包括但不限于(+/-)-1_ 丁基-N_(2，6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺或 其药学上可接受的非毒性酯或盐。布比卡因包括外消旋混合物((+)_R和(_)-S对映体) 或单独地包括布比卡因的右旋异构体和左旋异构体每一个。布比卡因包括游离酸以及前述 任一种的任何其他药学上可接受的盐。布比卡因也可被聚乙二醇化以实现长效活性。布比卡因的药学上可接受的酯包括但不限于源自具有1至大约12个碳原子的支 链或直链烃的烷基酯。这类酯的实例是甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、叔丁酯、异戊酯、戊 酯、异戊酯、己酯、辛酯、壬酯、异癸酯、6-甲基癸酯或十二烷酯。布比卡因的药学上可接受的盐包括衍生自无机碱或有机碱的盐。源自无机碱的盐 包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、亚铁、锌、铜、锰、铝、铁、三价锰的盐等。源自药学上可 接受的有机无毒性碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的盐；取代的胺，包括自然发生的 取代的胺或环胺或阳离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、 2_ 二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡 因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡胺、可可碱、嘌呤、 哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。除了布比卡因以外，长效制剂还可包含一种或多种另外的治疗剂。治疗剂的实 例包括为致炎细胞因子例如TNF-a和IL-1直接和局部作用调节剂，TNF-a和IL-1包 括但不限于可溶肿瘤坏死因子a受体、任何聚乙二醇化的可溶肿瘤坏死因子a受体、 单克隆或多克隆抗体或抗体片段或其组合。适当的治疗剂的实例包括受体拮抗剂、与受 体竞争与靶分子结合的分子、反义多核苷酸和编码靶蛋白的DNA转录的抑制剂。适当的 实例包括但不限于阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、Pegsunercept (PEG sTNF-Rl)、 sTNF-Rl、CDP-870、CDP-571、CNI-1493、RDP58、ISIS 104838、1 — 3-3 _D_ 葡聚糖、来那西 普、PEG-sTNFRII Fc突变蛋白质、D2E7、阿非莫单抗和其组合。在其他的实施方式中，治 疗剂包括金属蛋白酶抑制剂、谷氨酸拮抗剂、胶质细胞源神经营养因子(GDNF)、B2受体拮 抗剂、P物质受体(NK1)拮抗剂，例如辣椒辣素和珠卡赛辛(civamide)、下游调控元件拮抗调节剂(DREAM)、iNOS、河豚毒素(TTX)-抗Na+通道受体亚型PN3和SNS2的抑制剂、 白细胞介素例如IL-1、IL-6和IL-8的抑制剂和抗炎细胞因子、TNF结合蛋白、奥那西普 (r-hTBP-1)、重组腺相关病毒(rAAV)载体编码抑制剂、增强剂、增效剂或中和剂、抗体，其 包括但不限于自然发生的或人造的双链、单链或其片段。例如，适当的治疗剂包括基于被 称为NanobodiesTM(Ablynx，Ghent Belgium)的单链抗体的分子，其被定义为自然发生的 单结构域抗体的最小的功能的片段。可选地，治疗剂包括实现激动剂和/或抑制细胞信 号传导促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、p38MAPK、Src或蛋白质酪氨酸激酶(PTK)的试剂。 治疗剂包括激酶抑制剂例如格列卫(Gleevec)、赫赛汀(Here印tin)、易瑞沙(Iressa)、伊 马替尼(imatinib) (STI571)、除莠霉素A、酪氨酸磷酸化抑制剂47、癌基因抑活药、染料木 黄酮、十字孢碱、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702 (Vertex/Kissei)、SB203580、 BIRB 796 (Boehringerlngelheim)、Glaxo P38MAP 激酶抑制剂、RWJ67657 (J&J)、U0126、Gd、 SCI0-469(Scios)、R03201195 (Roche)、Semipimod (CytokinePharmaSciences)或其衍生物。在各实施方式中，治疗剂抑制炎症级联(infla_ation cascade)的TNF_ a或 其他蛋白质的转录或翻译。适当的治疗剂包括但不限于整合素拮抗剂、a-40-7整合素 拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素Y拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、 CD40 配体拮抗剂、人源化抗-IL-6mAb (MRA, Tocilizumab, Chugai)、HMGB-lmAb (Critical Therapeutics Inc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗(dazlizumab)、basilicimab)、ABX(抗 IL-8 抗体)、重组人IL-10或HuMax IL_15(抗_IL 15抗体)。其它合适的治疗剂包括IL-1抑制剂，诸如Kineret (anakinra)，其是人白细胞 介素-1受体拮抗剂(IL-lRa)的重组、非糖基化形式，或AMG108，其是阻断IL-1作用的单 克隆抗体。治疗剂还包括兴奋性氨基酸，诸如谷氨酸和天冬氨酸，与NMDA受体、AMPA受体 和/或激酶受体结合的谷氨酸的拮抗剂或抑制剂。白细胞介素-1受体拮抗剂、沙立度胺 (TNF-a释放抑制剂)、沙立度胺类似物(其通过巨噬细胞减少TNF-a产生)、骨形态发生 蛋白(BMP) 2型或BMP-4(胱天蛋白酶8抑制剂，TNF-a活化剂)、喹那普利(血管紧张素II 抑制剂，其上调TNF-a)、干扰素诸如IL_11(其调节TNF-a受体表达)和金精三羧酸(其 抑制TNF-a )，例如也可被用作减少炎症的治疗剂。应当考虑，在需要时，可以使用上述物质 的聚乙二醇化形式(pegylatedform)。其它治疗剂的实例包括NF k B抑制剂诸如糖皮质激 素，或抗氧化剂诸如dilhiocarbamate，和其他化合物例如，柳氮磺胺吡啶。适合使用的治疗剂的具体实例包括但不限于抗炎剂、止痛剂或骨诱导性生长因子 或其组合。抗炎剂包括但不限于水杨酸盐、二氟尼酸、柳氮磺胺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、萘 普生、托美丁、双氯芬酸、酮洛芬、灭酸酯类(甲灭酸、甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康、美洛昔 康)、萘丁美酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、金、舒林酸或替泊沙林；抗氧化 剂，如二硫化氨基甲酸酯，以及其它化合物如柳氮磺胺吡啶[2-羟基-5-[-4-[C2-吡啶基氨 基)磺酰基]偶氮]苯甲酸]、类固醇如氟轻松、皮质留醇、可的松、氢化可的松、氟氢可的 松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松或 其组合。适合的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括，但不限于，骨形态发生蛋 白、生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或其组合。其他的止痛剂也可也包含在长效制剂中。适当的止痛剂包括但不限于扑热息痛、利多卡因、类罂粟碱止痛剂丁丙诺啡、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、右丙氧芬、二醋吗啡、芬 太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左美沙朵、哌替啶(mepiridine)、 美沙酮、吗啡、纳布啡、鸦片、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶(pethidne)、苯哌利定、哌 腈米特、右丙氧芬、瑞芬太尼、替利定、曲马朵、可待因、双氢可待因、美普他酚、地佐辛、依他 佐辛、氟吡丁或其组合。适当的止痛剂还包括具有止痛性质的试剂，诸如例如，阿米替林、卡马西平、加巴 喷丁、普加巴林、可乐定，或其组合。长效药剂可以包含肌肉松弛剂。示例性肌肉松弛剂包括例如且非限制性地，阿库 氯铵、阿曲库铵苯磺酸盐、巴氯芬、乙氨胆碱、卡立普多、氯苯甘醚氨基甲酸酯、氯唑沙宗、环 苯扎林、丹曲林、十烃溴铵、肌之定、三碘季铵酚、己芴铵、美拉胼、麦酚生、美他沙酮、美索 巴莫、碘化甲茼箭毒、潘可龙、甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、氯琥珀胆碱、琥珀胆碱可可林 (suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒碱(tubocuarine)、维库溴铵或其组合。长效制剂包括一种或多种治疗剂并且也可以包含其他非活性成分。这些非活性成 分可以具有多功能用途，包括携带、稳定和控制治疗剂(一种或多种)的释放。例如，缓释 方法可以通过溶液扩散机制，或可以通过持续腐蚀过程(erosion-sustained process)来 控制。一般地，所述长效制剂是由生物可降解的生物相容性材料组成的固体或半固体制剂。 术语“固体”意图表示坚硬的材料，而“半固体”意图表示具有一定程度的柔韧性的材料，因 而允许所述长效制剂弯曲并符合周围组织的要求。术语“凝胶”意图表示在其运用到手术 位置中的任何点处为柔软和可变形的材料。在各实施方式中，长效制剂材料在组织部位内稳定一段时间，所述一段时间相似 于(对于生物可降解成分)或大于(对于非生物可降解成分)计划的药物递送时间。例 如，长效制剂材料可以具有接近或高于体温但低于治疗剂的分解或降解温度的熔点或玻璃 转化温度。然而，预定的长效制剂材料腐蚀也可以被用于提供用于所装载的治疗剂(一种 或多种)的缓慢释放。在各实施方式中，可设计长效制剂以在植入体内后当达到某些触发点(例如温 度、PH等)时释放局部麻醉药例如布比卡因。例如，长效制剂可包含当体温达到高于例如 102° F时将释放更多药物的聚合物，特别是如果药物具有退热(antipyretic)性质。在各 实施方式中，取决于植入位置，当达到某一 PH时，长效制剂可释放更多或更少药物。例如， 可设计长效制剂以当具有每一 PH的体液接触长效制剂(例如，CSF的pH为大约7. 35至大 约7. 70、滑膜液的pH为大约7. 29至大约7. 45 ；尿的pH为大约4. 6至大约8. 0，胸腔积液 的PH为大约7. 2至大约7. 4，血液的pH为大约7. 35至大约7. 45等)时，释放药物。在各实施方式中，长效药物可具有高药物负载，以便局部麻醉药例如布比卡因和 /或其他治疗剂占长效制剂的大约5-99wt. %、或长效制剂的30-95wt. %、或长效制剂的 30-90wt. %、或长效制剂的50-75wt. %、或长效制剂的55_65wt. %。在各实施方式中，布比 卡因和/或其他治疗剂的量在长效制剂中存在的范围为长效制剂的按重量计从大约40% 至大约 80% (包括 40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、 52%,53%,54%,55%,56%,57%,58%,59%,60%,61 %,62%,63%,64%,65%,66%, 67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80% 和这些点的任何两个之间的任意范围，例如40. 1-50%、50-60%和60-70%等)。