用于治疗或预防头颈癌的pi3激酶抑制剂与紫杉醇的组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 一种药物组合，所述组合包括（a)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)抑制剂，即如本文定 义的式（I)化合物或其药学上可接受盐，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于同时、分 开或顺序应用以治疗头颈癌；含有所述组合的药物组合物；所述组合在制备治疗头颈癌的 药物中的应用；治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的对象施用联合治疗有 效量的所述组合；和其商业包装品。
【背景技术】
[0002] 头颈癌包括自上呼吸消化道产生的所有癌症。超过90 %的病例是源于粘膜表面的 鳞状细胞癌。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC)的发病率在过去三十年中逐渐增加。它在全球癌 症发病率中居第5位，死亡率居第6位。HNSCC的治疗方式包括手术、放射和化学疗法。对于 晚期HNSCC，尽管进行积极治疗，但仅35 % -55 %患者存活并保持无病状态3年。30 % -40 % 患者出现局部复发且12% -22%患者出现远处转移。复发/转移性HNSCC的姑息疗法大部 分没有效果，少有进展。
[0003] 尽管HNSCC被认为是化疗敏感性疾病，如积极诱导治疗（例如5-FU、顺铂和多西他 赛的组合）时的高响应率所示，但在复发时效果不佳。虽然通过联合化疗、手术、放疗和支 持性护理的主要治疗取得进展，复发率的范围仍在35-50%。患者通常局部复发并发展出诸 如吞咽、进食和讲话困难等症状。疾病复发患者的中位存活期是6个月，总体状况良好的患 者能达到10个月。因此，提高头颈癌患者的临床受益对改善患者生命质量很重要。
[0004] 当前，需要更有效和靶向的疗法以治疗头颈癌，特别是HNSCC。
[0005]对头颈癌患者尤其是对用紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先 前治疗有抗性的头颈癌或头颈部鳞状细胞癌患者来说，相较于各单一疗法，式（I)化合物 和和紫杉醇的组合被认为会提供改善且有效的治疗。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及药物组合，其包含：(a)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)抑制剂即如本文定 义的式（I)化合物或其药学上可接受盐，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于同时、分 开或顺序应用以治疗或预防头颈癌。
[0007] 在一个实施方式中，本发明还涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈癌的药物组 合物或药物中的应用。
[0008] 在一个实施方式中，本发明提供药物组合，其包含：(a)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K) 抑制剂即式（I)化合物，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐，其用于治疗或预防头颈癌。
[0009] 在一个实施方式中，本发明提供本发明组合用于治疗或预防头颈癌。
[0010] 在一个实施方式中，本发明涉及治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向有需 要的对象施用联合治疗有效量的本发明组合。
[0011] 在一个实施方式中，本发明涉及含一定量本发明组合的药物组合物，其在治疗上 共同有效抵御头颈癌。
[0012] 在一个实施方式中，本发明还提供商业包装品，其包括作为治疗剂的本发明组合 以及针对其同时、分开或顺序施用的说明，用于治疗或预防头颈癌。
[0013] 附图简要说明
[0014] 图1显示化合物A对数种癌细胞系的IC50值。
[0015] 图2显示鳞状癌细胞中化合物A施用的结果。
【具体实施方式】
[0016]本发明涉及药物组合，其包含：(a)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)抑制剂即如本文定 义的式（I)化合物或其药学上可接受盐，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐，其用于同时、 分开或顺序应用以治疗或预防头颈癌。
[0017]本文所用的一般术语用下列含义定义，除非另有明确说明：
[0018] 术语"包含"和"包括"在本文中以开放式和无限制意义使用，除非另有说明。
[0019] 在描述本发明的上下文中（特别是权利要求的上下文中），术语"一个"、"一种"和 "所述"及类似提及被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。复 数形式用于化合物、盐等时，也用于指单个化合物、盐等。
[0020] 本文所用术语"组合"或"药物组合"定义采用一个剂量单位形式的固定组合或成 套药盒以组合施用，其中式（I)化合物特别是化合物A和紫杉醇可同时或在一定时间间隔 内分开单独施用，所述时间间隔使治疗剂（即式（I)化合物特别是化合物A和紫杉醇及其 药学上可接受盐）能显示协作如协同效应。
[0021] 术语"药物组合物"在本文中定义成指含至少一种待施用于对象如哺乳动物或人 的治疗剂的混合物或溶液，以预防或治疗影响该哺乳动物的特定疾病或病症。
[0022] 术语"药学上可接受"在本文中定义成指在合理医学判断范围内适于接触对象如 哺乳动物或人的组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而没有过度毒性、刺激、过敏 反应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比。
[0023] 术语"联合制剂"在本文中定义成特别指"成套药盒"，其意义在于所述治疗剂（a) 和（b)能单独施用或使用具有不同含量治疗剂（a)和（b)的不同的固定组合，即同时或在 不同时间点使用。于是成套药盒部分能同时或按时间顺序错开施用，即在不同时间点且就 成套药盒任何部分而言具有相同或不同的时间间隔。联合制剂中待施用的治疗剂（a)与治 疗剂（b)总量之比可变，例如为了符合待治疗患者亚群需求或单一患者需求。
[0024] 本文所用的术语"联合施用"定义成包括向单个患者施用选定治疗剂，且意在包括 其中试剂不必定通过相同途径施用或同时施用的治疗方案。
[0025] 本文所用的术语"治疗"或"处理"包括缓解、减少或改善至少一种对象的症状或 实现头颈癌进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少头颈癌的一种或多种症状或者完全消 除头颈癌。在本发明意义范围内，术语"治疗"还指阻滞、延迟头颈癌发生（即头颈癌临床 表现前的阶段）和/或降低头颈癌发展或恶化的风险。本文所用的术语"预防"指预防、延 迟或治疗对象中头颈癌的发展或持续或加剧，或者适当时涵盖全部。
