硬脂酸盐在可吸入制剂中的用图
【专利说明】硬脂酸盐在可吸入制剂中的用途
[0001] 本文公开了一种方法，其用于制备用于吸入的作为干粉给药的制剂，其适合将活 性成分有效递送至患者下呼吸道。特别是，本文公开了用于制备适合吸入的药物组合物的 方法，该制剂具有改善的填充和处理性质。
【背景技术】
[0002] 活性药物成分的有效分散在呼吸道医学领域是最重要的。在该领域，通常需要 使用的治疗颗粒尺寸（即几何直径）范围为1至10ym或空气动力学直径为1 - 5iim，以 被递送至下呼吸道。大于这些尺寸的颗粒易于在上气道区域碰撞且被黏液纤毛传输系统 (escalator)去除。
[0003] 因此，肺部药物递送必须克服使用细颗粒工作的技术挑战，同时能在人体解剖学 的约束下操作。
[0004] 为促进粘附性粉末的递送，本领域已提供了大量解决方案。
[0005] 吸入器装置
[0006] 首先，已开发了吸入设备以辅助将粘附性微粒化的药物递送至患者肺部。当患 者开动DPI装置，其产生了空气流，患者的吸气动作产生的空气流使粉末上升离开吸入器 ("流化（Fluidisation)"）且尤其使得药物从载体分离（"解聚"）。
[0007] 干粉吸入器可分为两种基本类型：
[0008] i)单剂量吸入器，用于从预先计量的剂量工具（means)(如胶囊或单一泡罩片）给 药预先细分的单剂量的活性化合物；
[0009] ii)多剂量干粉吸入器（MDPI)，具有预先细分的单剂量或者预先装有大量活性成 分，其中药物储存在储存器或泡罩包/带中）；各剂量在装配之前由在吸入器内或填充管线 内的计量单元来产生。
[0010] 根据所需的吸气流速（1/rnin)(该吸气流速本身严格取决于它们的设计和机械特 征），DPI还分成：
[0011] i)低阻力装置（>901/min);
[0012] ii)中等阻力装置（约601/min);
[0013] iii)高阻力装置（约 301/min)。
[0014] 根据欧洲药典（EurPh)，报告的流速是指4KPa(千帕斯卡）的压降。
[0015] 对于从预定剂量的单元例如胶囊或泡罩包释放药物的粉末吸入器，同样的限制适 用于这些单位剂量的填充设备的低摩擦操作。该低摩擦操作在使用自由流动粉末（例如通 过使用大载体颗粒）时被极大改善。
[0016] 大载体颗粒
[0017] 已采用多种方法来处理DPI微粒的相互作用。改善大多数DPI制剂的有效性的另 一方法使用载体颗粒作为一个手段来克服粉末处理问题。大多数方法聚焦于载体的物理性 质，特别是改变载体的形状、尺寸或糙度。其它方法聚焦于通过喷雾干燥或超临界流体沉淀 产生均匀的可吸入药物颗粒。
[0018] 乳糖是最常使用的载体且可构成DPI制剂的大于99重量％。乳糖载体颗粒通常用 作流动助剂且它们辅助将活性剂的剂量携带至肺。乳糖的化学和物理性质在DPI制剂中起 重要作用。具体乳糖级别的选择是基于吸入器装置（device)、填充方法和所需的API释放 特性。关键地，DPI制剂需要是均匀的，然而这并非是需要考虑的唯一参数。载体和药物颗 粒之间的粘附不应太强，因为在吸入时药物将不能从乳糖颗粒释放。同样，其也不应太弱， 使得载体在常规粉末处理时从载体分离。而且，药物应总是以相同方式从载体释放。制剂 的一个重要参数为乳糖粒度。
[0019] 用于吸入治疗制剂的载体颗粒或赋形剂，如乳糖，也包括显著较大直径的颗粒 (例如50至300ym)，其通常不会以与活性成分相同的程度渗透至呼吸道。
[0020] 描述具有多种组分（即药物和载体）的制剂的最通常的方法为使用激光衍射分 析。机器（如MalvernMastersizser)报告作为截面的结果，即基于体积分布的D1Q、D5。和 D9。值。中值D5。定义为其中按体积计颗粒群的一半位于该值之下的直径（微米）。类似的， D9。为其中按体积计90%的颗粒分布位于所述D9。值之下的值，且Di。为这样的值，在该值之 下存在10 %的颗粒群（按体积计）。
[0021] 在多种情况下，乳糖的粒度和分布还将显著影响药物和生物学特性，例如生物利 用度。例如，已知的是晶型中的粗乳糖具有良好的流速和良好的物理稳定性，而细乳糖粉 末，例如通过常规精磨或碾磨产生的那些，通常缺少良好的流动性。通过常规喷雾干燥制备 的乳糖或者缺乏所需的流动性，或者含有太多的大尺寸乳糖晶体。
