一Ya-⑶一NRaRb、--0-Y a-⑶一NRaRb、--Ya-NRc-C〇-L、一Y a_L、一Ya--〇--C〇--0-Rc、--Ya-〇--C〇--R c、Rc--〇-Ya--、Rc-S-Ya、R a--N(Rb)--Ya-、Rc--C0-Ya-、 R c--〇--C〇--Ya-、Rc--C〇--〇-Ya--、R c--C〇--N(Rb)-Ya--、Ra--N(R b)--C0-Ya--、 Rc--S0--Ya-、R cS02--Ya--、--Ya--NRc--S0 2--NRaRb、--Ya--S02--NR aRb、--Ya--NRc--S02--R c、Ra--〇--C〇--N(Rb)-Ya--、R a-N(Rb)-C( _ NRd)--N(Rc)-Ya--、Rc--S--C0-Y a-、 Rc--C〇--S-Ya--、Rc--S--C0-N(R b) -Ya-、Ra-N(Rb) -C〇--S--Ya--、Rc--S--C〇--〇-Ya--、 R e--0--C0-S-Ya-、Re--S--C0-S-Ya- ;Ra是氢原子、C fC6烷基、C 2-C6烯基、C 2-C6炔基、 或被结合至Rb以形成4-至10-元环烷基或杂环烷基；R b是氢原子、C 烷基、C 2-C6烯基 或C2-C6炔基、或与Ra合在一起以形成4-至10-元环烷基或杂环烷基；IT是氢原子、任选取 代的CfC6烷基、任选取代的C 2-C6烯基或任选取代的C 2-C6炔基；R d是氢原子、C 烷基、 C2-C6^i基或C 2-C6炔基；L是环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、任选取代 的杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；并且Y a是键、C 亚烷基、C 2-C6亚烯基或C 2-(：6亚炔基；每 个杂烷基包含至少一个碳原子并且对于一个或多个氢原子而言可以已被氟或氯原子取代。 杂烷基的具体实例是甲氧基、二氣甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、 甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙 基乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、 二甲基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基氧基、乙酰基氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁 酰基氨基-甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的其他实例 是腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈基团。杂-亚烷基的实例是 具有式一CH 2CH (0H)-或一CONH-的基团。
[0161] 表述"环烷基"是指其中包含一个或多个环、含有3至14个环碳原子、3至10个环 碳原子、或3至6个环碳原子的饱和的或部分不饱和的环状基团。在一个实施方案中，部分 不饱和的环状基团具有一个、两个或更多个双键，例如环烯基。表述环烷基还指其中一个或 多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或被0H、一 0、SH、一 S、NH2、一 NH、CN或 ~02基团替代的基团，因此，例如环酮，例如环己酮、2-环己酮或环戊酮。环烷基的其他具体 实例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4, 5]癸基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、 十氢萘基、双环[4. 3.0]壬基、四氢化萘基、环戊基环己基、氟环己基或环己-2-烯基。
[0162] 表述"杂环烷基"是指其中一个或多个环碳原子各自彼此独立地已被氧、氮、硅、 硒、磷或硫原子替代的如上文定义的环烷基。杂环烷基有1或2个环、包含3至10个环原 子。表述杂环烷基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或 被0H、_0、SH、_S、NH 2、_NH、CN或勵2基团替代的基团。实例是哌啶基、哌嗪基、吗啉 基、环六亚甲基四氨基（urotropinyl)、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或 2-吡唑啉基，并且还是内酰胺、内酯、环状亚胺和环状酸酐。
[0163] 表述"烷基环烷基"是指同时含有根据上述定义的环烷基、以及烷基、烯基或炔基 的基团，例如烷基 -环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烧 基可以包含含有一个或两个具有3至10个碳原子的环系统、和一个或两个具有1或2至6 个碳原子的烷基、烯基或炔基的环烷基，所述环状基团是任选取代的。
[0164] 表述"杂烷基环烷基"是指其中一个或多个碳原子各自彼此独立地已被氧、氮、硅、 砸、憐或硫原子替代的如上文定义的烷基环烷基。杂烷基环烷基可以含有1或2个具有3到 10个环原子的环系统、和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基。 这样的基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基 环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，所述环状基团是任选取代的且饱和的或单-、 二-或三-不饱和的。
[0165] 表述"芳基"是指包含一个或多个含有6至14个环碳原子或6至10个环碳原子 的环的芳族基团。表述芳基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘 原子、或被〇H、SH、NH 2、CN或勵2基团替代的基团。实例是苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯 胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。
