治疗哺乳动物疾病的组合物及使用方法

专利名称：治疗哺乳动物疾病的组合物及使用方法
技术领域：
本公开内容涉及药物组合物、其使用方法和制造方法。这些组合物可用于治疗哺乳动物中的多种疾病和感染，包括癌症、病毒感染如肝炎或HIV、传染性病毒疾病如埃博拉病(Ebola)、微生物传播疾病、疟疾和天花以及由传染性微生物(包括细菌)引起的其它疾病。
背景技术：
所有本文提到的专利、科学文章和其它文献通过引用结合到本文中，如同在下文中全文复写。癌症是新细胞在体内快速、不受控制的增殖，是动物(包括人类)死亡的主要原因。这种增殖远远超出细胞凋亡的正常水平，而凋亡是多细胞生物正常发育和稳态的必需生理过程。(Stellar, Science 267 :1445-1449 (1995))。化学疗法是当今采用的标准癌症治疗法，通常与放射治疗法和外科手术联合使用。化学疗法通常被理解为意指破坏癌细胞的药剂或药物。目前有上百种药物以各种组合方式用于治疗癌症。(The AmericanCancer Society,Consumers Guide to Cancer Drugs,Jones and BartIettPublishers, (2000))。“所有这些药物都具有一个共同特征，即它们倉泛起作用是因为它们是毒药”。(Moss, Questioning Chemotherapy, EquinoxPress, pg. 77，(2000))。化疗药物毒性高，治疗指数通常较窄。这些药物对恶性细胞几乎没有特异性，不能有效区分正常细胞和恶性细胞。因此，所有的细胞和组织，特别是快速增殖细胞如骨髓细胞、精原细胞和胃肠隐窝上皮细胞，都非常易受攻击。(Baquiran, CancerChemotherapyHandbook, Lippincott, pg. 85 (2001))。此外,化学疗法的副作用可能会十分可怕的,这是本领域技术人员和很不幸被施以化学疗法的人公知的。(The American Cancer Society,Consumers Guide toCancer Drugs, Jones and Bartlett Publishers, (2000))。另参见(Baquiran, Cancer Chemotherapy Handbook, Lippincott, p 85(2001)) ； (Chu & Devita,Physicians; Cancer Chemotherapy Drug Manual,2003, Tones and BartIettPubIishers,(2003)) ； (Lance Armstrong, It’ s Not About the Bike, BerkleyPubIishing, (2000))；(King, King and Pearlroth, Cancer Combat, BantamBooks, (1998)) ；(Rich, The RedDevil, Three Rivers Press, (1999))和(Marchione，Hopes in cancer drug dashed,Milwaukee Journal Sentinel, May 22, (2002)) 目前的癌症治疗法(包括化学疗法)通常对实体瘤作用不佳。(Moss, Questioning Chemotherapy, Updated Edition, EquinoxPress,2000 :18)和(Masters and Koberle,in Curing Metastatic Cancer LessonsfromTesticular Germ-Cell Tumours, Nature Reviews,3(7)(July 2003))。可能会发生对化疗药物的抗性，使得药物对一些类型的癌症有效，对其它的却无效，或者药物根本不起作用。已证实存在对曾经开发出的每一种化疗药物的抗性。这种抗性可能是先天抗性、获得抗性或自然发生抗性(emergent resistance)。(Chu & Devita ；Physicians’CancerChemotherapy Drug Manual,2003,Tones and Bartlett Pub. (2003))。另外，一般认为，联合应用各化疗药物会获得应答率较高的治疗方案。但是有研究证实，就测出的存活率和生活质量而言，各化疗药物无论是依次还是联合用于治疗转移性乳腺癌，其结果相当。(Sledge, et al.，Phase III, Trial of Doxorubicin, paclitaxel,and the combination ofdoxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapyfor metastaticbreast cancer an intergroup trial, J. of Clin. Oncology,21(4)588-592(Feb，2003))。