[0022] 公知的是与制备药物级乳糖的传统方法有关的一个具体缺点涉及粒度、形态和分 布中的不希望的变化。由于在递送的药物活性成分的微细颗粒质量（"FPM"）中通常产生 过度和不希望的变化，这种生产方法特别成问题。
[0023] 乳糖形态被认为是需要控制的另一重要参数，并且人们相信表面粗糙度可以影响 乳糖颗粒和赋形剂之间的相互作用，并且因而现在通常作为乳糖选择标准的一部分而测 量。
[0024] 通常，优选使用较小粒度的乳糖或粗颗粒和细颗粒乳糖的混合物，因为已显示减 少乳糖平均粒度能增加多种药物的雾化，但这种较小的尺寸选择伴随着较差的流动性。因 此直到现在，常规方法仅仅是使用尽可能少的细粒颗粒。
[0025] 小颗粒
[0026]由于其本身的性质，细颗粒是粘附性的，同时简单地将大载体颗粒、添加剂颗粒和 细赋形剂颗粒混合在一起将导致载体颗粒上的高能量位点被添加剂颗粒占据，这些位点上 添加剂颗粒的分布将通过用于处理步骤的能量的量确定。
[0027] 对该观察的一个解释为细的乳糖颗粒占据载体表面上的高能量区域，如裂缝。在 这些高能量位点被细乳糖颗粒占据的情况下，该药物颗粒随后将优先粘附至较低粘附的位 点，因此药物将更易于释放。乳糖细粒的另一个益处为表面面积显著增加，且各载体的潜在 有效负载也增加。
[0028] 细颗粒（"细粒"）的特征为D1Q小于5ym、D5。小于15ym且D9。小于32ym的颗 粒，其通过激光衍射粒度分析所测定，例如具有吸入池的Spraytec，MalvernInstruments， Malvern，UK。然而，需要在所需API分离和过早分离（由于与载体较差的API粘附性）之 间达到平衡。尽管存在高乳糖细粒可增加制剂的气雾性能，但其是以，例如在运输和填充过 程中，较差的粉末处理性为代价的。
[0029] 细颗粒倾向于越来越热力学不稳定，这是由于其表面积与体积的比例增加，其通 过该减少的粒度提供了增加的表面自由能，因此增加了颗粒聚集的倾向。从漏斗填充的过 程可导致细颗粒的聚集且使得该颗粒粘附至漏斗壁。这是一个问题，其导致离开漏斗的细 颗粒为大的、稳定的聚集体，或不能离开漏斗且保持粘附至漏斗内部，或甚至堵塞或阻断漏 斗。来自粉末漏斗的较差的流可不利地影响制备操作。填料的各分散体之间、以及不同漏斗 和不同颗粒批料之间的颗粒形成稳定聚集体的程度的不确定性，导致较差的剂量重现性。 而且，形成聚集体意味着在活性剂颗粒的聚集体的情况下活性剂颗粒的MMAD可能有很大 不同，有时不会达到肺的所需部分。
[0030] 随着颗粒尺寸减少，它们变得更轻，导致占主导地位的力从重力转变为颗粒间的 力。相反，随着颗粒尺寸增加，它们变得更重，导致占主导地位的力从颗粒间的力转变为重 力。因此，较小颗粒中内聚力和粘附力呈压倒性优势，这是为何它们彼此粘附并形成聚集体 (agglomerate)或团聚物（aggregate)。内聚的可能性随着粒度减少而增加；小于100ym 的颗粒具有内聚的基础。内聚的程度随着尺寸减少而增加。
[0031] 活性药物微粒化对于吸入过程中沉积至下肺（lowerlung)是重要的。然而，作为 一般规则，颗粒越细，这些颗粒之间内聚和/或粘附的力越强。强内聚力/粘附力阻碍制备 过程中粉末的处理，尤其是倾倒和填充粉末时。而且，微粒化或存在微粒化的颗粒减少制剂 在重力下倾倒或自由流动的能力（"流动性"）。
[0032] 也已研究了非乳糖细粒赋形剂对三元制剂的FH)或FPF性能的作用。已发现赤藓 醇、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇6000、山梨醇和海藻糖细粒的添加增加了多种药物的FH)或 FPF。相比于彼此且相比于乳糖细粒，不同物质的细粒在制剂性能方面产生了不同的提高， 其中在多种研究中乳糖细粒产生了较差、相等和更好的性能。
[0033] 乳糖细粒