在各实施方式中，在总共至少4天、至少7天、至少8天、4到30天、4到10天、 5到7天或7到10天，长效制剂每天可释放0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、 0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、1. lmg、1. 2mg、1. 3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg> 1. 8mg> 1. 9mg、 2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、 19mg、20mg、2lmg、22mg、23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、or40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、 70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、105mg、llOmg、115mg、120mg、125mg、130mg、 135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、 195mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg 800mg、900mg 或 1，OOOmg 的布比卡因和所 有其之间的子范围的布比卡因。在各实施方式中，在总共至少4天、4到10天、5到7天或 7到10天，长效制剂每小时可释放0. 5mg到20mg的布比卡因以减少、治疗或预防术后痛。 在各实施方式中，在将长效制剂施用给靶组织部位后，在3到10天、4到10天或5到7天 期间，长效制剂释放 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、 65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,99%^ 100%的布比卡因。长效制剂可具有“释放 率曲线”，其指在固定的时间单位例如mg/小时、mg/天、10%每天持续10天等释放的活性 成分的百分比。如本领域普通技术人员已知的，释放率曲线可以是线性的，但不必须是线性 的。作为非限制性实例，长效制剂可以是在一段时间期间释放布比卡因的条或带状条或纤 维。在各实施方式中，长效制剂包括按重量计从大约40%到80%的布比卡因、按重量 计15%到55%的聚合物和按重量计5%到15%的赋形剂。mPEG可被用作聚合物的赋形剂 或增塑剂，因为其将韧性赋予得到的制剂。PEG 300也可用作赋形剂。另外，PEG 300和NMP 的组合也可被用作赋形剂。除了生物可降解聚合物之外，可以与布比卡因一起配制的示例性赋形剂包括但不 限于MgO(例如，lwt. % ) .5050DLG 6E、5050DLG lA、mPEG、TB0_Ac、mPEG、司盘-65、司盘-85、 pluronic F127、TB0-Ac、山梨糖醇、环糊精、麦芽糖糊精和其组合。在一些实施方式中，赋形 剂占制剂的大约O.OOlwt. %至大约50wt. % 在一些实施方式中，赋形剂(一种或多种) 占制剂的大约O.OOlwt. %至大约40wt. %。在一些实施方式中，赋形剂(一种或多种)占 制剂的大约O.OOlwt. %至大约30wt. %。在一些实施方式中，赋形剂(一种或多种)占制 剂的大约O.OOlwt. %至大约20wt. % 在一些实施方式中，赋形剂(一种或多种)占制剂 的大约0.005wt. %至大约20wt. %。在一些实施方式中，赋形剂(一种或多种)占制剂的 大约O.OOlwt. %至10衬.％。在一些实施方式中，赋形剂(一种或多种)占制剂的大约 0. OOlwt. %至大约 2wt. %。在一些实施方式中，长效制剂可能不是生物可降解的。例如，长效制剂可包括聚氨 酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性体烯烃、共聚酯和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不 锈钢、钛、具有高非铁金属含量和低的铁相对比例的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶 瓷或其组合。一般地，在一定量的时间后，这些类型的长效制剂可能需要除去。在一些情况下，可能期望避免在使用后必须除去长效制剂。在这些情况下，长效制 剂可以包括生物可降解的材料。具有许多可用于此目的的材料，所述材料具有能够在置于 靶组织处或附近时，在延长的时间段内分解或崩解的特性。作为生物可降解材料的化学功能，降解过程的机制在性质上可以是水解或酶促的，或两者。在各实施方式中，降解可以发 生在表面(不均勻的或表面腐蚀)或可均勻发生在整个药物递送系统长效制剂中(均勻的 或整体腐蚀)。长效制剂可包含聚合材料或非聚合材料以及合成或天然发生的物质，或其组合。 聚合材料包括例如，胆固醇、豆留醇、甘油、雌二醇、蔗糖、二硬脂酸酯、山梨聚糖、去水山梨 糖醇单油酸酯、山梨聚糖、甘油一棕榈酸酯、去水山梨糖醇三硬脂酸酯等。在各实施方式中，长效制剂包括聚合物，并且该聚合物在体内在一年以内的期间 降解，其中至少50%的聚合物在6个月或更短的时期内降解。在一些实施方式中，聚合物 能在两个月、一个月或更短期间降解。在一些实施方式中，聚合物将在一个月内充分降解， 其中至少50%的聚合物降解成无毒性的残留物，其通过身体除去，并且100%的药物在两 周期间内被释放。聚合物也应该通过表面腐蚀而不是通过整体腐蚀引起的水解进行降解， 所以释放不但是持续的而且是线性的。满足该标准的聚合物包括聚酐、乳酸和乙醇酸的共 聚物——其中乳酸与乙醇酸的重量比为不超过4 1(即，按重量计80%或更少的乳酸比 20%或更多的乙醇酸)和聚原酸酯——其含有催化剂或降解增强化合物，例如，含有按重量 计至少的酸酐催化剂例如马来酸酐——的一些。其他的聚合物包括蛋白质聚合物例如 明胶和纤维蛋白以及多糖例如质子酸。“长效制剂”包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维颗粒、纳米球、纳米颗 粒、包衣、基质、圆片、丸剂、小球、乳状液、脂质体、微囊、片、条带、带状条或纤维、网状物、糊 剂、薄片、小球、凝胶或其它药物输送组合物。适用于长效制剂的材料是理想的药学上可接 受的可降解和/或任意可生物吸收的材料，其优选是获FDA批准的材料或GRAS材料。这些 材料可以是聚合或非聚合的，以及合成的或自然存在的，或其组合。术语“生物可降解的”包括所有或部分药物贮存库通过酶的作用、水解作用和/或 人体中其它类似机制随时间而降解。在各实施方式中，“生物可降解的”包括长效制剂(例 如，微粒、微球、凝胶等)在治疗剂已经释放后或正在释放时可以在体内分解或降解成无毒 组分。“可生物溶蚀的”含义是，长效制剂和/或凝胶至少部分由于与周围组织、液体中存在 的物质接触或通过细胞作用而随时间溶蚀或降解。“生物可吸收的”含义是，长效制剂例如 通过细胞或组织在人体内分解和吸收。“可生物相容的”含义是，长效制剂在靶组织部位不 会引起实质组织刺激或坏死。在各实施方式中，长效制剂可以包括生物可吸收的和/或生物可降解的生物聚合 物，所述生物聚合物可以提供药物的速释、缓释或控释。合适的缓释生物聚合物的实例包 括但不限于聚(a -羟基酸)、丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA或PLG)(其包括丙交酯/乙交 酯共聚物、D-丙交酯/乙交酯共聚物、L-丙交酯/乙交酯共聚物和D，L-丙交酯/乙交酯 共聚物)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚原酸酯(一种或多种)(P0E)、聚乙二醇(PEG)、 PEG200, PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000、聚(a -羟基酸)的偶联物、聚阿司匹林 (polyaspirins)、polyphosphagenes、胶原、淀粉、预凝胶化的淀粉、透明质酸、壳聚糖、明 胶、藻酸盐、清蛋白、血纤蛋白、维生素E类似物如a生育酚醋酸盐(tocopheryl acetate), d-a生育酚琥珀酸盐、D-丙交酯、D，L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯(DL-CL)、D，L-丙 交酯_乙交酯_己内酯(DL-G-CL)、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、
14PEGT-PBT共聚物(多活性的(polyactive))、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、 PE0-PP0-PE0 (普流罗尼类(pluronics))、PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、 PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (蔗糖醋酸盐异丁酸盐)羟丙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚羧乙烯、聚(甲 基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲氧基乙氧基-甲基丙烯酸乙酯)、 聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、异丁烯酸甲脂(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇或其组合。在各实施方式中，聚合物的分子量可以为宽范围的值。聚合物的平均分子量可以 为大约1000至大约10，000, 000 ；或大约1，000至大约1，000, 000 ；或大约5，000至大约 500，000 ；或大约 10，000 至大约 100，000 ；或大约 20，000 至 950，000。在一些实施方式中，聚合物包括PLGA或P0E或其组合。PLGA可以包括聚乙交酯和 聚交酯的混合物，并且在一些实施方式中，在混合物中，具有比聚乙交酯更多的聚交酯。在 不同实施方式中，PLGA可包括100%聚交酯和0%聚乙交酯；95%聚交酯和5%聚乙交酯； 90%聚交酯和10%聚乙交酯；85%聚交酯和15%聚乙交酯；80%聚交酯和20%聚乙交酯； 75%聚交酯和25%聚乙交酯；70%聚酯和30%聚乙交酯；65%聚交酯和35%聚乙交酯； 60%聚交酯和40%聚乙交酯；55%聚交酯和45%聚乙交酯；50%聚交酯和50%聚乙交酯； 45%聚交酯和55%聚乙交酯；40%聚交酯和60%聚乙交酯；35%聚交酯和65%聚乙交酯； 30%聚交酯和70%聚乙交酯；25%聚交酯和75%聚乙交酯；20%聚交酯和80%聚乙交酯； 15%聚交酯和85%聚乙交酯；10%聚交酯和90%聚乙交酯；5%聚交酯和95%聚乙交酯； 以及0%聚交酯和100%聚乙交酯。在包含聚交酯和聚乙交酯的各种实施方式中，具有至少95%的聚交酯；至少90% 聚交酯；至少85%的聚交酯；至少80%的聚交酯；至少75%的聚交酯；至少70%的聚酯； 至少65%的聚交酯；至少60%的聚交酯；至少55% ；至少50%的聚交酯；至少45%的聚交 酯；至少40%的聚交酯；至少35%的聚交酯；至少30%的聚交酯；至少25%的聚交酯；至少 20%的聚交酯；至少15%的聚交酯；至少10%的聚交酯；或至少5%的聚交酯；并且生物聚 合物的其余部分为聚乙交酯。在各实施方式中，当长效制剂包含聚合物时，其基于长效制剂的重量，使用至少大 约10wt. %至大约90wt. %、大约10wt. %至大约80wt. %、大约10wt. %至大约70wt. %、大 约10wt. %至大约50wt. %或大约20wt. %至大约40wt. %。在一些实施方式中，至少75%的颗粒具有大约1微米至大约200微米的大小。在 一些实施方式中，至少85%的颗粒具有大约1微米至大约200微米的大小。在一些实施方 式中，至少95%的颗粒具有大约1微米至大约200微米的大小。在一些实施方式中，所有的 颗粒具有大约1微米至大约200微米的大小。在一些实施方式中，至少75%的颗粒具有大约20微米至大约100微米的大小。在 一些实施方式中，至少85%的颗粒具有大约20微米至大约100微米的大小。在一些实施方 式中，至少95%的颗粒具有大约20微米至大约100微米的大小。在一些实施方式中，所有 的颗粒具有大约20微米至大约100微米的大小。在一些实施方式中，聚合物包含DL-CL或其组合。DL-CL可包含丙交酯和己内酯的 混合物。丙交酯与己内酯的摩尔比可以为10 90至90 10和其中所有子范围(例如， 例如，20 80,30 70,45 55,65 35,67 33,89 11 等)。