另外，一项采用四种较新的化疗方案和药物的研究得出的结果为，两年存活率11%，毒性相当大。在用不同的方案治疗晚期非小细胞肺癌的四个组当中，应答率和存活率没有显著的差异。(Schiller, et al.，Comparison of Four Chemotherapy Regimensfor Advanced Non-SmalI-Cell Lung Cancer,The N. Eng. J. of Med.，346(2) 92-98(Jan.，·2002))。众所周知，癌细胞具有较高的葡萄糖摄取和代谢率，所造成的糖酵解增强可作为恶性转化的标志。(Mehvar, Dextrans for targeted andsustained deliveryof therapeutic and imaging agents, J. of ControlIedRelease,69 :1-25 (2000)；(Essner, et al.，Advances in FDG PET Probes inSurgical Oncology, Cancer Jour. 8 100-108 (2002) ) 0癌细胞能高速利用和代谢葡萄糖(甚至在存在高氧浓度时)，主要形成乳酸。(Warburg, 0.，OnThe OriRin of Cancer Cells, Science 123(3191)309-314(Feb，1956))。因此在癌细胞中检测出的乳酸水平比在相应的正常组织中高得多。(Rivenzon-Segal, et.al.，Glycolysis as a metabolic marker in orthotopicbreastcancer, monitored by in vivo 13C MRS, Amer. J. Phys. Endocrinology Metabolism,283 E623-E630(2002);另参见(Lee andPedersen, Glucose Metabolism in Cancer,J. of Biol. Chem. 278 (42) 41047-41058 (Oct,2003)) ；(Gatenby and Gawlinski,The Rlycolysisphenotype in carcinoRenesis and tumor invasion insiRhtsthrouRhmathematical models, Cancer Res. ,63(14) :3847_54(Jul，2003)) ； (Degani, TheAmerican Society of Clinical OncoloRY, Intn，I J. of Cancer, 107 177-182 (Nov,2003)) ； (Warburg, 0. The Prime Cause and Prevention of Cancer, Konrad Triltsch,P 6. (1969))。葡萄糖通常是依靠葡萄糖转运蛋白家族的成员之一通过促进扩散进入大多数细胞的。(Katzung, Basic & ClinicalPharmacoloRY, McGraw Hill Co. Inc.，pg. 715(2001))。与这些转运蛋白不相容的葡萄糖形式可由吞噬系统的细胞或组织关联细胞通过吞噬作用(也称内吞作用)摄取。吞噬系统也称网状内皮系统(“RES”)或单核吞噬细胞系统(“MPS”)，是一种广为分布的系统，包括组织、肝脏、脾脏、淋巴结和骨髓的固定巨噬细胞，连同造血组织的成纤维网织细胞。葡萄糖能引发、促进、驱动和扩大肿瘤细胞的生长和转移。肿瘤细胞所偏好的无氧酵解是一种非常低效和原始的ATP产生过程，需要数量巨大的葡萄糖。因此，科学界目前正在研究使肿瘤细胞丧失葡萄糖的方法。(Van Dang et al, The Proc. of theNat’ I Acad, of Sci. 95 :1511-1516 (1998))。(Pedersen, InhibitinR Rlycolysis andoxidativephosphorylation,3-BrPA abolishes cell ATP production, Reuters News,(July 18，2002))。一项在鼠体内进行的人骨肉瘤和非小细胞肺癌异种移植模型的研究发现，糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖与阿霉素或紫杉醇联用，导致肿瘤生长明显减慢。(Maschek, et al. ,2-deoxy-D-glucoseincreases the efficacy of adriamycin andpaclitaxel in human osteosarcomaand non-small cell lung cancers in vivo,CancerRes. ,64(1) :31_34(2004)) 另外，已发现用抑制糖原异生(neoglucogenesis)的抗恶病质药物硫酸肼出现阳性临床结果。