[0026] 术语"联合治疗效果"或"联合治疗有效"指治疗剂可以一定时间间隔分开（采用 按时间顺序上错开的方式，特别是序列特异性方式）施用，从而其在待治疗的温血动物尤 其是人中优选仍显示（优选协同）相互作用（联合治疗效果）。情况是否如此能通过跟踪 其血液水平等来测定，显示2种或所有治疗剂在至少某些时间间隔中存在于待治疗人的血 液内。
[0027] 治疗剂（如式（I)化合物和紫杉醇或其药学上可接受盐）组合的"有效量"是相 比该组合所治疗头颈癌的基线临床可观察征象和症状足以提供可察觉改善的量。
[0028] 本文所用的术语"对象"或"患者"包括动物，这些动物能患有头颈癌或任何直接 或间接涉及头颈癌的疾病，或受其影响。对象示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、 山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在优选的实施方式中，所述对象是人，如患有、 有风险患有、或潜在能患有头颈癌的人。
[0029] 术语"约"或"大致"通常指在给定值或范围的20%内，更优选10%内，最优选5% 内。或者，尤其是在生物系统中，术语"约"表示在给定值的大约一对数（即一个数量级）范 围内，优选两倍因子范围内。
[0030]本发明涉及药物组合，其包含：(a)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)抑制剂即如本文定 义的式（I)化合物或其药学上可接受盐，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐，其用于同时、 分开或顺序应用以治疗或预防头颈癌。
[0031] W007/084786描述已发现能抑制PI3K活性的特定嘧啶衍生物。化合物 5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（下文称为"化合物 A"）具有式⑴的化学结构
[0032]
[0033] 所述化合物、其盐、其作为PI3K抑制剂的用途和化合物5- (2, 6-二-吗 啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成描述于W0 2007/084786,所述 专利通过引用全文纳入本文，举例如实施例10。
[0034] 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂即式（I)化合物可以以游离碱或其药学上可接受盐的 形式存在于药物组合中。所述盐能在最终的化合物分离和纯化期间原位制备，或通过分别 使碱或酸官能团与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。式（I)化合物的合适盐包括 但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫 酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺 酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘 酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘 酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、 酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、和十一酸盐。同样，碱性含氮基团能用诸如以下的试 剂季铵化：卤代烷如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴以及碘；二烷基硫酸酯例如二甲基、二乙 基、^丁基和^戊基硫酸醋，长链卤化物例如癸基、十^烷基、十四烷基和十八烷基氣、漠以 及碘，芳基烷基卤化物例如苯甲基和苯乙基溴等等。
[0035] 可用于形成药学上可接受酸加成盐的酸的示例包括无机酸例如盐酸、硼酸、硝酸、 硫酸和磷酸，有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀 酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸、柠檬酸，以及酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸。
[0036] 药学上可接受盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属例如钠、锂、钾、钙、镁、铝等 的阳离子，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲 胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、 乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等，以及碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸 和鸟氨酸。
[0037] 在一个优选的实施方式中，式（I)化合物采用其盐酸盐形式。
[0038] 紫杉醇（TAXOLK)是具有抗肿瘤活性的天然产物。通过半合成工 艺从欧紫杉（Taxus baccata)获得紫杉醇。紫杉醇的化学名是5 0，20-环 氧-1，2 a，4, 7 ，10 ，13 a -六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4, 10-二乙酸酯-2-苯甲酸 酯-13-酯，带有（2R，3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸。还包括紫杉醇的通用形式以及多 种紫杉醇剂型。多种紫杉醇剂型包括但不限于作为ABRAKANE?湘ONXX)L g市售的紫 杉醇白蛋白纳米粒。
[0039] 式（I)化合物或其药学上可接受盐和紫杉醇的药物组合在本文中称为本发明组 合。
[0040] 除非另有规定，或由上下文明确指明，或不适用，否则提及的用于本发明组合的治 疗剂包括化合物的游离碱以及该化合物的所有药学上可接受盐。
[0041] 本发明特定涉及本发明组合，用于向有需要的对象分开、同时或顺序施用以治疗 或预防头颈癌。
[0042] 本发明还涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈癌的药物组合物或药物中的应 用。
[0043]本发明涉及治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的对象施用联合治 疗有效量的本发明组合。
[0044]本发明还提供商业包装品，所述包装品包括作为治疗剂的本发明组合以及针对其 同时、分