在一些实施方式中，聚合物包含DL-G-CL或其组合。DL_G_CL可包含丙交酯、 乙交酯和己内酯的混合物。在一些实施方式中，丙交酯与乙交酯与己内酯的摩尔比可为 30 20 50。在一些实施方式中，混合物可包含5-50%的丙交酯、5-50%的乙交酯和 20-80%的己内酯。在各实施方式中，当长效制剂包含聚合物时，其基于长效制剂的重量，使用至少大 约10wt. %至大约90wt. %、大约15wt. %至大约55wt. %、大约25wt. %至大约45wt. %、大 约 30wt. % 至大约 35wt. %0所述长效制剂可以任选地包含无活性材料如缓冲剂和pH调节剂如碳酸氢钾、碳 酸钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性 剂；药物释放调节剂；乳化剂；防腐剂如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯丁醇、乙 酸苯汞和硝酸苯汞、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙基汞硫代水杨酸钠、羟苯甲酸 甲酯和其他羟基甲酸酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度调节剂；稳定剂；和/或凝聚改进剂 (cohesion modifier)。典型地，任何这种无活性材料都将在0_75wt%的范围内，更典型地， 在0-30衬％的范围内存在。在各实施方式中，如果长效制剂将被放置在脊柱区域或关节区 域，则该长效制剂可以包含无菌的无防腐剂材料。长效制剂可以是不同的大小、形状和构造。在决定长效制剂的大小、形状和构造 时，存在可以考虑的几个因素。例如，大小和形状可以允许长效制剂容易地安放在选择作为 植入或注射部位的靶组织部位。此外，应该选择系统的形状和大小以最小化或防止长效制 剂在植入或注射后移动。在各实施方式中，长效制剂可以成形，如球体、圆柱体如棒或纤维、 扁平表面如圆盘、薄膜、带、条、糊剂、片、微粒、纳米颗粒、小丸、糊剂等。柔韧性可以被考虑， 以便于安放长效制剂。在各实施方式中，长效制剂可以是不同的大小，例如，长效制剂可以 具有大约0. 5mm至100mm的长度并具有大约0. 01至大约5mm的直径。在各实施方式中， 长效制剂可以具有大约0. 005至5. 0mm的层厚度，如，例如，大约0. 05至2. 0mm的层厚度。 在一些实施方式中，形状可以为条或带状条，并且条或带状条的宽度和厚度之比的范围为2 到20或更大。放射显影标记可以被包括在长效制剂上或里面，以允许使用者将该长效制剂精确 地定位到患者的靶部位。这些放射显影标记也将允许使用者追踪所述长效制剂在该部位处 随时间的运动和降解。在这种实施方式中，使用者可以使用许多诊断成像方法中的任一种 精确定位在该部位的长效制剂。这样的诊断成像方法包括，例如，X-射线成像或荧光屏检 查。这种放射显影标记的实例包括但不限于，钡、钙和/或金属珠或金属颗粒。当存在时，放 射显影标记一般以从大约10%至大约40%的量(包括10%、11%、12%、13%、14%、15%、 16%,17%,18%,19%,20%,21 %,22%,23%,24%,25%,26%,27%,28%,29%,30%, 31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%和40%，以及这些值的任何两个之间的 范围，例如，10-15 %、15-20 %、20-25 %、25-30 %、30-35 %、35-40 % 等，其中 15-30 % 是更典 型的，甚至更典型的为20-25% )。在各实施方式中，放射显影标记可以是围绕长效制剂的 球形或环。在一些实施方式中，长效制剂具有允许药物从长效制剂释放的孔。长效制剂允许 长效制剂中的流体转移药物。然而，细胞向长效制剂中的渗透将被长效制剂的孔径阻止。 这样，在一些实施方式中，长效制剂将不充当组织支架并允许组织生长。相反，长效制剂将仅用于药物递送。在一些实施方式中，长效制剂中的孔小于250至500微米。这种孔大小 将阻止细胞渗入长效制剂并放弃支架细胞。因此，在这种实施方式中，随着流体进入长效制 剂，药物将从长效制剂中流出出来，但细胞被阻止进入。在一些实施方式中，在存在很少或 没有孔的情况下，药物将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过人体中其它类似地机制 从长效制剂中流出出来。在其他实施方式中，长效制剂可具有大于500微米的孔大小，以允 许细胞流入和释放药物，并且在该实施方式中，长效制剂可作为组织支架发挥作用。在一个示例性实施方式中，提供将治疗剂递送到患者皮肤下靶组织部位的长效制 剂，长效制剂包含有效量的布比卡因，其中靶组织部位包含至少一种肌肉、韧带、腱、软骨、 椎间盘、靠近脊神经根的脊椎孔间隙、小面或滑膜关节、或脊椎管。在各实施方式中，长效制剂包含凝胶，其包括在室温下具有明胶、胶质状或胶体性 质的物质。在各实施方式中，凝胶可具有布比卡因，并任选地具有分散遍及其中或悬浮在凝 胶内的一种或多种另外的治疗剂。治疗剂的分布也可甚至遍及凝胶。可选地，治疗剂的浓 度可整个范围变化。当凝胶或长效制剂的可生物降解的材料在该位置处降解时，释放治疗 剂。当长效制剂是凝胶时，与通常使用低粘度聚合物的可喷射的凝胶相反，具有较高 粘度的凝胶对于其他应用可能是期望的，例如，具有油灰状稠度的凝胶对于骨再生应用来 说可能是更优选的。在各种施方式中，当聚合物被用在凝胶中时，聚合组合物可占聚合物的 大约10wt%至大约5(^丨％或者大约15wt%至大约30wt%。在另一示例性实施方式中，凝胶为粘性形式，其装载有一种或多种长效制剂(例 如，装载有治疗剂的微球体)，其中所述粘性凝胶被定位在滑膜关节、椎间盘间隙、脊椎管或 围绕对象脊椎管的软组织。在各实施方式中，可以使用凝胶来密封或修复组织。在又一示 例性实施方式中，凝胶是可注射的，和/或在接触组织后固化的粘着凝胶。例如，可以作为 在靶组织部位原位胶化的液体施用凝胶。在各实施方式中，凝胶可包含两部分系统，其中施 用液体，并且随后加入胶凝剂以引起该液体胶化或硬化。在各实施方式中，凝胶是硬化凝胶，其中在将凝胶运用到靶位置之后，并且当体液 与凝胶接触时，其硬化并且可释放药物。在各实施方式中，长效制剂装载有布比卡因和任选的一种或多种额外的治疗剂， 并将其递送至期望的靶组织部位(例如，外科伤口部位、炎症组织、变性组织等)，并且，在 各实施方式中，长效制剂可由缝合、倒钩、钉住、粘合剂凝胶等固定到适当位置，这防止长效 制剂从该位置由于静脉体循环移开或者以其他方式分散太广泛——这降低要求的治疗效 果。例如，在数小时或数天后，长效制剂可降解，从而允许长效制剂(例如，条、带状条等) 开始释放治疗剂。该条可由当接触靶组织部位后可溶解的或活化的不溶解物质或惰性物质 形成。同样地，长效制剂可包含在组织内部溶解或分散的物质。当长效制剂在数小时到数 天内开始溶解时，长效制剂(例如，条)暴露于体液，并开始释放它们的内容物。长效制剂 可被配制以最佳化长效制剂的暴露时间和从长效制剂释放治疗剂。在各实施方式中，长效制剂(例如，凝胶)是流动的并可以被注射、喷射、滴注和/ 或配送到靶组织部位、靶组织部位上或靶组织部位内。“流动的”指凝胶制剂容易操作并且 可当其凝固时，被刷、喷射、滴注、涂敷、注射、成形和/或模制在靶组织部位处或靶组织部 位附近。“流动的”包括具有低粘度的制剂或水样稠度的具有高粘度的制剂，例如糊状的材料。在各实施方式中，制剂的流动性允许其顺应组织部位中不规则的事物、裂隙、裂缝和/ 或空隙。例如，在各实施方式中，凝胶可被用来填充溶骨损坏中的一个或多个空隙。在各实施方式中，长效制剂包括聚(0-羟基酸)、？11^、0，L-丙交酯-乙交 酯己内酯、PLA、PG、聚(a-羟基酸)的聚乙二醇(PEG)结合物、聚原酸酯、乳酸/ 赖氨酸共聚物、丙交酯/氨基甲酸乙酯共聚物、酯/酰胺共聚物、聚阿司匹林、聚磷氮烯 (polyphosphagene)、聚酐；聚缩酮(polyketal)、胶原、淀粉、预凝胶化的淀粉、透明质酸、 壳聚糖、明胶、藻酸盐、清蛋白、血纤蛋白、维生素E类似物如a生育酚醋酸盐、d-a生育 酚琥珀酸盐、D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、L-丙交酯-己内酯、D，L-丙交酯-乙交 酯_己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活 性的)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(pluronics)、PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG(D，L-丙交酯/乙交酯共聚物)、PLA_PLGA、泊洛沙姆407、 PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (蔗糖醋酸盐异丁酸盐)或其组合。这一种或多种组分 允许治疗剂从长效制剂以控制和/或持续方式释放。例如，含有治疗剂和聚合物基体的长 效制剂可在靶组织部位处注射，并且聚合物基体随时间(例如，数小时、数天)在靶组织部 位内分解释放布比卡因和任选地另外的治疗剂。因此，施用长效制剂可以局部化并且在一 段时间内发生(例如，至少一天至大约 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 和 30 天)。术语“持续的释放”或“缓释”(也称为延长释放或控释)在本文用于指一种或多 种治疗剂，其被引入人或其它哺乳动物体内，并且在预定的时间期间内以及以在足以贯穿 该预定时间期间内实现期望的治疗效果的治疗水平下持续或连续地释放一种或多种治疗 剂流。对持续或连续释放流的提及意图包括作为长效制剂或其基质或组分在体内生物降解 的结果而发生的释放，或者包括作为治疗剂(一种或多种)或治疗剂(一种或多种)偶联 物的代谢转化或溶解的结果而发生的释放。短语“速释”在本文中用于指一种或多种治疗剂，其被引入体内并且被允许在其被 施用的位置溶解或吸收，而无意延迟或延长该药物的溶解或吸收。这两种制剂(缓释和速释)可以联合使用。缓释和速释可以在同一长效制剂内或 者为多个同样的长效制剂。在各实施方式中，缓释和速释可为单独的长效制剂的一部分。例 如，布比卡因的单次剂量制剂或速释制剂可位于靶部分处或靶部分附近，并且缓释制剂也 可同一部分处或附近。因此，甚至在单次剂量完全地受到影响之后，缓释制剂将继续提供用 于打算组织的活性成分。在各实施方式中，长效制剂可以被设计为在植入后最初的48小时或24小时内产 生初始爆发剂量的治疗剂。“初始爆发(Initial burst)”或“爆发效应(burst effect)“ 或“单次给药剂量(弹丸剂量，bolus dose)”是指在长效制剂与水性流体(例如滑膜液、脑 脊髓液等)接触后最初的48小时或24小时期间治疗剂从所述长效制剂的释放。在一些实 施方式中，长效制剂被设计成避免这种初始爆发效应。在各实施方式中，长效制剂包含一层或多层不同的释放层，其释放单次给药剂量 的布比卡因或其药学上可接受的盐(在皮肤下靶部位例如，100mg到800mg、400-800mg或 100mg到200mg)；和(ii) 一层或多层持续释放层，其在3至30天、3至10天或7至约10 天时期内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐。