从粘合剂提高的药物递送的制作方法
【专利说明】从粘合剂提高的药物递送
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/778, 620的权益，其以其 全部通过引用被并入本文。
[0003] 领域
[0004] 本主题涉及释放一种或多种活性剂的粘合剂组合物。该主题特别涉及含有一种或 多种药物活性剂的医药粘合剂。更具体地，本主题涉及改善活性物从粘合剂组合物的释放 和释放特性。
[0005] 背景
[0006] 释放一种或多种活性剂的粘合剂组合物是已知的。虽然在某些方面令人满意，但 是一些组合物显示活性物（一种或多种）释放速度的不可预测的变化。此外，一些组合物不 是生物相容的，因此不应该与生物的皮肤或组织接触延长的时期，如例如超过24小时。因 此，存在改善的粘合剂组合物的需要，其显示可预测的释放特性，是生物相容的，并且其可 被容易制作和用于许多种不同的应用。
[0007] 概述
[0008] 与先前已知的组合物相关的困难和缺点通过如下的某些组合物、物品和相关的方 法解决。大体上，本主题涉及通过在粘合剂组合物中掺入一种或多种吸收剂而改善药物或 活性剂递送、递送速度、和/或递送特性。
[0009] -方面，本主题提供释放或改善释放至少一种活性剂到生物皮肤上感兴趣的区域 的方法。方法包括提供适合沿着生物皮肤放置的物品。该物品限定至少一个面。方法还 包括提供粘合剂组合物，其包括粘合剂组分、〇. 1%至50%的至少一种吸收剂、和0. 1%至 20%的至少一种活性剂。方法还包括将粘合剂组合物放到物品的面上。方法另外包括将物 品施加到生物皮肤上感兴趣区域，借此粘合剂组合物指向并覆在感兴趣区域上。如本文所 述，在含有活性剂的粘合剂组合物中掺入吸收剂导致活性剂从组合物的释放和/或释放特 性改善。
[0010] 另一方面，本主题提供增加至少一种活性剂从包括粘合剂组分和至少一种活性剂 的粘合剂组合物的（i)释放程度，和（ii)释放速度中的至少一种的方法。方法包括在粘合 剂组合物中掺入至少一种吸收剂。活性剂的释放程度和/或速度增加。在本主题的某些方 案中，活性剂从已经包括吸收剂的组合物的释放程度和/或释放速度可通过将另外量的吸 收剂掺入到组合物中而增加。
[0011] 另一方面，本主题提供粘合剂组合物，其包括20%至90%的粘合剂、0. 1 %至50% 的至少一种吸收剂、0. 1 %至20%的至少一种活性剂（一种或多种）、0. 1 %至30%的至少一 种结晶抑制剂、和0. 1 %至30%的载体。
[0012] 另一方面，本主题提供粘合剂组合物，其包括30%至80%的热熔粘合剂、0. 5%至 45%的至少一种吸收剂、0. 5%至10%的至少一种活性剂、0. 5%至20%的至少一种结晶抑 制剂、和0. 5%至20%的至少一种多元醇。
[0013] 再一方面，本主题提供适合附着到生物皮肤并释放至少一种活性物到皮肤的物 品。该物品限定表面并包括布置在表面的至少部分上的粘合剂组合物。粘合剂组合物包 括20 %至90 %的粘合剂、0. 1 %至50 %的至少一种吸收剂、0. 1 %至20 %的至少一种活性剂 (一种或多种）、〇. 1 %至30%的至少一种结晶抑制剂、和0. 1 %至30%的载体。
[0014] 再一方面，本主题还提供适合附着到生物皮肤并释放至少一种活性物到皮肤的物 品。该物品限定表面并包括布置在表面的至少部分上的粘合剂组合物。粘合剂组合物包括 30%至80%的热熔粘合剂、0. 5%至45%的至少一种吸收剂、0. 5%至10%的至少一种活性 剂、0. 5%至20%的至少一种结晶抑制剂、和0. 5%至20%的至少一种多元醇。
[0015] 仍另一方面，本主题提供形成释放至少一种活性剂的粘合剂组合物的方法。方法 包括提供包括粘合剂和载体的粘合剂组分。方法还包括将〇. 1%至50%的至少一种吸收 剂、0. 1 %至20%的至少一种活性剂、和0. 1 %至30%的至少一种结晶抑制剂掺入到粘合剂 组分中，从而形成释放至少一种活性剂的粘合剂组合物。
[0016] 如将认识到的，本发明主题能够有其它和不同的实施方式，并且它的几个细节能 够在各个方面修改，而所有都不背离主题。因此，附图和描述将被认为是示例性的而不是限 制的。
[0017] 附图简述