(Moss, Cancer Therapy, Equinox Press，p316(1992))。许多旨在使癌细胞丧失葡萄糖的膳食改造方案也已得到研究。(Quillin，BeatinR Cancerwith Nutrition, Nutrition Times Press，p225 (1998)) ；(Quillin, Cancer’ s SweetTooth,Nutrition Science News， (April 2000))和(Hauser & Hauser,Cancer-TreatingCancer with InsulinPotentiation Therapy, Beulah Land Press, (2001))0
铜(Cu)是一种必需痕量元素，对于从细菌到哺乳动物的生物的生命是必不可少的。铜是血管发生的必需辅因子，能促进血管发生，而血管发生是癌症尤其是实体瘤的生长的必要条件。(Brewer, Handbookof Copper Pharmacology and Toxicology, HumanaPress, Chap.27, (2002)) ；(Brem, Angiogenesis and Cancer Control From ConcepttoTherapeutic Trial, Cancer Control Jour. , 6 (5) :436_458 (1999)。由于血管发生通常不为成体所需，已探究了通过铜去除、铜减少疗法或铜限制来抑制血管发生，作为抑制进一步的肿瘤生长可能机制。(Brewer，出处同上);另参见Brewer等的美国专利第6，703，050号。许多类型的肿瘤对铜和螯合铜有很大的需求，因为铜是血管发生和增殖的必需辅因子。(Brewer. Copper Control as an AntianRioRenic Anticancer Therapy ；Lessons fromTreating Wilson’ s Disease，Exp. Bio. and Med. , 226 (7) :665_673 (2001)) 由于对铜的这一需求以及铜促进肿瘤引发、生长和转移的作用，科学界继续在开发限制肿瘤细胞获得铜的方法和药物。(Brem，出处同上)；(Brewer，出处同上)；(Brewer，et al.，Treatmentof MetastaticCancer with Tetrathiomolybdate, an Anticopper, AntianRioRenesisAgent Phase I Stuy，Clin.Cancer Res.，6 1-10 (2000)) ; (Redman，Phase II TrialofTetrathiomolybdate in Patients with Advanced Kidney Cancer， Clin.Cancer Res.，
9 1666-1672(2003)) ； (Pan,et al. ,Copper Deficiency Inducedby TetrathiomolybdateSuppresses Tumor Growth and Angiogenesis，Cancer Res.，62 :4854_4859 (2002))；(Teknos，et al.，Inhibition of theGrowth of Squamous Cell Carcinoma by Tetrathiomolybdate—InducedCopper Suppression in a Murine Model，Arch, of Otolaryngology HeadAnd Neck Surgery, Oncolink Cancer News, Reuters,129 781-785 (2003))；(Yoshiji， et al. ， The Copper ChelatinR Agent, trientine, suppressestumordevelopment and anRioRenesis in the murine heptatoceIlularcarcinoma cells，Int’ 1J. of Cancer,94 768-773(Dec. ,2001) ； (Yoshiji, et al.