在各实施方式中，一层或多层速释层包含PLGA，其比一层或多层缓释层降解更快，所述一层或多层缓释层包含PLA，其以比 PLGA低的速率降解。在各实施方式中，当长效制剂包含凝胶时，凝胶可具有在大约1至大约500厘泊 (cps)U至大约200cps或1至大约lOOcps范围内的前剂量的粘度。在将凝胶施用到靶部 分之后，凝胶的粘度增加。在一个实施方式中，凝胶可以是粘合凝胶，其包含至少均勻分布在整个凝胶中的 治疗剂。如前面指出的，凝胶可以为任何合适的类型，并且应该具有足够的粘性以防止凝胶 在展开时从靶向递送部位移动；实际上，凝胶应该“粘着”或粘附到靶组织部位。例如，凝胶 可以在与靶向组织接触后固化或在从靶递送系统展开之后固化。靶递送系统可以是，例如 注射器、插管、针或套管或任何其它合适的装置。靶递送系统可将凝胶注入或喷射到靶组织 部位中或注射或喷射到靶组织部位上。在凝胶在靶组织部位展开之前，治疗剂可以被混合 到凝胶中。在各实施方式中，凝胶可以是双组分递送系统的一部分，并且当该双组分被混合 时，化学过程被激活以形成凝胶并使其粘着或粘附到靶组织。在各实施方式中，对于那些包含聚合物的凝胶制剂来说，聚合物浓度可以影响凝 胶硬化的速率(例如，具有较高浓度聚合物的凝胶可以比具有较低浓度聚合物的凝胶更快 地凝结)。在各实施方式中，当凝胶硬化时，得到的基体是固体，但也能够与组织的不规则表 面(例如，骨中的凹进和/或凸出)相一致。存在于凝胶中的聚合物的百分比也可以影响聚合组合物的粘度。例如，按重量计 具有较高百分比聚合物的组合物一般比按重量计具有较低百分比聚合物的组合物更稠并 且更具粘性。更具粘性的组合物倾向于流动更慢。因此，具有较低粘度的组合物在一些情 况下可能是优选的，例如，当经过喷射运用该制剂时。在各实施方式中，凝胶的分子量可以通过多种本领域已知方法中的任一种来改 变。改变分子量的方法选择一般由凝胶的组成(例如，聚合物对非聚合物)来确定。例如， 在各实施方式中，当凝胶包括一种或多种组合物时，聚合程度可以通过改变聚合物引发剂 (例如，过氧化苯甲酰)、有机溶剂或活化剂(例如，DMPT)、交联剂、聚合剂的量，链转移剂或 链封端剂的掺入和/或反应时间来控制。合适的凝胶聚合物在有机溶剂中是可溶的。聚合物在溶剂中的溶解度取决于聚合 物的结晶度、疏水性、氢键键合和分子量而不同。较低分子量的聚合物通常比高分子量聚合 物更容易溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合凝胶比包括低分子量聚合物的聚 合组合物倾向于更快地凝固或固化。与包含低分子量聚合物的聚合凝胶相比，包含高分子 量聚合物的聚合凝胶制剂也倾向于具有较高的溶液粘度。在各实施方式中，凝胶具有比浓对数粘度(缩写为“1. V. ”，单位为分升/克)，其 是凝胶分子量和降解时间的量度(例如，具有高比浓对数粘度的凝胶具有较高的分子量并 且可以具有更长的降解时间)。典型地，具有高分子量的凝胶提供了更坚韧的基体，并且 该基体降解花费更多的时间。相反地，具有低分子量的凝胶降解更快并且提供了更柔软 的基体。在各实施方式中，凝胶具有由比浓对数粘度显示的下列分子量从大约0. 10dL/ g至大约1. 2dL/g或从大约0. 10dL/g至大约0. 40dL/g。其他IV范围包括但不限于大约 0. 05至大约0. 15dL/g、大约0. 10至大约0. 20dL/g、大约0. 15至大约0. 25dL/g、大约0. 20 至大约0. 30dL/g、大约0. 25至大约0. 35dL/g、大约0. 30至大约0. 35dL/g、大约0. 35至大约0. 45dL/g、大约0. 40至大约0. 45dL/g、大约0. 45至大约0. 50dL/g、大约0. 50至大 约0. 70dL/g、大约0. 60至大约0. 80dL/g、大约0. 70至大约0. 90dL/g和大约0. 80至大约 1. 00dL/g。在各实施方式中，凝胶可以具有大约300至大约5，000厘泊(cp)的粘度。在其它 的实施方式中，在室温下，凝胶可以具有大约5至大约300cps、大约lOcps至大约50cps、大 约15cps至大约75cps的粘度，这允许其在靶部位处或靶部位附近喷射。在各实施方式中，长效制剂可包含增加粘度和药物控制和释放的物质。这样的物 质包括例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和其盐、 卡波姆(Carbopol)、聚_(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚_(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲氧基 乙氧基-甲基丙烯酸乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙 烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG700、PEG 800、 PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000 或其组合。例如，在各实施 方式中，长效制剂包含按重量计大约25 %到75 %的布比卡因、按重量计大约15 %到75 %的 D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯和按重量计大约5%到10%的PEG 300。该长效制剂也可包 含大约到15%的NMP。其中，长效制剂释放曲线可通过控制长效制剂组分的粒径分布进行控制。在各实 施方式中，长效制剂组分的粒径分布(例如，布比卡因、凝胶等)的范围可以在大约10yM 到200yM的范围内，以便长效制剂可容易地通过注射、喷射、滴注等递送到靶部位处或附 近。在各实施方式中，颗粒大小可以为10 uMU3u M、85 u M、100 uMU51u M、200 u M和之间 的所有子范围。在各实施方式中，长效制剂可包含由合成或天然来源的高分子量生物相容性弹性 体聚合物制成的水凝胶。水凝胶所具有的期望特性是对人体内的机械应力，特别是剪切和 负载快速反应的能力。获自天然来源的水凝胶特别引人注意，原因是对于体内应用，它们更可能是生物 相容的。合适的水凝胶包括天然的水凝胶，如例如，明胶、胶原、丝、弹性蛋白、纤溶蛋白和多 肽来源的聚合物如琼脂和壳聚糖、葡甘露聚糖凝胶、透明质酸、多糖如交联的含羧基多糖， 或它们的组合。合成水凝胶包括但不限于从下述形成的那些聚乙烯醇，丙烯酰胺如聚丙 烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)，聚氨酯，聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、PEG8000)， 硅氧烷，聚烯烃如聚异丁烯和聚异戊二烯，硅氧烷和聚氨酯的共聚物，氯丁橡胶，腈，硫化橡 胶，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)和丙烯酸酯与 N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或其组合的共聚物。水凝胶 材料可以进一步被交联以提供所需要的更大的强度。不同类型的聚氨酯的实例包括热塑性 或热固性聚氨酯、脂族或芳族聚氨酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯氨酯或硅氧烷聚醚氨酯，或其组合。在各实施方式中，并非直接将治疗剂混合到凝胶中，微球体可以分散在凝胶中，该 微球体装载有布比卡因。在一个实施方式中，提供了用于布比卡因缓释的微球体。在又一实 施方式中，可生物降解的凝胶防止微球体释放布比卡因；微球体因而直到其已经从凝胶中 释放才释放布比卡因。例如，凝胶可以在靶组织部位(例如，神经根)周围展开。分散在凝 胶中的是多个封装期望的治疗剂的微球体。这些微球体中的某些在从凝胶中释放时降解，因而释放布比卡因。微球体，非常像流体，可以相当快速地分散，这取决于周围组织类型，并且因此分 散布比卡因。在一些情况下，这可能是期望的；在另外的情况下，可能更期望将布比卡因牢 固约束地保持在在明确的靶部位。本发明也可虑了使用粘合凝胶来限制治疗剂的分散。这 些凝胶可以在例如椎间盘间隙、脊椎管或周围组织内展开。药物递送本领域技术人员将会意识到，可以使用“套管”或“针”将长效制剂施用到靶部位， 所述套管或针可以是药物递送装置例如注射器、枪药物递送装置或任何适合于将药物施加 于靶向器官或解剖区的医疗器械的一部分。长效制剂装置的套管或针被设计为对患者的生 理和心理损伤最小。套管或针包括可以由材料如例如聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性 弹性体烯烃、共聚酯和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和低 的铁相对比例的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合制造的管。套管或针可 以任选地包括一个或多个锥形区。在各实施方式中，套管或针可以有斜面。套管或针也可 以具有尖端样式(tip style)，其对于根据植入部位精确治疗患者是至关重要的。尖端样 式的实例包括例如，环锯(Tr印hine)、库尔南(Cournand)、气腹针(威拉士，Veress)、胡伯 (Huber)、塞尔丁格(Seldinger)、千叶(Chiba)、弗朗辛(Francine)、斜线(Bias)、克劳福德 (Crawford)、偏尖(deflected tips)、赫斯特德(Hustead)、柳叶刀或托黑(Tuohey)。在各 实施方式中，套管或针也可以是蝶形弯针(non-coring)并且具有覆盖其的外壳以避免不 希望的针刺。此外，中空套管或针的尺寸将取决于植入的部位。例如，对于胸区，硬膜外隙的 宽度仅仅为大约3-5mm，而对于腰区，硬膜外隙的宽度为大约5_7mm。因而，在各实施方式 中，可以针对这些具体的区设计套管或针。在各实施方式中，可以使用经椎间孔入路方法 (transforaminalapproach)，例如沿着发炎的神经根将套管或针插入椎孔间隙和在此部位 植入长效制剂，用于治疗病症。一般地，经椎间孔入路方法包括通过椎间孔接近椎间隙。套管或针的长度的一些实例可以包括但不限于，大约50至150mm的长度，例如，用 于小儿硬膜外使用，大约65mm，用于标准成人，大约85mm，以及用于肥胖的成人患者，大约 110mm。套管或针的厚度也取决于植入的部位。在各实施方式中，厚度包括但不限于，大约 0. 05至大约1. 655。套管或针的规格可以是最宽或最小的直径或在插入人或动物体之间的 直径。最宽直径一般为大约14号(gauge)，而最小直径为大约22号。在各实施方式中，套 管或针的规格是大约18至大约22号。在各实施方式中，如同长效制剂和/或凝胶，套管或针包括剂量放射显影标记，其 指示在皮肤下的部位处或附近的位置，以便使用者可以利用多种诊断成像方法中的任一种 来精确地定位在该部位处或附近的长效制剂。这样的诊断成像方法包括，例如，X-射线成像 或荧光屏检查。这种放射显影标记的实例包括但不限于，钡、钙和/或金属珠或金属颗粒。在各实施方式中，套管或针可以包括通过超声、荧光屏检查、X-射线或其它成像技 术能够显现的透明或半透明部分。在这种实施方式中，透明或半透明部分可以包括不透射 线的材料或超声响应图像(ultrasoundresponsive topography)，相对于没有该材料或图 像的情况其增加了针或套管的对比。一种或多种成分和/或施用药物的医疗器械在最后包装中的最终消毒步骤中通过辐射灭 菌。与诸如无菌处理的过程——其要求单个产品成分单独灭菌并且在无菌环境中装配最后 包装——相比，产品的最终消毒提供了更大的无菌保证。一般而言，在各实施方式中，、辐射被用于最终消毒步骤，所述、辐射包括利用 来自深深穿入装置中的、射线的电离能。、射线在杀死微生物方面非常有效，它们既没有 留下残余也没有足够的能量赋予装置放射能。当装置在包装中时，可以使用Y射线，并且 Y灭菌不需要高压或真空条件，因而，不强调包装密封和其它部分。