[0034] 通过使用预处理步骤（其中通过对保持在筛网上的乳糖进行喷气筛分或空气洗 涤，从粗的乳糖载体去除预先存在的（固有的）细颗粒），证实了细粒对吸入的制剂的有益 气溶胶效果。发现去除乳糖细粒降低包含多种不同药物的制剂的气溶胶性能，所述药物通 过不同技术混合且从不同吸入器雾化。这些结果是根据大量研究，当使用不同级别的载体 物质、不同的吸入器和不同药物时，发现包含最高比例的固有细粒的那些给出最大的气溶 胶性能（Jones&Prices，2006)。
[0035] 因此，该领域大多数研究聚焦于添加乳糖细粒至粗乳糖（通常为63-90ym尺寸的 级分）和药物的混合物。通常使用的细乳糖具有的体积中值直径（VMD)为4-7ym且添加的 比例通常在1.5%至10%的范围，但已研究了高达95%的比例（Jones&Prices，2006)。高 达95% (w/w)的量的细乳糖导致高度粘附性的制剂。
[0036] 除了安抚活性位点，添加细添加剂颗粒也可导致细乳糖聚集体的形成。这些乳糖 聚集体颗粒可在加工和处理过程中保持粘附至粗载体乳糖，且可显著减少雾沫的吸气能量 需求和雾化后药物颗粒的解聚。
[0037] 尽管乳糖细粒赋予有利的雾化性能，已发现向制剂添加细粒增加装置药物滞留， 该作用已归因于包含较高比例的细颗粒的粉末降低的流动性。细颗粒增加的粘附性被认为 减少制剂中整个粉末混合物的流动性，该制剂包含大于整个制剂10重量％的细粒含量。因 此，尽管有有利的雾化改善，仍然不会使用超过整个制剂5重量％的细粒含量，因为这种制 剂具有较差的粉末流动性质。这是因为乳糖细粒可增加吸入制剂中粉末桥接的出现。粉末 桥接是以下过程，其中粉末床中的颗粒变粘且彼此聚集，在粉末床中产生半永久的结构。需 要大量时间和资源来识别、定位和破坏这些粉末桥才能恢复粉末填充。有时这些半永久的 结构可在紧接着被填充至DPI之前破裂。围绕这些粉末桥的粉末经常不均匀，导致非典型 制剂（高或低API含量）进入填充线的泡罩、胶囊、储器。
[0038]W0 2011 067212公开了细乳糖级分。"细"乳糖级分定义为粒度少于7ym，如少于 6ym，例如少于5ym的乳糖级分。"细"乳糖级分的粒度可少于4. 5ym。细乳糖级分，如果 存在的话，可占总乳糖组分的2至10重量％，如3至6重量％细乳糖，例如4. 5重量％细乳 糖。
[0039]W0 1995 011666描述了修改载体颗粒的表面性质的方法，其通过去除任何小颗粒 形式的凸体而不显著改变颗粒尺寸来完成。所述载体的初步处理使得微粒化的药物颗粒经 受较弱的颗粒间粘附力。
[0040] EP0 663 815描述了将较细的颗粒（〈10ym)添加至较粗的载体颗粒（>20ym)以 控制和优化雾化阶段递送的药物的量。
[0041] 乳糖细粒不是可用于操作载体颗粒上高能量位点可得的仅有组分，它们可与其它 组分一起使用。
[0042] 添加剂（FCA)
[0043]用低表面能量材料共处理载体颗粒是增加干粉吸入器制剂雾化效率的另一个替 代方式。
[0044] 这些低表面能量材料的主要作用为修改载体颗粒的界面性质以降低药物-载体 粘附。也称为力控制试剂（"FCA"），这些低表面能量材料包括氨基酸、磷脂或脂肪酸衍生 物如硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁。
[0045] 由于硬脂酸盐的助流剂性质，硬脂酸镁被继续用作压片助剂。硬脂酸镁也已用于 改善气溶胶性能（Vectura)，改善对水分侵入制剂的抗性（Skyepharma)和改善对活性剂降 解的抗性（Chiesi)(通过防止与水分接触）。
[0046] 硬脂酸镁在可吸入制剂中的用途导致在细颗粒级分中总体的改善。通过使用硬脂 酸镁在可吸入细颗粒级分中的这种改善增强了通过肺部吸入给药的干粉制剂对患者的给 药效率，这是由于从给药容器至患者的粉末流动性的改善。
[0047]W0 2011 067212 公开了药品级硬脂酸镁，源自PeterGreven，符合Ph.Eur/USNF 的要求，其可按原样使用，中值粒度为8至12ym。
[0048] W0 2011 067212公开了基于组合物的总重量，硬脂酸镁在组合物中的量为约0.2 至 2%，例如 0.6 至 2%或 0.5 至 1.75%，例如 0.6%、0. 75%、1%、1.25%或 1.5%w/w。该 硬脂酸镁通常具有的粒度范围为1至50ym，更具体1-20ym，例如1-10ym。硬脂酸镁的商 业来源包括PeterGreven，Covidien/Mallinckodt和FACI〇
