用于治疗哺乳动物耳道疾病的粉末组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的粉末组合物，该组合物用于制备兽医用化合物，该化合物用 于治疗和/或防止哺乳动物的耳道疾病，更具体地，用于治疗和/或防止哺乳动物特别为 狗和猫的耳道的非严重疾病，即并未严重到需要用抗生素或其他形式的药物进行治疗的疾 病。该疾病可能是下述疾病之一：外耳道疾病、创伤性毛囊炎、以及由具有不正常的过高的 真菌和细菌移殖程度的微生物群落失衡导致的不良的皮肤感染状况。
[0002] 该具独创性的粉末组合物并非用于在药物意义上的治疗的粉末组合物，而是通过 控制微生物的过度繁殖，对耳部感染进行预防。
【发明内容】
[0003] 外耳道炎症被认为是哺乳动物，如狗和猫的耳道/耳孔中最常见的疾病之一，并 且预计占总数15%~20%的犬类受到该疾病的感染。长毛、垂耳品种的狗要比具有直耳的 狗或其他动物对外耳道炎症具有更高的易感性，这是因为后者的耳部可以更好地通风。
[0004] 外耳道炎症的临床症状为恶臭、瘙痒、晃头、脂质/蜡质沉积物以及红疹。
[0005] 外耳道炎症的原发性原因包括但不限于超敏反应、角质化障碍、异物、耳腺疾病以 及自身免疫性疾病。这些情况均对改变耳道环境，使微生物非正常移殖负有责任。诱发因 素包括如下这些情况：耳廓下垂、狭窄、赘生物、耳中有毛、产生过量耳垢、外伤、以及较高湿 度。
[0006] 哺乳动物的其他耳道疾病可以是例如创伤性毛囊炎以及由具有不正常的过高的 真菌和细菌移殖程度的微生物群落失衡导致的不良的皮肤感染状况。
[0007] 长期存在的因素包括细菌（主要有葡萄球菌种以及假单胞菌种）、酵母菌（主要有 马拉色氏霉菌属菌种）以及病理变化，如腺体增生、上皮褶皱、瘤变、水肿、矿化以及纤维变 性。这些情况通常被看作耳部感染的原因。
[0008] 耳部和皮肤中正常微生物群落的变化会成为马拉色氏霉菌属过度繁殖的诱发因 素。
[0009]厚皮病马拉色氏霉菌是狗的肛囊、肛门、耳道和皮肤上常见的共生有机体。亲脂性 卵形出芽酵母是犬类耳道炎症中常见的病原体，并且可见于多至36%的普通犬的耳道中。 促成其生长的因素包括异常水平的耳垢脂、高湿度以及异常细胞介导免疫。最佳生长的另 一先决条件为处于5-8的范围的pH值。
[0010] 伪中间葡萄球菌是健康狗的口腔、鼻腔以及皮肤菌群中常见的共生有机体，其中 它会造成侵袭性疾病。适于其生长的最佳pH水平介于7和7. 5之间，pH低于4时它则不 再生长。
[0011] 上述状况通常用抗生素或者其他类型的药物治疗，但是考虑到抗生素的广泛使 用，有时甚至滥用，细菌已经形成对抗生素的耐药性，限制并且甚至抵消了它们的抗菌效 果。因此，需要寻求新的防治所述耳道疾病的途径，并且提供一种对于狗及其主人都具有便 利性且容易使用的外耳道炎症的预防方法将是令人期待的。
[0012] 此外，还存在很多兽医和宠物主人可在市场上获得的洁耳剂，该洁耳剂含有多种 成分，如液态组合物/药剂状态的酒精、有机酸、丙二醇、多种过氧化物、硼酸以及去垢剂。
[0013] 液体组合物/药剂的问题在于，当将该液体组合物/药剂提供到狗的相对较长的 耳道中时，狗会很快晃头，大量液体组合物/药剂就会浪费掉。因此，一旦液体组合物/药 剂进入到耳道时，必须对耳道/耳孔进行全面的按摩。然而这种治疗会给狗及其主人均带 来不适。
[0014] 因此，发明人专注于粉末状组合物，该组合物对患者/狗及其主人带来的不适感 都相对较小，并且对于微生物的生长，尤其是真菌的生长具有影响。
[0015]众所周知，酵母菌在pH值约为3时死亡，而葡萄球菌在pH值约为4时死亡。
[0016] 因此，发明人通过提供一种可在患者的耳道中减少脂肪量、湿度并降低pH值的组 合物，实现减少或至甚至消除耳道中的微生物的生长的可能。
[0017] 此外，该具独创性的组合物还可用于维持性治疗，以避免上述类型的耳部问题。