此外，Y辐射消除了对 于可透性包装材料的需要。在各实施方式中，电子束(e_束)辐射可以用于对装置的一个或多个组件进行灭 菌。E-束辐射包括电离能的形式，其一般以低穿透和高剂量率为特征。E-束辐射类似于、 处理，原因在于其在接触时改变了不同的化学和分子键，包括产生微生物的细胞。产生用于 e_束灭菌的束是集中的、高度充电的电子流，所述电子流由电流的加速和转化产生。E-束 灭菌可以在例如长效制剂包括在凝胶中时使用。其它方法也可以用于对长效制剂和/或装置的一个或多个组件进行灭菌，其包括 但不限于，气体灭菌如例如，用环氧乙烷或蒸汽灭菌。在各实施方式中，提供了试剂盒，其包括另外部分连同长效制剂和/或组合的医 疗器械一起，用于植入长效制剂(例如，带状条)。试剂盒可以包括在第一室中的长效制剂 装置。第二室可以包括保持长效制剂的罐和用于局部化药物递送所需要的任何其它器具。 第三室可以包括手套、消毒盖布、伤口敷料和其它用于保持植入过程无菌的程序性供应品， 以及用法说明册。第四室可以包括另外的套管和/或针。每个工具可以单独包装在经辐射 灭菌的塑料袋中。试剂盒的盖子可以包括植入程序的说明，并且透明的塑料盖可以放置在 室上以保持无菌。在各实施方式中，提供将布比卡因递送入患者的靶组织部位的方法。所述方法包 括将套管或针插在靶组织部位处或附近并将含有布比卡因的长效制剂植入患者皮肤下的 靶部位。在各实施方式中，为了将长效制剂施用到期望的部位，首先，套管或针可以插入穿 过皮肤和软组织向下到达靶部位，并且将长效制剂施用到靶部位处或附近(注射、植入、滴 注、或喷射等)。在长效制剂与凝胶分开的那些实施方式中，首先，套管或针可以插入穿过皮 肤和软组织向下到达注射部位，可以将一层或多层凝胶基层施用给靶部位。在施用一层或 多层基层之后，长效制剂可以植入在基层(一层或多层)之上或之中，以便该凝胶能够将长 效制剂保持在合适的地方或减少移动。如果需要，随后的凝胶层或多个凝胶层可以被施加 在长效制剂上，以便包围该长效制剂并且进一步将其保持在合适的位置。可选地，长效制剂 可以首先植入，然后将凝胶放置(例如，刷、滴注、注射或涂敷等)在长效制剂的周围以将其 保持在适当的位置。通过使用凝胶，可以在对患者最小生理和心理伤害的情况下实现准确 和精确的长效制剂植入。在各实施方式中，长效制剂可被缝合到靶部位或可选地可植入长 效制剂而没有缝合。例如，在各实施方式中，长效制剂可以是条型或带型长效制剂，并且在 手术之前、期间和之后置于靶部位。作为另一实例，长效制剂可以以凝胶形式在手术之前、 期间和之后，通过注射器或其他可直接注射到靶部位的递送装置进行递送。在各实施方式中，当靶组织部位包括脊柱区时，一部分流体(例如，脊髓液等)可 以首先通过套管或针从靶部位收回，然后施用(例如，放置、滴注、注射或植入等)长效制剂。靶部位将重新水合(例如，重新装满流体)并且这种水环境将使药物从长效制剂中释 放。治疗或处理疾病或病症指执行一项方案，其可以包括给予患者(人，正常的或其 它情况)一种或多种药物，以努力缓解疾病的迹象或症状。缓解可以在疾病或病症的迹象 或症状出现之前以及在其出现之后发生。因此，“治疗”或“处理”可包括疾病或不良病症 的“预防”或“防止”。另外，“治疗”或“处理”不需要完全缓解迹象或症状，不需要治愈，并 且其特别包括仅对患者具有微小效果的方案。“减轻疼痛”包括疼痛减少，并且不需要疼痛 迹象或症状完全缓解，并且不需要治愈。在各实施方式中，减轻疼痛甚至包括疼痛的微小减 轻。举例来说，施用一种或多种有效剂量的布比卡因可用于预防、治疗或减轻伴随手术发生 的术后痛的症状。“局部化”递送包括其中一种或多种药物被储存在组织内、组织处或组织附近。例 如，局部化递送包括递送到神经系统的神经根或脑部区域或在其附近(例如，在约10cm内， 或优选约5cm内等)。“靶递送系统”提供了一种或多种长效制剂(例如凝胶或分散于凝胶 中的长效制剂等)的递送，其具有一定量的可以被储存在靶部位或其附近的治疗剂，可根 据需要治疗伴随手术的疼痛和/或炎症。图1图解了在患者内可以进行手术的部位的很多常见位置。应当了解，在图1中 图解的位置仅仅示例了在患者内可以进行手术的很多不同位置。例如，手术可能在患者的 膝部21、臀部22、手指23、拇指24、颈部25和脊柱26处需要。因此，在这些手术期间和之 后，患者可能经历术后痛和/或炎症。术语“疼痛”包括疼痛的伤害性知觉和感觉，使用疼痛得分和其它本领域熟知的方 法，都能够客观和主观地评价两者。在各实施方式中，疼痛可包括异常性疼痛(例如，最正 常的无毒刺激的反应增加)或痛觉增敏(例如，最正常的无毒或令人厌恶的刺激的反应增 加)，其本质上又可是热或机械(触觉的)。在一些实施方式中，疼痛的特征为热灵敏度、机 械灵敏度和/或静止痛。在其他实施方式中，疼痛包括机械诱导的疼痛或静止痛。在又另 一实施方式中，疼痛包括静止痛。疼痛可以是原发痛或技法痛，如本领域熟知的。通过本文 公开的方法和组合物可减少、可预防或可治疗的示例性类型的疼痛包括但不限于例如来自 腰区的背面(下腰痛)或颈区(颈痛)的术后痛，腿痛，神经根痛(在腰椎手术中经历下腰 痛和腿痛，在颈手术中经历颈痛和臂痛)，来自腹部手术的腹痛，和臂、颈、背、下腰、腿的神 经性疼痛，或由椎间盘或脊柱手术引起的相关疼痛分布。神经性疼痛可包括源自对神经根、 背根神经节或外周神经的手术的疼痛。在各实施方式中，疼痛源自“手术后痛”或“术后痛”或“手术诱导的疼痛”，其在本 文可相互交换使用，并且指在手术过程(例如，疝修复手术、矫形手术或脊柱手术等)之后 的数秒、数分、数小时、数天或数周的恢复时期内出现的疼痛。手术过程包括穿透到皮肤下 并引起患者疼痛和/或炎症的任何过程。手术过程也包括关节镜手术、团块切除、脊柱融合 术、胸手术、颈手术或腰手术、盆腔手术或其组合。术语“疼痛处理疗法”包括一种或多种被施用以预防、减轻或完全去除疼痛的治疗 剂。这些包括一种或多种单独的或与抗炎剂、肌肉松弛剂、止痛剂、麻醉剂、麻醉药等或其组合。在各实施方式中，手术后痛或术后痛或手术诱导的疼痛伴随炎症。炎症可以是对创伤或手术的急性应答。当组织受损时，TNF-a粘附到细胞以使它们释放引起炎症的其他 细胞因子。炎症级联的目的是促进受损组织愈合，但是在组织愈合之后，炎症过程不必然中 止。留下未受抑制的，这可以导致周围组织的降解和相关的疼痛。因此，疼痛本身可以成为 疾病状态。也就是说，当激活该通道时，炎症和疼痛跟着发生。经常，恶性的和看起来无尽 的周期的损伤、炎症和疼痛开始。在图2中，图解了长效制剂适合用于疼痛和/或炎症处理的(例如，术后痛和/或 炎症处理)的一个示例性实施方式。在图2中图示显示的是脊柱的背部视图和利用注射 器、插管或针可以将长效制剂插入到皮肤34之下直至脊柱部位32的部位(例如，椎间盘间 隙、脊椎管、脊柱周围的软组织、神经根等)，以及一个或多个长效制剂28和32被递送至沿 着脊柱的不同部位。这样，当数种长效制剂待被植入时，它们以最优化位置、精确间隔和药 物分布的方式被植入。尽管如上所述显示的是脊柱部位，但是长效制剂可以被递送至皮肤下的任何部 位，包括但不限于肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘、脊椎管间隙、脊神经根附近或脊椎管的至少 一种。在各实施方式中，含有布比卡因的长效制剂可被手术中、静脉内、肌肉内、连续或间歇 输注、腹膜内、胸骨内、皮下、鞘内、椎间盘内、椎间盘周围、硬膜外、脊髓周围、关节内注射、 肠胃外、或它们的组合。在一些实施方式中，注射是鞘内，是指注射入脊椎管(脊髓周围的 鞘内间隙)。注射还可以注射入肌肉或其它组织。在一些实施方式中，优选布比卡因可以与拮抗剂共同施用以抵消不期望效果。示 例性拮抗剂包括但不限于酚妥拉明、育亨宾、妥拉苏林和哌氧环烷。另外，也可以包括诸如 5_氟脱氧尿苷(FUDR)和3，4-dehydr0pr0lene的化合物。这些化合物可以预防或减少与一 些类型的手术相关的神经胶质和成纤维样疤痕形成。本发明的布比卡因基制剂可以以药物制剂的形式用作药物。该制剂可以以与具有 合适的药学载体——其可以是固体或液体和有机或无机的——一起施用的形式形成，并且 根据需要以适当形式放置，用于肠胃外或其它施用。如普通技术人员知道的，已知的载体包 括但不限于水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂醇(sicaryl alcohol)、滑石、植物 油、苯甲醇、树胶、蜡、丙二醇、聚(亚烷基)二醇(polyalkylene glycol)和用于药物的其 他已知的载体。肠胃外施用可以另外包括，例如，通过脊柱或一个或多个炎症关节附近的导管施 用药物组合物(例如，麻醉剂和抗炎剂组合)的输注泵，可以插入靶部位处或附近的可植入 迷你泵，可以每小时持续释放或以间断的单次给药剂量释放一定量的抑制素的可植入控释 装置或缓释递送装置。适合使用泵的一个实例是SynchroMed (Medtronic,Minneapolis, Minnesota)泵。这种泵具有三个密封的室。一个室包含电子模块和电池。第二室含有蠕动 泵和长效制剂。第三个室包含惰性气体，其提供将药物组合物压入蠕动泵中所需要的压力。 为了填充泵，注射药物组合物通过储库填充口到可膨胀的储库。惰性气体对储库产生压力， 该压力迫使药物组合物通过滤器并进入到泵室中。然后，将药物组合物从泵室泵出装置外 并进入导管，这将引导其在靶部位沉积。药物组合物的递送速率由微处理器控制。这允许 泵用于在具体的时间或在递送之间设定的时间间隔持续递送相似或不同量的药物组合物。在各实施方式中，当靶组织部位包括血管时，血管收缩药可用于长效制剂中。当释 放血管收缩药时，其延长麻醉反应的持续时间和减少麻醉剂的系统摄取。麻醉剂可以是例如布比卡因，并且血管收缩药可以是例如肾上腺素或去氧肾上腺素。术语“患者”指来自分类学分类“哺乳动物”的生物体，其包括但不限于人、其它灵 长类诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。制备布比卡因长效制剂的方 法在各实施方式中，包含布比卡因的长效制剂可通过组合生物相容的聚合物和治疗 有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐并从该组合形成可植入长效制剂制备。多种技术可用于从生物相容性聚合物(一种或多种)、治疗剂(一种或多种) 和任选的材料形成至少一部分长效制剂，其包括溶剂加工技术和/或热塑加工技术 (thermoplastic processing techniques)。在使用溶液力口工技术时,通常选择含有一种或 多种溶剂种类的溶剂体系。该溶剂体系通常是至少一种感兴趣组分例如，生物相容性聚合 物和/或治疗剂的优良溶剂。构成溶剂体系的具体溶剂种类也可以基于包括干燥速率和表 面张力在内的其它特征进行选择。溶液加工技术包括溶剂浇铸技术、旋涂技术、网涂布技术、溶剂喷涂技术、浸渍技 术、涉及经由机械悬浮——包括空气悬浮(例如流化涂布)——进行涂布的技术、喷墨技术 和静电技术。适当的情况下，可以重复或组合如上所列的那些技术，以便构建长效制剂而获 得期望的释放率和期望的厚度。在各实施方式中，组合含有溶剂的溶液和生物相容性聚合物，并使其置于期望大 小和形状的模内。这样，可以形成聚合区，其包括阻挡层、润滑层等。如果需要，溶液可以进 一步包含一种或多种下述物质布比卡因和其它治疗剂(一种或多种)和其它任选的添加 剂诸如射线照相剂(一种或多种)等，其处于溶解或分散形式。在去除溶剂之后，这产生了 含有这些种类的聚合物基体区。在其它实施方式中，将含有溶剂与溶解或分散的治疗剂的 溶液施用事先存在的聚合区，其可以利用多种技术形成，所述技术包括溶液加工和热塑加 工技术，由此治疗剂被渗入聚合区中。用于形成长效制剂或其部分的热塑加工技术包括模塑技术(例如，注射成型、旋 转模塑等)、挤压技术(例如，挤压、共挤压、多层挤压等)和浇铸。按照各种实施方式的热塑加工包括在一个或多个阶段将生物相容性聚合物(一 种或多种)和一种或多种下述物质混合或配合布比卡因、任选的其它治疗剂(一种或多 种)、射线照相剂(一种或多种)等。然后将得到的混合物成形为可植入长效制剂。混合和 成形操作可以利用本领域中用于此类目的的任何常规装置进行。在热塑加工期间，存在着治疗剂(一种或多种)发生降解的可能性，这是由于例如 与此类加工相关的升高的温度和/或与机械剪切。例如，布比卡因在常规热塑加工条件下 可经历重大的降解。因此，加工优选在改良的条件下进行，这些条件预防治疗剂(一种或多 种)发生重大降解。尽管应当理解，在热塑加工期间一些降解可能是不可避免的，但是降解 通常限于10%或更少。属于在加工期间可以被控制以避免治疗剂(一种或多种)重大降解 的加工条件之列的是温度、施加的剪切速率、含有治疗剂的混合物的停留时间以及混合高 分子材料和治疗剂(一种或多种)的技术。将生物相容性聚合物和治疗剂(一种或多种)以及任意其它添加剂混合或配合以 形成其基本均勻的混合物可以用本领域已知的并且常规用于混合高分子材料和添加剂的 任何装置进行。
