治疗b2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法
【专利说明】治疗B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求以2013年3月14日为提交日的美国临时专利申请第61/786, 126号 的权益并依赖于该临时申请，该临时申请的全部公开以引用方式并入本文。
[0003] 序列表
[0004] 本申请包含已以ASCII格式电子提交的序列表，并据此通过引用将该序列表整体 并入本文。在2014年3月11日创建的所述ASCII拷贝被命名为0138. 0001-PCT_SL.txt， 并且大小为494个字节。
[0005] 背景
[0006] 遗传性血管性水肿（HAE)是一种罕见和潜在的威胁生命的遗传性病状。HAE症状 包括在不同的身体部位包括手、脚、脸、肠壁和呼吸道中水肿（肿胀）的发作。大部分HAE患 者（患有I型HAE和II型HAE的那些）具有在控制血蛋白、C1酯酶抑制剂（C1-INH)的基 因中的缺陷。基因缺陷导致产生不足的（I型HAE)或无功能的（II型HAE)C1-INH蛋白质。 引起I型HAE和II型HAE的与C1-抑制剂有关的遗传缺陷是常染色体显性的。然而，缺乏 HAE的家族史并不排除HAE诊断。据报道，有多达20%的HAE病例来自在孕期患有C1-抑 制剂基因的自发突变的患者。
[0007] 正常的C1-INH蛋白质有助于调节参与疾病战斗、炎症性响应和凝血的基于血液 的系统的复杂的生化相互作用。由于有缺陷的C1-INH蛋白质不能充分执行其调节职能，可 能会发生生化不平衡，并产生不必要的诱导毛细管释放流体进入周围组织、从而导致水肿 的肽。
[0008] 尽管HAE的大多数发作自发地发生，但是焦虑、应力、轻微创伤、手术、疾病已被描 述为触发者。未经治疗的平均HAE发作持续24到72小时，但一些残留的肿胀可以持续长 达3天或更长时间。根据水肿的位置，四肢的肿胀可以是痛苦且让人类衰弱。涉及面部和/ 或咽喉的发作被认为是医疗急诊紧急事件，原因是咽喉的肿胀可以封闭呼吸道并且因室息 而导致死亡。腹部发作引起剧烈疼痛、恶心、呕吐、脱水和水性腹泻。此外，腹部发作可能相 似于外科急腹症，并且许多患者一直经受着不必要的探查术。
[0009] C1-抑制剂的缺陷导致血浆激肽释放酶活化，这导致血管活性肽缓激肽的产生。 缓激肽（BK)是一种血管活性九肽，H-Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pr〇-Phe_Arg-〇H(SEQID N0:1)，在组织中局部形成，往往响应于创伤。两种类型的受体BK(B1和B2)在哺乳动物中 被识别。由B 2-缓激肽受体介导的BK行为是重要的生理功能，例如增加血管渗透率、调节 炎症性响应和疼痛，并诱导血管活性作用（血管舒张，血管收缩）。多余的缓激肽导致炎症， 例如肿胀、发红、过热和疼痛。
[0010] 缓激肽造成HAE的临床症状，导致增加的血管渗透率、血管舒张和内脏平滑肌的 收缩。因此，在刺激因素之后，定量或定性地缺乏C1-INH导致缓激肽生产的调节不足和增 加的血管渗透率。流体的外渗导致非瘙痒性水肿。由于高分子量激肽原已经耗尽并且缓激 肽降解，水肿开始消退并且流体被淋巴系统吸收。
[0011] B2-缓激肽受体的肽拮抗剂和非肽拮抗剂在本领域中已有描述。Firazyr i:(注射 的艾替班特）是由十种是B2-缓激肽受体的选择性和特异性拮抗剂的氨基酸组成的拟肽类 药物并已用于治疗具有C1-酯酶抑制剂不足的成人类中的HAE的急性发作。艾卡拉肽（商 品名Kalbitor?，研究性名称DX-88)是用于治疗HAE的急性发作的药物。它是蛋白质激肽 释放酶和60-氨基酸多肽的抑制剂。另外，纯化的人类C1-抑制剂（C1INHRP)或重组人类 C1-抑制剂（rhClINH)已被用于治疗HAE的急性发作。
[0012] 现有的治疗方法存在缺点。C1-抑制剂替代产品必须在使用之前被重新复溶并静 脉内施用。采用C1-抑制剂产品的防治性治疗需要每周两次的静脉内施用，并且只是阻止 发作的~50%。雄激素被用于预防，但存在长期副作用并且它们不推荐用于女性和儿童患 者。用于急性HAE发作的皮下（SC)治疗的艾卡拉肽具有有记录的过敏反应的风险，并且必 须由专业医护人员在医院环境下进行施用。艾替班特（其已在美国被批准用于HAE的急性 发作期间的皮下自施用）产生注射部位反应。
[0013] 治疗B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法是可取的。使用小分子B2_缓激肽 受体拮抗剂的治疗方法是令人类感兴趣的。用于治疗B 2-缓激肽受体介导的血管性水肿的 口服疗法也是可取的。
[0014] 概述
[0015] 某些实施方案涉及治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法，所述 方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含具有式（I)的化合 物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物，其中在施用所述化合物或其药 学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物后，所述受试者中的血浆外渗减少，并且 式I是如下：