[0049]WO87/05213描述了载体，包括固体水溶性载体和润滑剂（优选硬脂酸镁）的聚结 体（conglomerate)，用于以以下方式改善粉末的技术性质，即解决重复使用高阻抗吸入器 装置后遇到的重现性问题。该教导仅关注硬脂酸镁润滑吸入器组件的能力。
[0050]W0 1996 23485公开了载体颗粒，其与抗粘附或抗摩擦材料混合，该抗粘附或抗摩 擦材料由一种或多种选自氨基酸（优选亮氨酸）；磷脂或表面活性剂的化合物组成；添加剂 的量和混合方法优选以以下方式选择，其使得不产生涂层。据称存在与"涂层"截然相反的 不连续覆盖层是重要且有利的特征。优选对与添加剂混合的载体颗粒进行W0 1995 011666 公开的方法。
[0051] W0 2000 028979描述了使用少量硬脂酸镁用于改善吸入的干粉制剂对湿度的稳 定性。
[0052]W0 2000 033789描述了用于可吸入药物的赋形剂粉末，其包含粗的第一级分、细 的第二级分和第三试剂（其可为亮氨酸）。
[0053]Kassem(LondonUniversityThesis1990)公开了使用较大量的硬脂酸儀 (1.5%)以增加"可呼吸"级分。然而，报告的量太大且降低了混合物使用前的机械稳定性。
[0054] 助流剂
[0055] 压片助流剂的作用是改善粉末的流动性。这在高速压片生产中是尤其重要的。足 够的粉末流动的需求使得需要在压片前向粉末添加助流剂。通常，滑石（1-2重量％)用作 片剂制剂中的助流剂。最常使用的压片助流剂为胶体二氧化硅（约〇. 2重量％ )，其具有非 常小的颗粒，其粘附至另一成分表面且通过减少颗粒间摩擦改善流动。通常，硬脂酸镁被用 作压片润滑剂，也可促进低浓度（〈1重量％ )的压片粉末的粉末流动。大于1重量％的浓 度易于不利地影响粉末流动性能。
[0056] 润滑剂
[0057]压片润滑剂的作用是确保片剂形成和排出可在固体和模壁之间的低摩擦的情况 下发生。压片时的高摩擦可引起一系列问题，包括不足的片剂质量且可甚至停止生产。因 此润滑剂包括在几乎所有片剂制剂中。
[0058]压片润滑通过流体润滑或边界润滑实现。在流体润滑中，流体（例如液体石蜡） 层位于颗粒和模壁之间从而减少摩擦。
[0059]边界润滑为表面现象，因为滑动面被润滑剂薄膜隔开。因此固体表面的性质将影 响摩擦。所有可影响滑动面相互作用的物质可被描述为边界润滑剂，在压片情况下，它们为 细的微粒固体。
[0060] 对这些边界润滑剂已讨论了多种机理。由于其具有的性质，最有效的压片片剂边 界润滑剂为硬脂酸镁。硬脂酸盐，包括硬脂酸镁，通常在片剂制备中以低浓度（〈1重量％) 使用。
[0061] 除了减少摩擦，润滑剂也可引起片剂性质不合适的变化。粉末中存在润滑剂被认 为以有害的方式干扰压制过程中颗粒之间的结合，从而减少片剂强度。类似的，润滑剂在吸 入制剂中引起不利的变化，尤其关于减少药物与载体颗粒所需的粘附性。这些不利影响与 存在的润滑剂的量强烈相关且通常在制剂中使用最少量，即浓度1%或更低。此外，润滑剂 与另一成分混合的方式也应被考虑。顺序、总混合时间和混合强度也是重要的标准。
[0062] 抗粘附剂
[0063] 抗粘附剂减少粉末和冲压面之间的粘附，从而防止颗粒粘附至压片冲头。粘附或 贴合是粉末易于粘附至冲头的现象。该问题与粉末的水分含量相关；较高的水分含量加重 该问题。如果冲头有雕纹或压花，该问题也被加重。许多润滑剂，如硬脂酸镁，也具有抗粘附 剂性质。然而，其它具有有限的减少摩擦的能力的物质也可作为抗粘附剂，如滑石和淀粉。
[0064] 聚集(Agglomeration)
[0065] 改善粘附性粉末流动性质的另一方法是以可控的方式使该微粒化的颗粒聚集形 成较高密度和紧密度的球体。该方法称为滚圆，而形成的颗粒称为团粒。活性成分与一种 或多种赋形剂的大量细颗粒混合；所得产物称为软团粒。
[0066] 通常，包含细载体颗粒的组合物的流动性较差，除非它们被团粒化（例如 AstraZeneca