在采用热塑性材料时，聚合物熔体可以通过加热生物相容性聚合物来形成，该生 物相容性聚合物可以与各种添加剂(例如治疗剂(一种或多种)、无活性成分等)混合形成 混合物。进行该操作的一种普通方法是向生物相容性聚合物(一种或多种)和添加剂(一 种或多种)的混合物施加机械剪切。可以以此种方式混合生物相容性聚合物(一种或多 种)和添加剂(一种或多种)的装置包括装置诸如单螺杆压出机、双螺杆压出机、班伯里密 炼机、高速混合机、罗斯釜(ross kettles)等。如果需要(例如，防止治疗剂的重大降解，以及其它)，任意生物相容性聚合物(一 种或多种)和各种添加剂可以在最终热塑性混合和成形工艺之前预混合。例如，在各实施方式中，生物相容性聚合物与射线照相剂(例如，不透射线剂)在 将导致治疗剂重大降解——如果其存在的话——的温度和机械剪切条件下预配合。这种预 配合材料然后与治疗剂在较低温度和机械剪切的条件下混合，并且得到的混合物被成形为 含有布比卡因的长效制剂。相反地，在另一实施方式中，生物相容性聚合物可以与治疗剂在 降低的温度和机械剪切条件下预配合。这种预配合材料然后与例如不透射线剂同样在降低 的温度和机械剪切条件下混合，并且得到的混合物被成形为长效制剂。用于获得生物相容性聚合物和治疗剂及其它添加剂的混合物的条件将取决于很 多因素，其包括例如特定的生物相容性聚合物(一种或多种)和所使用的添加剂(一种或 多种)以及所使用的混合装置的类型。作为实例，不同的生物相容性聚合物通常将软化以便于在不同温度下的混合物。 例如，当形成包含PLGA或PLA聚合物、不透射线剂(例如碱式碳酸铋)和易于由于热和/或 机械剪切而降解的治疗剂的长效制剂时，在各实施方式中，PGLA或PLA可以与不透射线剂 在例如约150°C至170°C的温度下预混合。治疗剂然后与该预混合成分结合，并在充分低于 PGLA或PLA成分典型的温度和机械剪切条件下经历进一步的热塑加工。例如，当使用压出 机时，筒温度、体积输出通常被控制，以限制剪切并因此防止治疗剂(一种或多种)的重大 降解。例如，治疗剂和预混合成分可与预混合成分利用双螺杆压出机在充分低的温度(例 如，100-105°C)下并使用充分降低的体积输出(例如，小于全部容量的30%，这通常对应于 小于200CC/min的体积输出)进行混合/配合。应当注意，这种加工温度充分在布比卡因 的熔点之下，原因在于在这些温度或其上进行的处理将导致重大的治疗剂降解。此外还要 注意，在一些实施方式中，加工温度将在组合物内的包括治疗剂在内的所有生物活性化合 物的熔点之下。配合后，得到的长效制剂同样在降低的温度和剪切下被成形为期望的形状。在其它实施方式中，生物可降解聚合物(一种或多种)和一种或多种治疗剂利用 非热塑技术进行预混合。例如，生物相容性聚合物可以溶解在含有一种或多种溶剂种类的 溶剂体系中。任何需要的试剂(例如，不透射线剂、治疗剂或不透射线剂和治疗剂两者)也 可以溶解或分散在该溶剂体系中。然后将溶剂从得到的溶液/分散体中去除，形成固体材 料。如果需要，得到的固体材料然后可以被制粒用于进一步的热塑加工(例如，挤出)。作为另一实例，治疗剂可以溶解或分散在溶剂体系中，其然后被施加至预存在的 长效制剂中(该预存在的长效制剂可以利用包括溶液和热塑加工技术在内的多种技术形 成，并且其可以包括多种添加剂，包括不透射线剂和/或粘度增强剂)，由此治疗剂被渗透 到长效制剂上或其中。如上，如果需要，得到的固体物质然后可以被制粒用于进一步加工。 通常，挤出工艺被用于形成包含生物相容性聚合物(一种或多种)、治疗剂(一种或多种)和不透射线剂(一种或多种)的长效制剂。也可以使用共挤出，其是可以被用于 生产包含相同或不同层或区域(例如，包含一个或多个聚合物基体层或区域的结构，所述 聚合物基体层或区域具有流体渗透性，以允许速释和/或缓释)的成形工艺。多区长效制 剂也可以通过其它加工和成形技术诸如共注入或顺序注射成型技术形成。
在各实施方式中，冷却可从热塑加工形成的长效制剂(例如，带、丸剂、条等)。冷 却工艺的实例包括空气冷却和/或浸入冷却浴中。在一些实施方式中，水浴用于冷却挤出 的长效制剂。然而，当治疗剂为水溶性时，浸入时间应当保持最小，以避免治疗剂不必要地 损失到浴中。在各实施方式中，在离开水浴后通过使用环境或温空气喷射立刻去除水和水分也 将阻止药物在长效制剂表面的重结晶，因此控制或最小化植入或插入后高药物剂量的“初 始爆发”或“单次给药剂量”，如果这是不期望的释放曲线的话。在各实施方式中，长效制剂可以通过混合或喷射药物与聚合物然后将长效制剂模 制成期望形状来制备。在各实施方式中，使用布比卡因并与PLGA或聚(D，L-丙交酯-己内 酯)聚合物和/或聚(D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯)聚合物混合或喷射，得到的长效制 剂可以通过挤压和干燥形成。在各实施方式中，在一些示例性制剂中，可以具有55-65 %的布比卡因、25-35 %的PLGA和5_15 %的 mPEG。这些制剂的一些将在第1天释放10和30%之间的活性成分，并到第10天释放所有 的或基本上所有的活性成分。这些制剂的一些将在第1天释放15和25%之间的活性成分， 并到第10天释放所有的或基本上所有的产物。在其他示例性制剂中，可以具有55-65 %的布比卡因、25-35 %的DL_G_CL、6 %的 PEG 300和13%的NMP。这些制剂的一些将在第1天释放10和30%之间的活性成分，并 到第10天释放所有的或基本上所有的活性成分。这些制剂的一些将在第1天释放10%和 15%之间的活性成分，并到第10天释放所有的或基本上所有的产物。在另一示例性实施方式中，提供可用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中 的术后痛的可植入长效制剂。该可植入长效制剂包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可 接受的盐。所述长效制剂在皮肤下部位处可植入，以减轻、预防或治疗术后痛，其中所述长 效制剂包括(i)在长至48小时的第一时间段、长至24小时的第一时间段或大约24到48小 时的第一时间段，能释放相对于装填在长效制剂中的布比卡因或其药学上可接受的盐的总 量的大约5%到大约50%的布比卡因或其药学上可接受的盐的一层或多层速释层，和(ii) 在长至4到30天或4到10天的随后时间段内，能释放相对于装填在长效制剂中的布比卡 因或其药学上可接受的盐的总量的大约50%到大约95%的布比卡因或其药学上可接受的 盐的一层或多层缓释层。一层或多层速释层包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交 酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内 酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合的一种或多种，并且 一层或多层缓释层包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D， L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙 交酯/己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合的一种或多种。在又一示例性实施方式中，提供可植入长效制剂。所述可植入长效制剂包括(i) 治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐；(ii)能在皮肤下部位释放单次给药剂量的布比卡因或其药学上可接受的盐的一层或多层速释层；和(iii)能在长至4到30天、4到10天或5到7天的时期内释放有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐的一层或多层缓释 层。一层或多层速释层包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交 酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯 /乙交酯/己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合的一种或多种，并且一层或多层缓释层包括 丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙 交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚 己酸内酯或其组合的一种或多种。长效制剂在缓释期间能释放相对于装填在长效制剂中的 布比卡因的总量的大约40%到大约70%的布比卡因或其药学上可接受的盐。现在已经概括地描述了本发明，通过参考下述实施例的下述内容，可以更容易地 理解本发明，这些实施例通过例证的方式提供并且并非意图限定本发明，除非明确指出。实 施例实施例1根据下面的过程制备包含布比卡因的植入物材料具有25 75的丙交酯比己内酯摩尔比(25 75DL-CL)、0. 8dL/ g的固有粘度和95kDa的分子量的D，L-丙交酯/己内酯共聚物购自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, Alabama) 具有30 20 50的丙交酯比乙交酯比己内酯摩 尔比(30 20 50DL-G-CL)、0. 05dL/g到0. 15dL/g的固有粘度和IOkDa的分子量的D， L-丙交酯 / 乙交酯 / 己内酯共聚物购自 LakeshoreBiomaterials (Birmingham，Alabama)。 布比卡因碱基购自Orgamol (Switzerland)。具有300_400g/mol的平均分子量的聚乙二醇 (PEG)购自Spectrum Chemicals，具有99g/mol的平均分子量的η-甲基吡咯烷酮(NMP)购 自Fisher，并且丙酮也购自Sigma-Aldrich。方法制备布比卡因碱基/25 75的DL-CL条植入物将25 75的DL-CL聚合物加入 到玻璃瓶中，并且加热至。c IOOoC (药物熔融温度下)或110°C (药物熔融温度上)。将布 比卡因碱基加入到熔融聚合物中，并且用铲混合直到视觉上均勻。所形成的混合物从玻璃 瓶中移出，并且使用Carver Press压制成薄膜(0. 4-0. 6mm厚)。Carver Press在45°C和 6000-8000psi压力下操作。用锋利的刀片将该薄膜切成期望宽度的条。植入物的尺寸为长 9mm，厚0. 4到Imm和宽1. 5到3mm。选择植入物的大小以在大鼠术后痛模型中进行体内检 测。制备布比卡因碱基/30 20 50的DL-G-CL可注射糊剂/凝胶制剂将聚合物 (318mg)、PEG 300 (92mg)和NMP(199mg)加入到玻璃瓶中，并且加热至93°C持续大约10分 钟。将布比卡因(911mg)加入到混合物中，并且将其保持在93°C 20分钟，同时搅拌/旋转 以使药物溶解。从加热中移出玻璃瓶，并且搅拌混合物直到其冷却至室温。从玻璃瓶中收 集制剂，并加入到ImL注射器。当加热到40°C时，混合物容易冲该注射器中排出(没有连接 针头)。布比卡因碱基/25 75的DL-CL带植入物和布比卡因碱基/30 20 50的 DL-G-CL可注射凝胶制剂的体外药物释放检测该过程的目的是测量从聚合物植入物和凝 胶制剂释放进入PH 7. 4的接收液PBS缓冲液的布比卡因。体外释放过程由将已知质量的 植入物或凝胶置于含有接收液的仪器中构成。