[0166] 表述"杂芳基"是指包含一个或多个含有5至14环原子、或5至10个环原子的环 并包含一个或多个氧、氮、磷或硫环原子的芳族基团。表述杂芳基还指其中一个或多个氢 原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或被〇H、_ 0、SH、NH2、_ NH、CN或N02基团替 代的基团。实例是4-吡啶基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、 异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、叮啶基、嘧啶基、 2, 3' -联呋喃基、3-吡唑基和异喹啉基。
[0167] 术语"芳烷基"是指同时含有根据上述定义的芳基和烷基、以及烯基、炔基和/或 环烷基的基团，例如，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环 烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体实例是二甲苯、甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、 邻-氟甲苯、1H-茚、四氢化萘、二氢化萘、茚满酮、苯基环戊基、异丙基苯、环己基苯基、芴和 茚满。芳烷基包含一个或两个具有6至10个碳原子的芳族环系统和一个或两个具有1或 2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或含有5或6环碳原子的环烷基。
[0168] 表述"杂芳烷基"是指其中一个或多个碳原子各自彼此独立地已被氧、氮、硅、硒、 磷、硼或硫原子替代的如上文定义的芳烷基，也就是说，同时含有根据上述定义的芳基或杂 芳基、以及烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基。杂芳烷基可以包 含一个或两个具有5或6至10个环碳原子的芳族环系统和一个或两个具有1或2至6个 碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或含有5或6个环碳原子的环烷基，那些碳原子中的1 个、2个、3个或4个碳原子各自彼此独立地已被氧、硫或氮原子替代。
[0169] 杂芳烷基的实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷 基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、 杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯 基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基、 杂烷基杂芳基烷基和杂芳基杂烷基杂环烷基，所述环状基团是饱和的或单_、二-或三-不 饱和的。具体实例是四氢异喹啉基、苯甲酰基、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶、2_、3-或 4_甲氧基苯基、4_乙氧基苯基和2_、3_或4_駿基苯基烷基。
[0170] 表述环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳 烷基是指其中这样的基团的一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或 被0H、_ 0、SH、_ S、NH2、_ NH、CN或N02基团替代的基团。
[0171] 表述"任选取代的"是指一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原 子、或被0H、_ 0、SH、_ S、NH2、_ NH、CN或勵2基团替代的基团。这种表述还指其中一个或 多个氢原子各自彼此独立地已被未取代的烷基、未取代的C 2-C6烯基、未取代的C 2-C6 炔基、未取代的基团杂烷基、未取代的C 3-(；。环烷基、未取代的C 2-(：9杂环烷基、未取代 的。芳基、未取代的C杂芳基、未取代的C 7-C12芳烷基或未取代的C 2-Cn杂芳烷基。
[0172] 如本文所使用的，定义长度的范围的限值的词语例如，"1至5"意指从1到5的任 何整数，即，1、2、3、4和5。换句话说，明确地提及的由两个整数定义的任何范围意味着包括 且公开了定义所述限值的任何整数以及包含在所述范围内的任何整数。
[0173] 某些实施方案可包含所描述的化合物的同位素原子。同位素是具有相同原子数但 具有不同质量数的原子。例如，氚和氘是氢的同位素。碳同位素的实例是 nc、13c和14c。
[0174] 式（I)或（II)的化合物、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合 物以及制剂和药物组合物的治疗用途可以用在用于治疗受试者中B 2_缓激肽受体介导的血 管性水肿的实施方案中。某些实施方案涉及式（I)或（II)的那些化合物作为活性成分在 制备或制造药物中的用途。
[0175] 药物组合物可以包含至少一种式（I)或（II)的化合物以及任选地一种或多种载 体物质、赋形剂和/或佐剂。药物组合物可以另外包含，例如水、缓冲液（例如，中性缓冲盐 水或磷酸盐缓冲盐水）、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物（例如，葡萄糖、甘露 糖、蔗糖或葡聚糖）、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸例如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂例 如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂中的一种或多种。在实施方案中，药物组合物可以包含表 面活性剂、张度剂（例如，NaCl)、缓冲液（例如，磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液）、盐、防腐剂（例 如，乙二胺四乙酸钠）、共溶剂和粘度构建剂中的一种或多种。