[0018] 图1是根据本主题的实施方式作为组合物中两种组分的比的函数的活性剂溶解 度的图。
[0019] 图2是来自多种本文更详细地描述的组合物的活性剂通量的图，组合物中的几种 是根据本主题的实施方式。
[0020] 图3是来自几种本文更详细地描述和根据本主题的实施方式的组合物的活性剂 回收的图。
[0021] 图4和5是来自几种本文更详细地描述和根据本主题的实施方式的组合物的活性 剂洗脱的图。
[0022] 实施方式的详细描述
[0023] 在许多应用中，期望将药物或其它活性剂掺入到粘合剂基体中以组合药物或有效 成分（一种或多种）的疗效与粘合剂的缓冲、水分吸收、和保护性质。本主题涉及将一种或 多种活性剂掺入到粘合剂中，并且特别地掺入到水胶体粘合剂中。如本文所述，已发现粘合 剂组合物中以特定比例掺入一种或多种吸收剂和/或多种吸收剂和/或连同其它剂，改善 一种或多种活性物、活性剂、药物（drug)、和/或药品（pharmaceuticals)从粘合剂组合物 的释放和/或其特性。
[0024] 本主题的几个方面，周期性地在本文称作"粘合剂中的药物"系统，包括但不限于 下面的。活性剂从粘合剂组合物可控地释放到接收载体如例如邻近的或下面的组织。活性 剂以稳定的无定形状态，即，非结晶状态，存在于粘合剂组合物内。活性剂的结晶可引起活 性剂释放或药物递送速度的不可预测的变化，因此，这样的不稳定性将被避免。粘合剂组合 物显示良好的粘合剂性质以便组合物可在皮肤上保持延长的时期，例如24小时或更多。
[0025] 大体上，本主题提供粘合剂、吸收剂、药物或活性剂、结晶抑制剂（任选地）、和载 体的某些组合以提供提及的方面。产生的粘合剂组合物提供药物-释放特征而不损害吸收 或附着性能。活性剂的代表性实例是布洛芬，虽然本主题不限于唯一地与该有效成分一起 使用。而是，如本文所更详细地描述的，大量活性剂或活性剂的组合可掺入本主题组合物。
[0026] 本主题提供广泛的粘合剂组合物，其可被制作以从粘合剂组合物可控地释放一种 或多种活性剂（一种或多种）。下面的表1列出根据本主题的代表性粘合剂组合物和它们 的组分。本文表示的所有的百分数是按重量计的百分数，除非另外指明。
[0027] 表1_粘合剂组合物
[0028]
[0029] 粘合剂（一种或多种）
[0030] 大量粘合剂组分可用于根据本主题的粘合剂组合物。通常，粘合剂或粘合剂组分 是热熔粘合剂。在某些方面，本主题组合物包括热熔性压敏粘合剂。
[0031] 粘合剂基体可基于例如聚异丁烯、丁基橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸乙酯、硅橡 胶纯胶料、天然橡胶、SBR橡胶或聚乙烯醚。可使用热塑性弹性体如苯乙烯-异戊二烯-苯 乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物，并且这些可需要任选的增粘 剂和增塑剂。弹性体的掺和物或混合物可被更容易利用。
[0032] 特别适合作为本主题的压敏粘合剂的基材（bases)的是橡胶如线性或放射状的 A-B-A嵌段共聚物或这些A-B-A嵌段共聚物与简单的A-B嵌段共聚物的混合物。这些嵌段 共聚物可基于苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-异戊二烯、和氢化的苯乙烯-二烯共聚物如苯乙烯 乙烯-丁烯。
[0033] 用于本主题实施的合适的苯乙烯-二烯共聚物的实例是线性苯乙烯/异戊二烯/ 苯乙烯三嵌段共聚物和线性苯乙烯/异戊二烯二嵌段共聚物的掺合物。这样的材料可作为 KratonD-1161获自ShellChemical并具有约15%的结合苯乙烯含量和17%的二嵌段含 量。第二个实例是作为KratonD-1117可获自ShellChemical的线性苯乙烯/异戊二烯 /苯乙烯三嵌段共聚物和线性苯乙烯/异戊二烯二嵌段共聚物的掺合物，其具有约17%的 结合苯乙稀含量和33%的二嵌段含量。