体外释放仪器由60ml玻璃瓶组成。将30ml量的接收液加入到每个样品瓶中。在释放研究期间，将该仪器置于保持在37士2°C的培养箱 中。以预确定的间隔，移去接收液的样品，并通过HPLC分析布比卡因浓度。释放曲线和体内数据这些布比卡因制剂的植入物在Brerman大鼠中检测以确定 它们体外释放和体内性能。图3和4示出这些布比卡因制剂的平均累积释放曲线。同样地， 这些制剂的释放曲线和体内数据在下面表1中总结表1 对于布比卡因1制剂，具有如此担忧(concern)共聚物可以继续6_8个月以完全 地降解。不需要赋形剂，因为布比卡因在其与聚合物混合之前熔化。延展性是准许挤出成 条或带状剂型的充分的挠性。作为初步评估，在切割后疼痛的Brerman大鼠模型中检测该 制剂的效力。机械异常性疼痛用作评估在用这些制剂治疗后的动物模型中存在/不存在疼 痛的行为终点。Brerman大鼠切割在大鼠爪的足底方面上进行。切割的深度和长度是该模 型的限制因素，因为植入物尺寸对于该切割来说有一点大，并且在植入后在大鼠爪中变得 庞大。这又影响伤口愈合。一些植入物在施用后在不同的时间点从切割的爪消失。由于这 个问题，因为植入物的失去一些动物从该研究排除，并且仅用保留在该研究中的少量大鼠 完全评估这些制剂的效力是不可能的。然而，在完成该研究的少量大鼠中，在施用布比卡因 1制剂后，注意到在逆转机械异常性疼痛中的一些效力。对于布比卡因2制剂，聚合物的降解小于一个月。由于可注射制剂的处理性能在 施用时变化的事实，布比卡因2制剂的作用不能被证明。该制剂稳定性在运输期间受到影 响。在体内检测中，尽管仅见到一些一些(例如使用布比卡因1制剂的那些)，但是应该理 解在Brerman大鼠模型中，在该模型中切割成适合切割的制剂条大小中不存在有效药物剂 量影响效力。实施例2根据下面的过程制备包含布比卡因的大量植入物材料具有50 50的丙交酯比乙交酯摩尔比(PLGA 50501A)、0. 12的固 有粘度和酸端封端的聚合物链端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物购自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, Alabama)。布比卡因碱基购自 Orgamol(Switzerland)0 盐酸布比卡因购自Spectrum Chemicals (Gardena，CA)。具有550的平均分子量的甲氧基聚乙二醇(mPEG)购自 Sigma-Aldrich。甲醇和丙酮也购自 Sigma-Aldrich。方法制备喷雾干燥的布比卡因碱基/PLGA50501A 将布比卡因碱基和PLGA50501A都溶 于丙酮以产生10% (w/w)溶液。65. 2%布比卡因碱基溶液和34. 8% PLGA50501A溶液的混 合物在Buchi喷雾干燥机(Buchi SprayDryer)中喷雾干燥。加工参数如下设定进口温度 (700C )，抽吸器(80% )，氮进口(50mm)，喷雾流速(80mL/hr)和超声发生器(0. 8瓦)。收 集喷雾干燥粉末并在30°C和15mmHg真空下干燥另外24小时。制备喷雾干燥的盐酸布比卡因将盐酸布比卡因溶于甲醇以产生10% (w/w)溶 液，并且将该溶液Buchi喷雾干燥机中喷雾干燥。加工参数如下设定进口温度(70°C)，抽 吸器(80 % )，氮进口(50mm)，喷雾流速(80mL/hr)和超声发生器(0. 8瓦)。收集喷雾干燥 粉末并在30°C和15mmHg真空下干燥另外24小时。制备熔融挤出的柱制备三种制剂用于熔融挤出。所有三种制剂含有使用具有80 微米筛过滤器的Retsch (Retsch GmbH, Germany)转子破碎机研磨成粉末的PLGA50501A。第 一个这类制剂含有30% (w/w)磨碎的PLGA50501A、60% (w/w)喷雾干燥的盐酸布比卡因和 10% (w/w)的mPEG(60%盐酸布比卡因)。第二制剂含有90% (w/w)的喷雾干燥的布比卡 因碱基/PLGA50501A和10% (w/w)的mPEG(60%布比卡因碱基)。最后一个制剂含有90% (w/w)磨碎的PLGA50501A和10% (w/w)的mPEG (载体聚合物)。最后的制剂没有检测。前两种制剂在填充入Haake Mini-Lab双螺杆挤出机(ThermoFischer Scientific, ffaltham, MA)之前，用铲干燥混合。该挤出机设置如下对于60%盐酸布比卡 因制剂，105°C和30RPM ；和对于60%布比卡因碱基制剂，85°C和30RPM。这前两种制剂被挤 出成1. 5mm直径磨具。diffii^^i 50 0C ^ Carver Laboratory Heat Press (Carver, Inc., Wabash, IN)将挤出的制剂压制成期望厚度的片。通过保险刀片将该片切割以形成期望大 小的条(或带)或植入物。每一植入物的大小如下(长度乘以宽度乘以高度或LXWXH) 对于60 %布比卡因碱基制剂，植入物为9mmX 3mmX Imm ；和对于60 %盐酸布比卡因制剂，植 入物为 9mmX 3mmX 1mm。体外药物释放检测每个条或植入物检测三次，并将其置于20mL蒸馏瓶中进行药 物释放检测。在37°C轻柔搅拌下，60%的盐酸布比卡因和60%布比卡因碱基条(或带)在 IOmL磷酸盐缓冲液中温育，所述磷酸盐缓冲液具有pH 7. 4的0.5% (w/w)十二烷基硫酸 钠。在预选择的时刻，移出缓冲液进行分析，替换新鲜缓冲介质。通过Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)平板读数器，在260nm下，量化布比卡因的药物含量。释放曲线和体内数据布比卡因的植入物在Brerman大鼠中检测以确定它们体外 释放和体内性能。图7和8示出以微克和百分比表示的表2的布比卡因3植入物(在图中 标记为盐酸布比卡因)和布比卡因4植入物(在图中标记为布比卡因碱基)的平均释放速 率。图9示出手术后以克/天计的布比卡因3和4的植入物的热缩足阈值。结果也在下面 表2中总结表2 对于布比卡因3和4的植入物，聚合物在少于1个月的时间内降解。处理性能是能 挤出成条状(带)剂型的可延展和可成形的制剂产品的性质。作为初步评估，在切割后疼 痛的Brerman大鼠模型中检测这些植入物制剂的效力。机械痛觉增敏用作评估在用这些药 物制剂治疗后的动物模型中存在/不存在疼痛的行为终点。Brerman大鼠切割在大鼠爪的 足底方面上进行。切割的深度和长度是该模型的限制因素，因为植入物对于切割来说有一 点大，并且在植入后在大鼠爪中变得庞大。这又影响伤口愈合。一些植入物在施用后在不 同的时间点从切割的爪消失。由于这个问题，因为植入物的失去，一些动物从该研究排除， 并且仅用保留在该研究中的少量大鼠完全评估这些植入物的效力是不能进行的。然而，注 意到在通过该研究的少量大鼠中，在施用布比卡因4植入物后，在手术后第2天，机械痛觉 增敏统计学显著减少，而施用布比卡因3植入物，没有统计学作用。对于布比卡因5植入物，聚合物的降解进行至少几个月。实施例3制备大量包含布比卡因碱基的植入物，并且测量它们的累积体外释放曲线。材料具有25 75的丙交酯比己内酯摩尔比(25 75DL-CL)、0. 8dL/ g的固有粘度和95kDa的分子量的D，L-丙交酯/己内酯共聚物购自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, Alabama) 具有30 20 50的丙交酯比乙交酯比己内酯摩 尔比(30 20 50DL-G-CL)、0. 05dL/g到0. 15dL/g的固有粘度和IOkDa的分子量的D， L-丙交酯 / 乙交酯 / 己内酯共聚物购自 LakeshoreBiomaterials (Birmingham，Alabama)。 布比卡因碱基购自Orgamol (Switzerland)。具有300，1，500and 8，000的平均分子量的PEG 聚合物购自Spectrum Chemicals，具有99g/mol的平均分子量的η-甲基吡咯烷酮(NMP) 购自Fisher，并且丙酮也购自Sigma-Aldrich。由PEG-8辛酸甘油酯/癸酸甘油酯构成的 Labrosol购自Gattefosse，USA (Paramus，NJ)。具有324g/mol的平均分子量的海藻糖购自 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)。方法
制备布比卡因碱基/DL-CL条植入物10 90,25 75或65 35的DL-CL聚合 物每一个被加入到玻璃瓶中，并加热至100°c (药物熔融温度下)或110°c (药物熔融温度 上)。将布比卡因碱基加入到熔融聚合物中，并且用铲混合直到视觉上均勻。所形成的混合 物从玻璃瓶中移出，并且使用Carver Press压制成薄膜(0. 4-0. 6mm厚)。Carver Press在 45°C和6000-8000psi压力下操作。用锋利的刀片将该薄膜切成期望宽度的条(带)。植入 物的尺寸为长9_，宽1. 5到3_和厚0. 5到1_。布比卡因碱基/25 75DL-CL的带植入物的体外药物释放检测该过程的目的是 测量从聚合物植入物释放进入PH 7. 4的接收液PBS缓冲液的布比卡因。体外释放过程由 将已知质量的植入物或凝胶置于含有接收液的仪器中构成。体外释放仪器由60ml玻璃瓶 组成。将30ml量的接收液加入到每个样品瓶中。在释放研究期间，将该仪器置于保持在 37士2°C的培养箱中。以预确定的间隔，移去接收液的样品，并通过HPLC分析布比卡因浓 度。用于这些植入物装填的药物在下面表3中总结。另外，表3提供对这些布比卡因植入 物每一个的描述。表3 制备数种布比卡因凝胶制剂。制备PLA凝胶用十二烷醇展开聚乳酸将聚乳酸(5. 71的固有粘度和15. 0克的重量)、4_ 二甲基氨基吡啶(9. 16克的重 量)和十二烷醇(5. 59克的重量)加入到IOOmL圆底烧瓶中，装满，用橡胶隔片加盖并置于 140°C的油浴中。在所有物质熔化后，在该温度下加热该材料30分钟，并用磁搅拌棒自由地 搅拌。冷却后，将15mL的四氢呋喃加入到烧瓶中以溶解该材料，并通过加入庚烷进行沉淀。 在到出溶剂后，将材料溶于氯仿(30mL)中，并且用氢氯化物(1摩尔，20mL，3遍)和盐水洗 涤一次。通过无水硫酸钠干燥该溶液。在通过旋转蒸发除去溶剂后，获得黄色油状物。(通 过H-NMR的末端基团分析，Mn大约800g/mol)。布比卡因凝胶制剂的制备方法制备该制剂含有70% (w/w)的PLA凝胶和30% (w/w)喷雾干燥的布比卡因。对于每种制剂，将两种组分加入到2cc转移杯中，并且在 Flacktek, Inc. Speedmixer DAC 150FVZ中混合2分钟。然后，每种混合的制剂充填入具有 18G 1.5钝尖针头的ImL BD注射器中。体外药物释放检测将IOOuL的每种凝胶制剂注射入20mL蒸馏瓶中，进行药物释 放检测。每种制剂检测三次，并且在37°C轻柔搅拌下，在IOmL磷酸盐缓冲液中温育，所述磷 酸盐缓冲液具有PH 7. 4的0.5% (w/w)十二烷基硫酸钠。在预选择的时刻，移出缓冲液进 行分析，替换新鲜缓冲介质。通过 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)平 板读数器，量化布比卡因的药物含量。所形成的制剂包括30%的布比卡因。图10-12示出 下面表4中列出的制剂每天的布比卡因平均体外累积释放百分比。表4