，The copper chelatingagent， Trientine attentuates liver enzymes-alteredpreneoplastic lesions inrats by anRioRenesis suppression, Oncology Rep. ,10 (5) : 1369-73 (2003)) ； (Brem,et al. ， Penicillamine and Reduction ofCopper for Angiosuppressive Therapy ofAdults with Newly DiaRnosedGlioblastoma,H. Lee Moffitt Cancer Center & ResearchInst. , (1999)) ；(Sagripanti and Kraemer，Site-specific Oxidative DNA DamageatPolyguanosines Produced by Copper Plus Hydrogen Peroxide, J. of Biol. Chem.，264(3) :1729-1734(1989)) o铜还可以通过如损害DNA的方式促进癌症生长。(Sagripanti，出处同上(1999))。铜在细胞中的破坏性活性包括与DNA结合、在还原剂和过氧化氢存在下切割DNA、非特异性破坏细胞功能和通过Haber-Weiss反应产生游离的轻基自由基。(Theophanides，et al. ， Copper andCarcinogenesis， Critical Reviews In Oncology/Hematology,42 57-64(2002))。铜还在活性氧簇(“R0S”)的形成中发挥作用。(Sagripanti，DNADamageMediated by Metal Ions with Special Reference to Copper andiron,Met. Ions Biol.Syst. 36 :179-209(1999)) o许多美国专利中也公开了铜治疗癌症的用途美国专利第4，952，607号公开了在哺乳动物细胞中显示出超氧化物歧化酶样活性的铜络合物；美国专利第5，124，351号公开了氨三乙酸的铜螯合物或双缩氨基硫脲的铜螯合物的用途；美国专利第5，632，982号公开了铜螯合物联合表面膜蛋白受体内化剂(internalizing agent)特别是TNF用于抵抗革巴细胞的用途；美国专利第6，706，759号公开了二硫代氨基甲酸盐衍生物和铜的用途。还已知癌细胞和正常细胞在铁需求方面存在数量差异，因为铁获取的提高可引发、促进和扩大肿瘤细胞的生长和转移。铁是从氧传递到DNA合成和电子传递的众多生物过程的必需过渡金属。铁还参与致癌机制，包括DNA损伤活性氧簇的产生和对宿主细胞防御的抑制。(Desoize, B.，Editor, Cancer in Metals and Metal Compounds Part I-Carcinogenesis，Critical Reviews In Oncology/Hematology,42 1-3 (2002))；(Galaris， et al. ， The Role of Oxidative Stress in Mechanisms ofMetal—inducedCarcinogenesis，Critical Reviews In Oncology/Hematology,42 :93-103 (2002))；(Weinberg，Cancer and Iron a Dangerous Mix，IronDisorders Insight，2 (2)11 (1999)) ； (Weinberg, The Development ofAwareness of the Carcinogenic Hazardof Inhaled Iron，Oncology Res. 11 109-113(1999)) ； (Weinberg, Iron Therapy andCancer，Kidney Int’ I,55 (60) :S131_134 (1999)) ; (Weinberg，The Role of Iron inCancer，Euro. J. Cancer Prevention, 5 :19-36，(1996)) ; (Weinberg，Iron in NeoplasticDisease，Nutrition Cancer,4 (3) :223-33 (1993)) ； (Stevens, et al.，Body IronStoresand the Risk of Cancer, N. EnR. J. of Med. ,319(16) : 1047-1052 (1988)) 已开发出多种用不同方法控制和限制铁向肿瘤细胞的供应的药物，所述方法包括用胞内铁螯合剂将金属收回，用镓盐干扰铁摄取和利用肿瘤上转铁蛋白受体的单克隆抗体阻断铁的摄取。例如，美国专利第6，589，96号(整体结合到本文中)教导了铁螯合剂作为抗癌化疗药物使癌细胞丧失铁的用途。另参见(Kwok，et al.，The IronMetabolism ofNeoplastic Cells !alterations that facilitate proliferation ，Crit. Rev. InOncology/Hematology, 42 :65-78 (2002)，这个文献公开肿瘤细胞高水平地表达转铁蛋白受体I (TFRl)并以惊人的速度从转铁蛋白(TF)将铁(Fe)内化。)