[0016]
[0017] 其中札是
[0018] H 〇
[0019] 其中私是
[0020]
[0021] 其中 R3是 Cl 或 CN;
[0022] 其中心是 [00231
[0024」
且
[0026] 其中R5选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基组成的组。
[0027] -些实施方案涉及治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法，所述 方法包括：
[0028] 向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，从而减少所述受试者中的血浆外 渗，所述组合物包含具有式（II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或 溶剂化物
[0029]
[0030] 实施方案涉及治疗受试者中B2_方法缓激肽受体介导的血管性水肿的方法，所述 方法包括：
[0031] 向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物，从而减少所述受试者中的血浆外 渗，所述组合物包含：
[0032] 11_((4_ 氯-3-(((4-(4_ 氟-1H-吡唑-1-基）_2_ 甲基喹啉-8-基）氧基）甲 基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈；
[0033] (2E) -3- [6-(乙酰基氨基）吡啶-3-基]-N- {2- [ (2, 4-二氯-3- {[ (2-甲基喹 啉-8-基）氧基]甲基}苯基）（甲基）氨基]-2-氧代乙基}丙-2-稀酰胺；
[0034] (2E) -3- [6-(乙酰基氨基）吡啶-3-基]-N- {2- [ (2, 4-二氯-3- {[ (2-甲基喹 啉-8-基）氧基]甲基}苯基）氨基]_2_氧代乙基}丙_2_稀酰胺；
[0035] (2E) -N- {2- [ (4-氯-2-氰基-3- {[ (2-甲基喹啉-8-基）氧基]甲基}苯基）（甲 基）氨基]-2-氧代乙基}-3-[4-(三氟甲基）苯基]丙-2-烯酰胺；
[0036] N- [4-氯-2-氰基-3- [ (2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-2-(乙基氨基甲 酰基氨基）-N-甲基乙酰胺；
[0037] 2- (4-氨基丁基氨基甲酰基氨基）-N- [4-氯-2-氰基-3- [ (2-甲基喹啉-8-基） 氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0038] 4-[[2_[4_氯-2-氰基-N-甲基-3_[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]-2-氧代乙基]氨基甲酰基氨基]丁酸；
[0039] (E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]-2-氧代乙基]-3- (3-甲氧基苯基）丙-2-烯酰胺；
[0040] (E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基）苯基]丙-2-烯酰胺；
[0041] N- [2, 4-二氯-3- [ (2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-2- [5- (2, 2-二甲基丙 酰基）_1_甲基吡咯-2-基]-N-甲基乙酰胺；
[0042] 4-[(E)-3-[[(Z)-3-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基] 丙-2-烯基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0043] (E) -N-[2-[2, 4-二氯-N-甲基_3_[ (2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]_2_氧代乙基]_3_苯基丙_2_稀酰胺盐酸盐；
[0044] 2-(5-苯甲酰基-1-甲基吡咯-2-基）-N-[2, 4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基） 氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0045] (E) -3- (6-乙酰氨基吡啶-3-基）-N- [2- [2, 4-二氯-3- [ (2-甲基喹啉-8-基）氧 基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-稀酰胺；
[0046] N-[2,4_二氯-3-[(2_甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[1_甲 基-5-(噻吩_2_幾基）吡略_2_基]乙酰胺；