[0034] 合适的氢化的苯乙烯_二烯共聚物的实例是热塑性弹性体，其包括基于苯乙烯和 乙烯/ 丁烯的澄明线性三嵌段和二嵌段共聚物的掺合物，具有14%质量的结合苯乙稀。这 样的材料商业上作为KratonG-1657可得自ShellChemical公司。另一个实例是来自 ShellChemical公司的KratonG-1652,其是热塑性弹性体，由基于苯乙稀和乙稀-丁稀、 S-E/B-S的澄明线性三嵌段共聚物构成，具有按重量计约30%的结合苯乙烯含量。同样合 适的是这样的聚合物，其中存在化学饱和的嵌段和化学不饱和的嵌段的组合。例如，由连接 于苯乙烯/乙烯-丁烯/苯乙烯三嵌段共聚物的橡胶中间嵌段（midblock)的两条聚异戊二 稀链组成的分枝共聚物可以是合适的。这样的材料作为KratonResearchProductRP6919 可得自ShellChemical公司。该材料具有按重量计18%的苯乙烯含量、36%的异戊二烯含 量和46%的乙烯-丁烯含量。同样，丁二烯和苯乙烯的低苯乙烯合成共聚物，通常称作SBR 橡胶，可用作固体橡胶。
[0035]同样特别合适的是丙稀酸压敏粘合剂，其实例是由SchenectedyChemicals制造 的丙稀酸热恪粘合剂，并具有标识Durotac401。另一个实例是来自AveryChemicals称作 Polytex7600的丙稀酸溶剂粘合剂。
[0036] 吸收剂（一种或多种）
[0037] 相似地，大量吸收剂可用于根据本主题的粘合剂组合物。通常，吸收剂包括作为水 分吸收组分的一种或多种亲水聚合物，其在水中是可溶解的或者不能溶解但是可膨胀的。 合适的不溶性可膨胀聚合物包括交联的羧甲基纤维素钠、结晶的羧甲基纤维素钠、交联葡 聚糖和淀粉-丙烯腈接枝共聚物。可膨胀聚合物还可以是所谓的"超吸收剂"材料如淀粉 聚丙烯酸钠。还可包括其它能水合的聚合物如谷蛋白，和甲基乙烯基醚和马来酸的聚合物 及其衍生物。合适的水溶性聚合物包括羧甲基纤维素钠、果胶、明胶、瓜尔胶、豆角胶、胶原、 黄蓍胶、刺梧桐树胶淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸和其多种钠和/或钙盐。其它的合成吸收剂 如聚乙稀醇、聚乙酸乙稀酯、聚乙稀吡略烧酮（polyvinylpyrollidone)、聚丙稀酸、多羟基 烷丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、高分子量聚乙二醇和聚丙二醇可以是有用的。
[0038] 超吸收剂聚合物（SAP)，如果用于粘合剂组合物，包括能吸收大量液体如水、体液 (例如，尿、血液）等的水可膨胀的、形成水凝胶的吸收剂聚合物。另外，SAP能在适度的压 力下保持这样吸收的流体。通常，SAP在水中吸收许多倍其自身的重量，优选在水中吸收至 少50倍，更优选至少100倍，最优选至少150倍其重量。另外，SAP在负荷和高盐流体吸收 能力下显示良好的盐流体吸收。通常SAP在盐流体中吸收至少10倍，优选至少30倍，更优 选至少50倍其重量。即使SAP在水和/或盐水中能吸收许多倍其自身的重量，它也不在这 些流体中溶解。
[0039] SAP吸收水和/或盐流体的能力与SAP中存在的交联度有关。增加交联度增加在 负荷下SAP的总流体容积。交联度优选被优化以获得这样的组合物，其中吸收性的速度和 量被优化。优选的SAPs至少10%，更优选约10%至约50%，和最优选约20 %至40 %交 联。合适的SAPs的实例包括交联和聚合的a，烯键式不饱和的一和二羧酸和酸酐单 体一一包括，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、马来酸/酸酐、衣康酸、富马酸、和其组合。
[0040] 用于本主题的超吸收剂聚合物包括，例如，丙烯酸酯聚合物、乙烯醇-丙烯酸酯共 聚物的交联产物、用马来酸酐接枝的聚乙烯醇的交联产物、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚 物的交联产物、甲基丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物的交联皂化产物、淀粉丙烯酸酯接枝共 聚物的交联产物、淀粉丙烯腈接枝共聚物的交联皂化产物、羧甲基纤维素聚合物的交联产 物和异丁烯-马来酸酐共聚物的交联产物、和其组合。
[0041] 超吸收剂聚合物（一种或多种）通常是颗粒的形式，优选是球形的并具有约1微 米（ym)至约400 (