；(Desoize,B.Editor, Cancer and Metals and Metal Compounds， Part II-Cancer Treatment，Crit. Rev. In Oncology/Hematology,42 :213-215(2002)) ； (Collery, et al.，Gallium inCancer Treatment, Crit. Rev. InOncology/Hematology，42 :283-296 (2002)) ； (Weinberg,Development ofClinical Methods of Iron Deprivation for Suppression ofNeoplastic andlnfectious Diseases, Cancer Investigation,17 (7) :507_513 (1999))；(Weinberg, Human Lactoferrin a Novel Therapeutic with Board SpectrumPotential,Pharmacy & Pharmacology,53(Oct 2001)) (Richardson,IronChelators as therapeuticagents for the Treatment of Cancer, Crit. Rev. InOncology/Hematology, 42 267-281 (2002))。当将铁-右旋糖酐络合物给予血液系统时，铁的细胞毒性被其剂量高于或低于RES系统清除率的右旋糖酐鞘(sheath)或壳(shell)所阻断。(Lawrence, Developmentand Comparison of Iron Dextran Products, J. ofPharm. Sci.& Tech. ,52 (5)190-197 (1998)) ； (Cox, Structure of 铁-dextrancomplex, J. of Pharma & Pharmac,24 513-517(1972)) ； (Henderson &Hiliman,Characteristics of Iron Dextran Utilizationin Man, Blood, 34 (3) :357_375 (1969));美国专利第 5，624，668 号)。铁-右旋糖酐可保留在血浆中，无自动力地在全身通行数周，同时被吞噬系统和癌细胞从血浆中除去。铜和铁因为它们在基础代谢过程中作为催化氧化还原反应的酶类的辅因子的功能，是所有生物的必需微量营养物。(Massaro, editor, Handbook of Copper Pharmacology and Toxicity, Humana Press, 2002, Chapter 30,p481)。研究显不铁和铜之间存在协同相互作用，与只含铁的化合物所见的利用情况相比，该协同相互作用导致铁的利用显著提高。(Massaro, Chap. 30,出处同上)。为使铁与血衆蛋白质转铁蛋白结合,需要从Fe2+氧化到Fe3+。该氧化可由多铜亚铁氧化酶hephaestin(—种多铜氧化酶)或血衆铜蓝蛋白介导。Hephaestin可与肠细胞表面的Ferroportinl (膜铁转运蛋白)一起作用，将Fe2+氧化成Fe3+，后者然后再输出到血浆中供加载在转铁蛋白上。血浆铜蓝蛋白另外的重要作用是从合成血浆铜蓝蛋白的组织(如肝脏)中动员铁。血浆铜蓝蛋白由肝脏分泌，可含有六个铜原子，能携带至少95%的总血清铜，以便传递到组织中。另外，血浆铜蓝蛋白能通过其亚铁氧化酶活性介导铁从肝脏的释放，同样以便传递到组织中。因此，铜和铁都能支持造血系统，尤其是红细胞形成。两者对红细胞的形成都是必不可少的。美国癌症学会(AmericanCancer Society)报告Cancer Facts andFiRures 2003公开，“癌症是以异常细胞的不受控制的生长和扩散为特征的一组疾病，预期2003年美国将诊断出1，334，100例癌症新病例，其中有556，500人预期2003年死于癌症”。本发明包括伹不限于CancerFacts and FiRures 2003第4页(出处同上)中公开的癌症的治疗,如口腔和咽喉、消化系统、呼吸系统、骨头和关节、软组织、皮肤、乳腺、生殖系统、泌尿系统、眼和眼眶、大脑和其它神经系统、内分泌系统的癌症，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病和其它未指明原发部位的癌症。用本发明进行的治疗还包括基底细胞和鳞状细胞皮肤癌及原位癌、过度增殖性疾病、脊髓发育不良疾病和浆细胞病(其特征是骨髓或罕见情况下其它组织中衆细胞增加)。