[0047] 2-[5_(环己烷羰基）_1_甲基吡咯-2-基]-N_[2,4-二氯-3_[(2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0048] 2-[5-(4_氰基苯甲酰基）-1_甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]乙酰胺；
[0049] 2- [5- (4-氰基苯甲酰基）-1H-吡咯-2-基]-N- [2, 4-二氯-3- [ (2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0050] N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[l-甲 基-5-(2-苯基乙酰基）吡略_2_基]乙酰胺；
[0051] 2-[5-(4_氨基苯甲酰基）-1_甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0052] N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[l-甲 基-5-(啦啶_3_幾基）啦略_2_基]丙酰胺；
[0053] 4-[(E)-3-[[2-[2,4_二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯胺 基]-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺；
[0054] (E) -3- (6-乙酰氨基吡啶-3-基）-N- [2- [2, 4-二氯-N-甲基-3- [ (2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-稀酰胺；
[0055] N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[l-甲 基-5-(噻吩_2_幾基）啦略_2_基]丙酰胺；
[0056] 2-[5-(4_氰基苯甲酰基）-1_甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹 啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0057] 2-[5-(6-氰基吡啶-3-羰基）_1_甲基吡咯-2-基]-N-[2, 4-二氯-3-[(2-甲基 喹啉-8-基）氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺；
[0058] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物。
[0059] 某些实施方案涉及包含治疗有效量的具有式（I)或（II)的化合物或其药学上可 接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体的口服制剂，其中所述治 疗有效量介于所述口服制剂的约〇. 〇〇1重量％和约60重量％之间。
[0060] 某些实施方案涉及包含具有式（I)或（II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体 异构体、水合物或溶剂化物的组合物用于制造用于治疗和/或预防B 2-缓激肽受体介导的 血管性水肿的药物的用途。
[0061] 附图简述
[0062] 图 1 描绘了 1_((4_ 氯-3-(((4-(4_ 氟-1H-吡唑-1-基）_2_ 甲基喹啉-8-基） 氧基）甲基）-6_甲基吡啶-2-基）甲基）-2_氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈（JSM1938/ HGT3711)的合成方案。
[0063] 图2是显示在静脉内施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基 喹啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲 腈（JSM1938/HGT3711)之后的C57BL/6J(野生型）小鼠中组织的伊文思蓝浓度（yg/ mg) 土SEM(标准平均误差）的图。*针对媒介物的显著性差异（p〈0. 05,相比对照组的采用 多个比较的Kruskal-Wallis单向AN0VA(Dunn' s方法），n = 8)。插图显示单个动物的值 分布。
[0064] 图3是显示在口服施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲 腈（JSM1938/HGT3711)之后的C57BL/6J(野生型）小鼠中组织的伊文思蓝浓度（yg/ mg) 土SEM(标准平均误差）的图。**针对媒介物的显著性差异p〈0. 05，（Mann-Whitney秩 和检验）JSM11938 = HGT3711 = 1-((4_ 氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基）-2_ 甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈
[0065] 图4是显示在口服施用1-((4_氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基）-2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈 (JSM1938/HGT3711)之后的C1-INH小鼠中的膀胱提取物的伊文思蓝浓度（mg/mL) 土SEM的 图。
[0066] 图5是显示在口服施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈 (JSM1938/HGT3711)之后的Cl-INH K0(敲除）小鼠中的膀胱提取物的伊文思蓝浓度（mg/ mL) 土SEM 的图。
[0067] 图6是显示1_( (4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基）-2-甲基喹啉-8-基） 氧基）甲基）-6_甲基吡啶-2-基）甲基）-2_氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈（JSM1938/ HGT3711)在人类脐静脉测定中的离体功效的结果的图。
[0068] 图7是显示在口服施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈 (HGT3711)之后雌性⑶-1小鼠中的平均血浆浓度对时间的图。
[0069] 图8示出了在口服施用1_((4_氯-3-(((4-(4_氟-1H-吡唑-1-基）_2_甲基喹 啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈 (HGT3711)之后雄性和雌性Wistar和Sprague-Dawley大鼠中的平均血浆浓度对时间（制 剂1-顶部；制剂2-底部）。
[0070] 图9是显示在以10mg/kg 口服施用之后雌性尤卡坦迷你猪中的 1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基）-2-甲基喹啉-8-基）氧基）甲基）-6-甲基 吡啶-2-基）甲基）_2_氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈（HGT3711)的个体血浆浓度（ng/ mL)对时间的图（这应该与后面的图交换）？
[0071] 图10示出了采用小鼠、大鼠、迷你猪和人类肝细胞中温育4小时的HGT3711的代 表性色谱图。*HGT3711 (JSM11938)的HPLC保留时间为35分钟。
[0072] 图 11 描绘了 1_((4_ 氯-3-(((4-(4_ 氟-1H-吡唑-1-基）_2_ 甲基喹啉-8-基） 氧基）甲基）-6-甲基吡啶-2-基）甲基）-2-氧代-1，2-二羟基吡啶-3-甲腈的代谢物的 结构。
[0073] 详细描述
[0074] 某些实施方案涉及通过施用治疗有效量的包含8_(杂芳基甲氧基）喹啉或8_(芳 基甲氧基）喹啉或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物治疗 B 2-缓激肽受体介导的血管性水肿（例如，遗传性血管性水肿）的方法。这些化合物能够作 为仏_缓激肽受体的选择性调节剂（例如，拮抗剂）且在它们被施用后能够使受试者中的 血浆外渗降低。
[0075] 本文提供的B2-缓激肽受体调节剂（例如，拮抗剂）可以表现出人类匕_缓激肽 受体上的高活性（即，小于约5微摩尔的针对与标记的缓激肽（BK)结合人类仏-缓激肽受 体的竞争的抑制常数（IC 5。)）或人类B2-缓激肽受体上的非常高的活性（即，小于约50纳 摩尔的针对与标记的缓激肽（BK)结合人类仏_缓激肽受体的竞争的IC 5。)。在某些实施方 案中，这样的调节剂表现出非人类物种（例如，大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠、兔、犬、猫、猪或食蟹 猴）B 2-缓激肽受体上的高活性。
[0076] 可使用适当的体外测定评估B2-的活性缓激肽受体调节剂。例如，对B2-缓激肽受 体的调节剂的IC 5。值可经由放射性配体结合测定确定。例如，本文提供的对B 2-缓激肽受 体的B2_缓激肽受体调节剂的抑制作用可经由钙动员测定确定。B 2_缓激肽受体调节剂可 具有约5微摩尔或更低、约500nM或更低、约50nM或更低、约10nM或更低、或约1纳摩尔或 更低在如上文提及的测定中的IC 5。（半最大抑制浓度）。在实施方案中，具有式（I)或（II) 的化合物对B2-缓激肽受体可以具有小于约50纳摩尔、小于约10纳摩尔或小于约5纳摩 尔的针对与标记的缓激肽结合人类B 2-缓激肽受体的竞争的半最大抑制浓度（IC5。）。
[0077] 某些实施方案包含施用包含与生理上可接受的载体或赋形剂组合的如本文所述 的至少一种B2-缓激肽受体调节剂的药物组合物。还提供用于制备这样的药物组合物的方 法。这样的组合物可用于治疗B 2-缓激肽受体介导的血管性水肿（例如，HAE)。
[0078] 化合物通常如本文所述的使用标准命名。对于具有不对称中心的化合物，应理解 (除非另有规定）所有的旋光异构体及其混合物都被涵盖。具有两个或更多个不对称元素 的化合物也可