[0018]更具体地，发明人认为，通过将耳道处的pH值降低到4左右，葡萄球菌就会死亡， 这意味着马拉色氏霉菌属不能再获得由葡萄球菌产出的尼古丁酸，并且通过控制湿度，马 拉色氏霉菌属就不能繁殖，并且通过控制脂肪，马拉色氏霉菌属会被"溶解"，从而防止马拉 色氏霉菌属移殖其细胞壁。
[0019] 因此，相关微生物对于耳部物理环境的改变是敏感的。湿度、脂质水平、pH值都会 明显改变最佳生长环境并且干扰移殖，从而消除与该相关微生物相关的耳道问题。
[0020] 本发明公开了一种新的粉末组合物，该组合物包括处于混合状态的：乳酸、乳糖以 及高岭土，其中乳酸的量使得该粉末组合物的pH值处于约为3到4的范围之内。
[0021] 根据本发明的粉末组合物用于作为兽用药物应用。
[0022] 根据本发明的粉末组合物还可用于治疗和/或防治狗和猫的耳道疾病，这些疾病 可包括外耳道炎症和创伤性毛囊炎中的至少一种。
[0023] 可降低pH值的示例性化合物为乳酸，并且根据本发明的乳酸在组合物中所占的 重量百分比约为〇.〇1 % -2%，优选地为0.05% -1.5%，特别地为0. 1% -1 %，并且乳酸的 颗粒尺寸约为10-1000ym，优选地为300-900ym，特别地为500-800ym。乳酸是一种天然 有机酸，由于其在水中溶解速度快，因此其起效较快。
[0024] 在耳道中降低湿度并且可同时降低pH值的示例性化合物为单糖、双糖和低聚糖。 其中一个实例为可控制湿度并可被细菌分解为乳酸的乳糖，从而为耳道创造酸性环境，进 而获得与乳酸的协同效应，形成该具独创性的组合物的一部分。该具独创性的组合物包括 在组合物整体中所占的重量百分比约为15% -60%，优选地为10% -55%，并且特别地为 15% -50 %的乳糖，并且乳糖的颗粒尺寸约为1-200ym，优选地为7. 5-150ym，特别地为 15-100um〇
[0025] 控制脂肪的示例性化合物为烷基聚葡糖苷、葡糖胺珩生物以及硅酸铝。特别 优选地为高岭土，而该具独创性的组合物包括在组合物整体中所占的重量百分比为约 20 % -80 %，优选地为30 % -75 %，并且特别地为40 % -70 %的高岭土，高岭土的颗粒尺寸约 为0? 1-30ym，优选地为0? 8-20ym，并且特别地为1. 2-10ym。
[0026] 根据本发明的组合物还包括从由双氯苯双胍乙烷、二氧化硅以及L-岩藻糖构成 的组中选择的一种或多种其他化合物。
[0027] 如果双氯苯双胍乙烷被包括在该具独创性的组合物中，则其在组合物整体中所占 的重量百分比约为0.01% -2%，优选地为0.05% -1.5%，并且特别地为0. 1% -1% ;双氯 苯双胍乙烷的颗粒尺寸约为3-300ym，优选地为25-250ym，并且特别地为100-200ym。
[0028] 如果二氧化硅被包括在该具独创性的组合物中，则其在组合物整体中所占的重量 百分比约为0. 1% -10%，优选地为0.35% -7%，并且特别地为0.5% -3% ;二氧化硅的颗 粒尺寸约为50-400ym，优选地为100-350ym，并且特别地为150-250ym。
[0029] 如果L-岩藻糖被包括在该具独创性的组合物中，则其在组合物整体中所占的重 量百分比约为0.5% -10%，优选地为1% -5%，并且特别地为1.5% -3% ;L_岩藻糖的颗 粒尺寸约为200-800ym，优选地为300-700ym，并且特别地为400-600ym。
[0030] 由于该具独创性的粉末组合物要被给药到耳道，这优选地由药剂师操作，因此该 组合物应该形成轻质蓬松的粉末。
[0031] 乳糖和高岭土两者均为脂质和湿度的有效的吸收剂，使可用的脂质维持在最低水 平，并且两者都具有高度的吸湿性，可干燥潮湿的耳道，去除马拉色氏霉菌属繁殖所必需的 湿度。
[0032] 为了证明根据本发明的粉末组合物的有用性，对当耳道微生物群落的正常平衡被 改变时，狗感觉到的不适感进行研究。
[0033] 在第一个研究中，如示例1，该具独创性的组合物包括少量添加的二氧化硅，但是 不具有任