有关这些临床异常的描述由Markman医学博士在Basic Cancer Medicine,ff. B. Saunders Co.，第 103 页，(1997)中公开。有利的是，开发出采用生物相容性材料(即能进入身体每一个细胞中的材料)的优选化疗药物，以实现细胞死亡最少，防止癌细胞复制和避免传统的众多致命化疗副作用。这种治疗药物能避免许多药物所造成的组织抗性和特异性缺乏的问题，从而摧毁或阻止许多先前难以控制的癌症，而不使病人虚弱或夺去病人生命。对于病毒疾病，最好的实例是肝炎。肝炎通常由病毒感染引起，可包括多个不同的种类。丙型肝炎是最普通的毒株，是最为通过血液传播的感染，是美国慢性肝病的最重要原因之一。丙型肝炎病毒(“HCV”)是一种造成肝脏发炎的病毒。HCV是单链RNA病毒，属于黄病毒科(Flaviviridae)科丙型肝炎病毒属(hepacivirus),具有至少6个主要基因型和超过50个HCV亚型。丙型肝炎是美国肝脏移植的主要原因，也是造成15%的急性病毒性肝炎、60-70%的慢性肝炎和高达50%的肝硬化、晚期肝病和肝病毒性癌症(包括肝细胞癌)的原因。美国疾病控制和预防中心(U. S. Center for Disease Control and Prevention)报告说，大约有I. 8 %的美国人口或者说390万美国人感染HCV，这些病例当中大多数未确诊。从全球来说，世界卫生组织估计有I. 7亿人(即相当于世界人口的大约3% )慢性感染HCV,另外每年有300-400万人新感染HCV。丙型肝炎感染的进程可因与HIV感染有关的免疫缺陷而加速，从而增加肝硬化的发生率。也已将与乙型肝炎病毒(“HBV”)的共感染与慢性丙型肝炎的严重性增加和向肝硬化发展的进程加速联系起来。另外，HBV共感染似乎增加肝细胞癌发展的风险。(有关共感染的信息参见例如eMedicine. Com, Inc)。甲型肝炎由甲型肝炎病毒(“HAV”)引起，该病毒是小核糖核酸病毒科(Picornavirus)肝病毒属(hepatovirus)的无包膜正链RNA病毒。HAV在肝细胞中复制时会干扰肝脏的功能，肝脏由于病理损害而发炎。已发现HAV是传染性肝炎的主要原因。乙型肝炎由乙型肝炎病毒(“HBV”)引起，该病毒是有包膜病毒，含有42nm部分双链环状DNA基因组,归入嗜肝DNA病毒科(Hepadnavirus)。乙型肝炎是严重和常见的肝脏传染性疾病，侵害着全世界无数人。HBV被认为是血清性肝炎的主要原因。已证实丁型肝炎病毒(“HDV”)依赖HBV进行传播，因为它使用乙型肝炎表面抗原(HBsAg)作为其自己的毒粒外壳。该抗原在亚细胞定位方面类似于乙型肝炎核心抗原(“HbcAg”)。它的存在总是伴随着HBV感染，但它极少与HBcAg共存。HDV感染可作为与HBV的共感染而获得，或者作为慢性HBV感染者的超感染而获得。HBV-HDV共感染者与只感染HBV者相比，可能会患上更为严重的急性疾病，发生暴发性肝炎的风险更高(2% -20% )。但是，慢性HBV感染在HBV-HDV共感染者身上发生频率似乎较低。获得HDV超感染的慢性HBV携带者通常会出现慢性HDV感染。在对有HDV超感染的慢性HBV携带者的长期研究中发现，他们当中有70% -80%显出慢性肝病伴肝硬化的迹象，与此相比，仅有慢性HBV感染的患者中只有15 % -30 %显出这一迹象。戊型肝炎由戊型肝炎病毒(“HEV”)引起，该病毒是无包膜球形正链RNA病毒。已分离出几种不同的病毒株并进行部分表征和分子克隆(1990-92)。虽然它们原先被归入杯状病毒科(Calicivirus)，但现在却没有分类。HEV在15-40岁成年人中引起自限性急性病毒性肝炎。症状性HEV感染在儿童中罕见；尽管HEV感染常发生于儿童，但大部分无症状无黄疸。有能保护免受甲型肝炎和乙型肝炎侵害的疫苗存在。丁型肝炎由缺陷病毒引起，在没有HBV时无害。甲型肝炎和戊型肝炎都是自限性的，在大多数情况下过一段时间后就会终止。而丙型肝炎既不是缺陷性的也不是自限性的，目前尚未存在预防丙型肝炎感染的疫苗。一些有急性病毒性肝炎的典型征兆和症状的患者并不具有任何这些类型病毒性肝炎的血清学标志，可能会被列为患上非甲-非戊型。目前，已在非甲-非戊型患者中发现
9了新的病毒。慢性肝炎特别是丙型肝炎病人目前的治疗选择通常是改变生活方式和严格执行用药方案相结合。由于肝脏在代谢中的角色，饮食最有可能在影响疾病进展速度方面起到重要的作用。丙型肝炎感染者的患病肝脏可能特别会受到过量的某些产物，包括钠、脂肪尤其是酒精的影响，这会降低药物治疗的有效性。由于许多常规治疗方法的失败和与用药方案有关的副作用的严重性，一些丙型肝炎感染者转向替代疗法，这种疗法可包括采用草药和植物制剂、放松和精神治疗。干扰素是丙型肝炎常规药物治疗的支柱。干扰素是细胞响应病毒感染而分泌的天然糖蛋白。干扰素能结合细胞表面上的特异性受体，通过蛋白质-蛋白质相互作用的复杂级联引发胞内信号转导，导致基因表达被快速激活。受干扰素刺激的基因能调节多种生物作用，包括受感染细胞中病毒复制的抑制、细胞增殖的抑制和免疫调节。