[0176] 此外，一种或多种其他活性成分可以（但不是必须）包含在本文提供的药物组合 物中。例如，8-(杂芳基甲氧基）喹啉和8-(芳基甲氧基）喹啉化合物，可以与艾替班特（可 注射艾替班特=Firazyr)、艾卡拉肽、C1-抑制剂或激肽释放酶抑制剂组合使用。
[0177] 药物组合物可被配制用于任何适当的方式的施用，包括例如局部（例如，经皮或 眼）、口服、经颊、鼻、阴道、直肠或胃肠外施用。如本文所使用的术语胃肠外包括皮下、皮内、 血管内（例如，静脉内）、肌内、脊柱、颅内、鞘内、眼内、眼周、眶内、滑膜内和腹膜内注射，以 及任何类似的注射或输注技术。在某些实施方案中，组合物是适合于口服使用的形式。这 些形式包括，例如片剂、丸剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉剂或颗粒、乳液、 硬或软胶囊、溶液、或糖浆或酏剂。在另一些实施方案中，本文提供的组合物可以被配制为 冻干物。一些实施方案包括适合于舌下施用的形式的组合物。在实施方案中，药物组合物 可具有小于约7、小于约6、小于约5、小于约4、小于约3或小于约2的pH。
[0178] 旨在用于口服或舌下使用的组合物还可包含一种或多种组分，例如甜味剂、调味 剂、着色剂和/或防腐剂，以便提供有吸引力和适口的制剂。片剂含有与适合于制造片剂的 生理上可接受的赋形剂混合的活性成分。这样的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂（例如，碳 酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠）、制粒剂和崩解剂（例如，玉米淀粉或藻酸）、粘合剂 (例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶）和润滑剂（例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石）。所述片剂可 以是未包衣的或者它们可以通过已知技术包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长 的时期提供持续的作用。例如，可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘 油酯。
[0179] 用于口服使用的制剂，也可以作为硬明胶胶囊呈现，其中的活性成分可以与惰性 固体稀释剂（例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合，或作为软明胶胶囊呈现，其中的活性成 分可与水或油介质（例如，花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。在实施方案中，口服制剂可 包含具有式（I)或（II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物 以及药学上可接受的治疗有效量的载体，其中所述治疗有效量可介于口服制剂的约0. 001 重量％和约60重量％ ;约0. 01重量％和约55重量％ ;约0. 1重量％和约60重量％ ;约1 重量％和约50重量％之间。在一些实施方案中，口服制剂还可包含醋酸羟丙基甲基纤维素 琥珀酸酯。在某些实施方案中口服制剂可为喷雾干燥的分散体的形式。
[0180] 水性混悬液含有与适合于水性混悬液的制造的赋形剂混合的活性成分。这样的赋 形剂包括助悬剂（例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯 吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶）；和分散剂或润湿剂（例如，天然存在的磷脂例如卵磷脂，环 氧烷烃与脂肪酸的烷基缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂族醇例如十七 碳亚乙基氧基鲸蜡醇的缩合产物，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例 如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合 产物例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯）。水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如 对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一 种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
[0181] 油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油（例如，花生油、橄榄油、芝麻油或 椰子油）中或矿物油（例如液体石蜡）中配制。油性混悬液可以包含增稠剂例如蜂蜡、硬 石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂（例如如上所述的那些）和/或调味剂以提供适口的口服 制剂。这样的混悬液可以通过抗氧化剂例如抗坏血酸的添加来保存。
[0182] 适合于通过添加水制备水性混悬液的可分散的粉剂和颗粒提供与分散剂或润湿 剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂通过上 文已经提及的那些例举。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