实施例5根据下面的过程制备大量包含布比卡因的植入物材料具有50 50的丙交酯比乙交酯摩尔比(DLG 50501A)、0. 12的固有粘度和酸端封端的聚合物链末端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物购自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, Alabama)。布比卡因喊基购自 Orgamol(Switzerland)0 具 有550的平均分子量的甲氧基聚乙二醇(mPEG)购自Sigma-Aldrich。甲醇和丙酮也购自 Sigma-Aldricho方法制备喷雾干燥的布比卡因碱基/DLG50501A 将布比卡因碱基和DLG50501A都溶于 丙酮以产生10% (w/w)溶液。65. 2%布比卡因碱基溶液和34.8%的DLG50501A溶液的混合 物在Buchi喷雾干燥机中喷雾干燥。加工参数如下设定进口温度(70°C)，抽吸器(80%)， 氮进口(50mm)，喷雾流速(80mL/hr)和超声发生器(0. 8瓦)。收集喷雾干燥粉末并在30°C 和15mmHg真空下干燥另外24小时。制备熔融挤出的柱制备数种制剂用于熔融挤出。所有制剂含有使用具有80微米 筛过滤器的Retsch (Retsch GmbH, Germany)转子破碎机研磨成粉末的DLG 50501A。所有 制剂含有60% (w/w)喷雾干燥的布比卡因碱基/PLGA50501A。每种制剂在填充入Haake Mini-Lab 双螺杆挤出机(ThermoFischer Scientific, ffaltham,MA)之前，用铲干燥混合。该挤出机设置如下对于60%盐酸布比卡因制剂，105°C 禾口 30RPM ；和对于60%布比卡因碱基制剂，85°C和30RPM。制剂被挤出成1. 5mm直径磨具。条制备使用设定在 50 °C 的 Carver Laboratory Heat Press (Carver, Inc.， Wabash, IN)将挤出的制剂压制成期望厚度的片。通过保险刀片将该片切割以形成期望大 小的条。每一植入物或条的大小为长度9mmX宽度3mmX高度1mm。体外药物释放检测每个条或植入物检测三次，并将其置于20mL蒸馏瓶中进行 药物释放检测。在37°C轻柔搅拌下，60%布比卡因碱基条(或带)在IOmL磷酸盐缓冲 液中温育，所述磷酸盐缓冲液具有PH 7. 4的0.5% (w/w)十二烷基硫酸钠。在预选择的 时刻，移出缓冲液进行分析，替换新鲜缓冲介质。通过Molecular Devices SpectraMaxM2 (Sunnyvale, CA)平板读数器，在260nm下，量化布比卡因的药物含量。图13和14示出 下面表5中列出的植入物每天的布比卡因平均体外累积释放百分比。表5
实施例6根据上面实施例5中描述的方法制备布比卡因植入物。用于制备该植入物的制剂 在下面表6中描述。具体而言，该制剂含有50wt%的布比卡因碱基、42wt. %的5050DLG IA 和8wt. %&mPEG。5050DLG的固有粘度为0 05-0. 15，并且其具有酸端基。表6 在灭菌之前，使用来自表6描述的制剂的3个条植入物检测体外累积和日释放曲 线。图15A和15B是三个灭菌的布比卡因条的体外累积释放百分比的图示。如在这些图中 容易明白的，在14天内，每种制剂释放65%和85%的布比卡因，其每天平均释放的药物为 5% -10%。3个条的平均累积药物释放在图15B中示出，其中在14天内，释放75%的药物。图16A和16B是3个灭菌的布比卡因条的体外日释放曲线和以克计每天它们的累 积平均日释放的图示。如在这些图中容易明白的，每个长效制剂具有初始爆发作用，其在2 天内释放大约3500mcg剂量的布比卡因。2天后，每个长效制剂每天释放大约500-1000mcg， 直到在第14天，长效制剂耗尽。实施例7 在猪手术模型中的布比卡因植入物的体内活力评估小猪中术后痛的诱导通过异氟烷/氧混合物麻醉小猪，所述混合物通过面罩递送。对腹股沟处的右股骨进行5cm长的皮和筋膜切割，保持肌肉完整。皮肤切口用金属夹 闭合。保持麻醉的持续时间小于10分钟。在切割后立刻对动物切割间隙内施用对照或植 入药。在作为阳性对照的吗啡组中的动物中，皮下施用吗啡(Mor)。麻醉评估使用疼痛行为得分评估布比卡因植入物的麻醉作用。疼痛得分系统 是3个主要分类的总和1.动物单独行为(走路和发声)2.动物社会行为3.猪保持悬挂 (sling)的时间长度在基线(手术前3天)和术后(第O研究日)1和3小时观察所有动物。然后，每 天评估疼痛行为，再进行4天(第1、2、3和4研究日)。在第O研究日在手术后立刻将植入 物施用入手术创面床。在吗啡组动物中(Mor)在疼痛估价前一小时，施用吗啡。结果制剂和布比卡因低剂量(250mcg装填到长效制剂里，设计为每天释放 12. 5mcg)制剂的体内效力，如通过术后第1小时、第3小时、第1天、第2天、第3天和第 4天的疼痛得分测量的。疼痛行为得分的增加在第O研究日第3小时达到顶点(对照组 7.83 士 0.9分)。在第1研究日，也观察到对照处理的动物的高平均组疼痛得分。在第2研 究日，观察到疼痛行为的自然恢复，并且在术后第4天，疼痛行为得分与基准值没有统计上 不同。使用高水平剂量的布比卡因植入物治疗在术后3小时和术后1天减少疼痛是有效 的。该作用不是剂量相关的。结论鉴于在该研究条件下获得的并且限于活体数据的发现，用高水平布比卡因 植入物治疗在减少猪的术后痛方面是有效的。对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，对本文描述的各种实施方式可以进 行各种更改和改变，而不背离本文教导的精神或范围。因而，拟使各种实施方式将各种实施 方式的其它更改和改变覆盖在本教导的范围之内。
权利要求
可植入长效制剂，其可用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的术后痛，所述可植入长效制剂包含聚合物和治疗有效量的局部麻醉药或其药学上可接受的盐，所述长效制剂可植入皮肤下部位，以减轻、预防或治疗术后痛，其中所述长效制剂能(i)在皮肤下部位释放单次给药剂量的所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐，和(ii)在至少4天的期间释放缓释剂量的有效量的所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述局部麻醉药是布比卡因、罗哌卡 因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡铁卡因或阿替卡因中至少一种。
3.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述局部麻醉药是布比卡因，并且所 述布比卡 因为盐的形式。
4.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述局部麻醉药是布比卡因，并且所 述布比卡因为碱的形式。
5.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述聚合物包括丙交酯/乙交酯共聚 物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D， L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合中 一种或多种。
6.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述聚合物能在所述部位施用所述长 效制剂后30天或更少天内降解。
7.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述局部麻醉药在4到10天期间，以 每天50和800mg之间的量释放。
8.根据权利要求1所述的可植入长效制剂，其中所述局部麻醉药以所述可植入长效制 剂的大约30至大约90wt. %的量存在，并且所述聚合物以所述长效制剂的大约10至大约 80wt. %的量存在，并且所述长效制剂进一步包含大约0. 5至大约20wt. %的赋形剂。
9.治疗或预防需要这种治疗的患者中的术后痛的方法，所述方法包括在手术之前、期 间或之后，将包含治疗有效量的局部麻醉药或其药学上可接受的盐的一种 或多种生物可降 解的长效制剂施用到皮肤下靶组织部位，其中所述长效制剂能在皮肤下部位释放最初单次 给药剂量的所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐，然后在至少4天的期间释放缓释剂量 的有效量的所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的治疗或预防术后痛的方法，其中所述局部麻醉药是布比卡 因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡铁卡因或阿替卡因中至少一 种。
11.根据权利要求9所述的治疗或预防术后痛的方法，其中所述长效制剂能在将所述 长效制剂施用到所述靶组织部位之后的4到10天的期间，相对于装填在所述长效制剂中的 所述局部麻醉药的总量，释放大约40%到大约70%的所述局部麻醉药或其药学上可接受 的盐。
12.根据权利要求9所述的治疗或预防术后痛的方法，其中所述长效制剂能在4到10 天期间，释放50和SOOmg/天之间的所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求9所述的治疗或预防术后痛的方法，其中所述长效制剂包含聚合物， 其包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D， L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合中一种或多种。
14.可植入长效制剂，其可用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的术后痛，所 述可植入长效制剂包含治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐以及聚合物；其中所 述长效制剂可植入皮肤下部位，以减轻、预防或治疗术后痛，并且所述长效制剂能(i)在上 至48小时的第一时期内，相对于装填在所述长效制剂中的所述布比卡因或其药学上可接 受的盐的总量，释放大约2%到大约50%的所述布比卡因或其药学上可接受的盐，和(ii) 在上至3到10天的随后期间，相对于装填在所述长效制剂中的所述布比卡因或其药学上可 接受的盐的总量，释放大约50%到大约 98%的所述布比卡因或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的可植入长效制剂，其中所述聚合物包括丙交酯/乙交酯共 聚物、聚交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、 D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己酸内酯或其组合 中一种或多种。
16.根据权利要求14所述的可植入长效制剂，其中所述聚合物占所述长效制剂的总量 wt. %的大约15%至大约55%。
17.根据权利要求14所述的可植入长效制剂，其中所述长效制剂能释放50和SOOmg/ 天之间的布比卡因或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求14所述的可植入长效制剂，其中所述聚合物能在所述部位施用所述 长效制剂后30天或更少天内降解。
19.制造权利要求14所述的可植入长效制剂的方法，所述方法包括组合生物相容的聚 合物和治疗有效量的布比卡因或其药学上可接受的盐，并且从该组合物形成所述可植入长 效制剂。
全文摘要
本发明涉及可用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的术后痛的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含聚合物和治疗有效量的局部麻醉药或其药学上可接受的盐，所述长效制剂可植入皮肤下部位，以减轻、预防或治疗术后痛，并且所述长效制剂能(i)在皮肤下部位释放单次给药剂量的所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐，和(ii)在至少4天的期间释放缓释剂量的有效量的所述局部麻醉药或其药学上可接受的盐。
文档编号A61K47/34GK101842099SQ200980100909
公开日2010年9月22日 申请日期2009年4月17日 优先权日2008年4月18日
发明者A·沃哈布瑞比, C·M·霍博特, D·D·比吉斯, K·肖, P·E·麦克唐纳德, V·M·金, W·F·麦克凯 申请人:华沙整形外科股份有限公司;麦德托尼克公司