各种重组形式的α干扰素、a _2b干扰素和重组非天然I型干扰素已被批准用于治疗慢性病毒性丙型肝炎。但是，干扰素已知会造成身体上和精神上的副作用，如激怒、抑郁、焦虑和自杀行为；白血病和 血小板数量减少；心脏问题、身体器官问题，可导致自身免疫病，包括系统性红斑狼疮。流感样副作用也常见。通常通过连接赖氨酸的稳定酰胺键，将聚乙二醇(“PEG”)连接到干扰素分子上，使干扰素进行聚乙二醇化，以保护其免受免疫系统的破坏，使其在身体中的停留时间更长。利巴韦林往往与干扰素联合用于治疗肝炎，其被认为在防止病毒繁殖方面具有一定作用。传染性疾病每年致使1000多万人死亡，其中90%的人生活在发展中国家。全世界大约有十亿人传染疟疾和其它媒介传播疾病。现在预期这些数字还会提高，因为各种因素造成疟疾正在卷土重来，这些因素例如寄生虫抗药株的发生、携带寄生虫的杀虫剂抗性蚊子的出现、环境的变化和人口的增长。大多数抗传染性疟疾药物是对原生动物的与人宿主相差甚大的代谢各方面进行干扰。疟疾寄生虫的疟原虫种(Plasmodium species)能感染人类。恶性疟原虫(P. falciparum)是最常见的一种，能在人类中引起最致命形式的疟疾。其它的种，包括间日痕原虫(P. vivax)、卵形痕原虫(P. ovale)和三日痕原虫(P. malariae)可引起毒性较低类型的疾病。蚊子会将寄生虫(也称子孢子)注入哺乳动物皮下组织中，或者偶尔会直接注入到血流中。然后寄生性子孢子会移动到肝脏，据认为在那里子孢子入侵前会先穿过几个肝细胞。然后开始了寄生虫发育过程。子孢子上的共同受体能介导入侵。血小板反应蛋白这种共同受体通过某些结构域特异性结合与肝窦内皮和枯否氏细胞同位的区域中肝细胞上的硫酸肝素蛋白多糖。每个子孢子在肝细胞中一次能发育成成千上万个裂殖性孢子，后者从肝脏中释放出来后各自都可入侵红细胞(或者说红血球“RBC”)。疟原虫在其生活周期的会产生疟疾症状的阶段中感染宿主红细胞。这种寄生虫有一个入侵、生长和从受感染红细胞释放的48小时循环。寄生虫在这个循环过程中能引起宿主红血球细胞膜的渗透性极大提高，以让它能从宿主血流获得营养物并排出废物。疟疾寄生虫可降解宿主细胞中最多达80%的血红蛋白。这一降解作用发生在溶酶体食物泡中，至少涉及天冬氨酸蛋白酶(Plasmepsin)、半胱氨酸蛋白酶falcipain 2和许多另外的肽酶,包括金属肽酶。其结果包括释放出大量的Fe(II)血红素，后者被快速氧化成Fe (III)高铁血红素并作为惰性色素而隐藏，该色素称为痕原虫色素，包含聚集的血红素二聚体的结构化晶格(structuredlattice)。寄生虫在其宿主中的存活需要一些代谢适应，这使得它易受化疗攻击，且可将一些药物靶标靶向独特细胞器结构的功能。喹啉、芳基醇抗疟疾药物和青蒿素及其它抗疟疾过氧化物集中在食物泡中，它们据认为通过与血红素相互作用发挥其活性。喹啉据认为通过籍其平面芳香结构的交替堆积与血红素结合来破坏或防止疟原虫色素的有效形成，所述结合导致血红素介导的对寄生虫的毒性，且可能涉及诱导脂质过氧化。青蒿素可在食物泡中进行其过氧化物键的氧化还原切割，这极为可能通过与Fe(II)血红素相互作用来进行。这些相互作用据认为对寄生虫产生自由基诱导的致命损害。但是，确切的产生机制和寄生虫死亡机制仍未知。然而，对许多常销药物特别是不甚昂贵类型的药物的抗性正在发展之中。另外，在实践中，用大多数抗疟疾感染药物治疗疟疾病人的成本对于各国大多数公众或家庭来说可能负担不起，而这些国家可能已经普遍存在对平常得到的廉价药物的抗性。有利的是，开发出这样的有效药物，其采用生物相容性材料，以得到能同时杀灭原生动物，支持红血球、白血球和血小板的生产,解决普遍存在的缺铁和贫血问题及供应碳水化合物的抗疟疾治疗方法，其由身体的天然生物材料组成，能滋养每一个正常细胞。埃博拉出血热(常称为“埃博拉病”)病毒是感染人类和非人灵长类动物的最致命病毒之一。埃博拉病毒引起的传染性疾病——埃博拉病，因其在1976年首先在非洲国家扎伊尔的埃博拉河被发现而得名。自从这种病毒被发现以来，已有不同的病毒株造成流行疫情，死亡率达50-90%。埃博拉病毒是负链RNA病毒家族-线状病毒科(Filoviridae)成员，与Marburg