[0183] 药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油（例如，橄榄油或花 生油）、矿物油（例如，液体石蜡）或其混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶（例如， 阿拉伯胶或黄蓍胶）、天然存在的磷脂（例如，大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯 或偏酯）、酸酐（例如，脱水山梨醇单油酸酯）和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯与环氧 乙烷的缩合产物（例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯）。乳液还可以包含一种或多种甜味 剂和/或调味剂。
[0184] 糖浆和酏剂可以用如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来配制。这样的制剂 还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂中的一种或多种。
[0185] 化合物可被配制用于局部（local)或局部（topical)施用，例如用于局部应用到 皮肤或粘膜膜。用于局部施用的制剂可以包含与活性剂组合的局部媒介物，含有或没有另 外的任选的组分。适合的局部媒介物和另外的组分是现有技术中熟知的，并且媒介物的选 择可以根据特定物理形式和递送的模式来调节将是明显的。局部媒介物包括水；有机溶剂 例如醇（例如，乙醇或异丙醇）或丙三醇；二醇（例如，丁二醇、异戊二醇或丙二醇）；脂族 醇（例如，羊毛脂）；水和有机溶剂的混合物及有机溶剂的混合物，所述有机溶剂例如乙醇 和丙三醇；基于脂质的材料例如脂肪酸、酰基甘油（包括油，例如矿物油和天然或合成来源 的脂肪）、磷酸甘油酯、鞘脂及蜡；基于蛋白质的材料例如胶原和明胶；基于硅酮的材料（包 括非挥发性的和挥发性的）；和基于烃的材料例如微粒体海绵和聚合物基质。
[0186] 组合物可进一步包含一种或多种适于提高应用的制剂的稳定性和有效性的组 分，例如稳定剂、助悬剂、乳化剂、粘度调节剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增 强剂、保湿剂和持续释放材料。这样的组分的实例被描述于Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press，London 1993)以及 Martin (编），Remington's Pharmaceutical Sciences中。制剂可包含微囊，例如羟基甲基纤维素或明胶-微囊、脂质 体、白蛋白微球、微乳、纳米颗粒和纳米胶囊。
[0187] 局部制剂可以多种物理形式制备，所述物理形式包括例如，固体、糊剂、霜剂、泡沫 剂、洗剂、凝胶、粉剂、含水液体、乳液、喷雾剂和皮肤贴剂。这样的形式的物理外观和粘度可 通过存在于所述制剂中的乳化剂和粘度调节的存在和数量来管理。固体通常是坚硬的且非 可倾倒的且通常是被配制成棒或棍，或呈颗粒形式；固体可以是不透明的或透明的，并且可 以任选地包含溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂等其他增加或增 强最终产品的功效的活性成分。霜剂和洗剂往往是彼此类似的，主要不同在它们的粘度；洗 剂和霜剂两者可以是不透明的、透明的或澄清的，往往含有乳化剂、溶剂和粘度调节剂以及 保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂等其他增加或增强最终产品的功效的活性成 分。可以以从粘稠的或高粘度至稀薄的或低粘度的一系列粘度制备凝胶。这些制剂，如洗 剂和霜剂的那些，还可以含有溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和 其他增加或增强最终产品的功效的活性成分。液体比霜剂、洗剂或凝胶更加稀薄且往往不 含乳化剂。液体局部产品往往含有溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐 剂等其他增加或增强最终产品的功效的活性成分。
[0188] 适用于局部制剂中的乳化剂包括但不限于，离子型乳化剂、鲸蜡硬脂醇、非离子型 乳化剂，例如聚氧乙烯油烯基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、 鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇、PEG-100硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯。适合的粘度调节剂包 括但不限于，保护性胶体或非离子型树胶，例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、硅、微晶 蜡、蜂蜡、石蜡和棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物可通过添加胶凝剂例如壳聚糖、甲基纤维素、乙 基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆 或氨化甘草酸形成。适合的表面活性剂包括但不限于，非离子型、两性、离子型和阴离子型 表面活性剂。例如，聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山 梨酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺MEA、油烯基甜菜碱、椰油酰氨基丙基磷脂 PG-二甲基氯化铵、和月桂醇聚醚硫酸铵中的一种或多种可以用于局部制剂中。
[0189] 适合的防腐剂包括但不限于，抗菌剂例如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨 酸、苯甲酸和甲醛，以及物理稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸钠和 没食子酸丙酯。适合的保湿剂包括但不限于，乳酸和其他羟基酸和它们的盐、丙三醇、丙二 醇和丁二醇。适合的润肤剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂、新戊酸异 硬脂醇和矿物油。适合的香料和颜料包括但不限于，F