病毒类似，Marburg病是相关的但致命性较弱的出血疾病。埃博拉病毒颗粒是多形的，但其基本结构是长丝状，基本为杆状，该病毒通常呈“U”形。病毒颗粒最长可达14，000nm，平均直径80nm。埃博拉病毒由嵌插有糖蛋白的外部脂膜和包围病毒RNA的内部病毒衣壳组成。病毒基因组由单条负链RNA组成，该RNA本身无传染性，非聚腺苷酸化，各基因呈线性排列。整个毒粒即由被蛋白质壳包围的RNA组成的完整病毒颗粒构成了传染形式的病毒。参见例如美国疾病控制和预防中心(“⑶C”)的网站。该病毒通过未知机制进入细胞，并在受感染细胞的细胞质中转录其RNA和进行复制。随着感染的发展，受感染细胞的细胞质产生含有病毒核衣壳的“明显的内含体”，该内含体可变得高度结构化。病毒然后进行装配，从宿主细胞出芽并从受感染细胞的外膜获得其脂蛋白外壳。已知存在四种不同的埃博拉病毒株，其中三种会使人类发病。根据它们的暴发地点命名，它们是埃博拉-扎伊尔(90%致死率)、埃博拉-苏丹(50%致死率)和埃博拉-象牙海岸(报告一例病例；患者存活)。第四种即埃博拉-雷斯顿使非人灵长类动物发病，但没有使人类发病。埃博拉出血热的确证病例在几个非洲国家和英国有报告，在英国是一名实验室工作人员因意外针刺伤而得病。埃博拉-雷斯顿病毒造成引入到美国和意大利研究机构中的猴子严重发病和死亡；在这些暴发事件中有数名研究工作人员感染该病毒，但没有发病。埃博拉病通常以零星暴发形式出现，往往因注射针消毒不充分而在医疗卫生机构当中传播。有可能还出现零星的分散病例(如埃博拉-象牙海岸)，但未被确认和报告。埃博拉病毒的天然储存宿主未知。
对线状病毒的发病机理知之甚少。但知道埃博拉会攻击对淋巴组织功能重要的细胞。该病毒可出现在皮肤下疏松结缔组织当中的成纤维网织细胞(“FRC”)和淋巴结中的FRC导管中。这使得埃博拉病毒能快速进入血液中，导致高内皮细胞小静脉处的淋巴细胞归巢受到破坏。参见斯坦福大学网站有关线状病毒的内容。由于出血热的特性，对有关宿主对感染的免疫反应知之甚少。产生出的抗体主要攻击病毒的表面糖蛋白。已知道死亡患者在死亡时还没有产生对病毒的有效免疫反应。参见例如美国疾病控制和预防中心的网站。在家养豚鼠中已发现抗埃博拉抗体，但没有迹象表明该抗体能传输给人类。参见加拿大实验室安全办公室(Canadian Office of Laboratory Safety)网站。要在才感染几天的个体中诊断埃博拉病是有困难的，因为该病的早期症状如红眼和皮疹对该病毒而言是非特异性的，在患有更为频发的疾病的其它患者中也可见到。可用抗原捕获酶联免疫吸附测定(ELISA)、IgM ELISA、聚合酶链反应(PCR)和病毒分离法来在症状发作数天内诊断埃博拉HF。在疾病过程后期或痊愈后进行检验的人，可检测其IgM和IgG抗体。还可以用病毒分离法、免疫组织化学试验或PCR，在死亡患者中对该病进行追溯性诊断。迄今为止已知没有埃博拉病治疗法获得成功。目前的治疗方法旨在保持肾功能和电解质平衡和防止出血和休克；输注恢复期血清也可能有益。标准的抗病毒疗法，包括刺激免疫系统的干扰素和利巴韦林(ribavarin)这种抗病毒药物，未能证实对埃博拉病毒有效。参见加拿大实验室安全办公室网站。患者能活着的时间越长，痊愈的机会越大，因为可赢得更多的时间来产生天然免疫反应。至今为止尚没有被批准用于人类的埃博拉疫苗。美国疫苗研究中心(Vaccine Research Center, VRC)的研究人员与美国军队传染病医学研究所(US Army Medical Research Institute forlnfectious Diseases,USAMRIID)和美国疾病控制和预防中心(CDC)联合，已开发出针对非人灵长类动物埃博拉病毒感染的潜在有效的疫苗策略。2003年，VRC启动了设计用以预防埃博拉感染的DNA疫苗的首次人类试验。如果这种含有三个来自埃博拉病毒的基因的DNA疫苗在人类中证明安全，将来就能获得疫苗，作为长期预防措施的一部分，来保护医护人员、军事人员和可能生物恐怖攻击的初期响应者(primaryresponder)。天花病据说同时代表了“人类成就的最高点和最低点”。曾经造成无数人死亡和毁容的天花病，是通过超越政治和意识形态界限的协同和广泛努力而成功根除的唯一疾病。得益于这些努力，自1977年10月26日起，这种曾经是高死亡率的感染疾病没有自然发生病例的出现记录。(最后一个自然发生病例是索马里的一个未进行预防接种的医院厨师)。世界卫生组织(WHO) 1980年正式宣布天花病被根除。尽管如此，或者也许正因为如此，在天花病根除二十多年后，它再度成为一个实实在在的威胁。法定上，天花病只为研究目的存在于两个地点美国疾病控制和预防中心(美国佐治亚州Atlanta)和俄罗斯国家病毒和生物技术研究中心(俄罗斯联邦新西伯利亚地区Koltsovo) 0在世界其它地方秘密保藏的程度仍未知。但是担忧恐怖分子或流氓国家可能会放出天花病毒，作为一直设想的最具破坏性的潜在生物武器。天花作为生物武器可以以气溶胶形式传播，因此天花是通过受感染者咳嗽的呼吸道分泌物(空气传播液滴)或者通过与受感染皮肤伤口的直接接触在人之间传播的。以砖形为特征的痘病毒是最大的动物病毒，在光学显微镜下可见，比某些细菌
12还要大。天花病由天花病毒引起，这种病毒是痘病毒科(Poxviridae)痘病毒脊索亚科(Chordopoxvirinae)正痘病毒属(Orthopoxvirus)成员。该属的其它成员包括牛痘病毒、骆驼痘病毒和猴痘病毒。天花毒粒含有DNA依赖性RNA聚合酶；病毒之所以需要这种酶是因为它在细胞质中复制，不能利用到位于细胞核中的细胞RNA聚合酶。痘病毒是已知不需要细胞核就能够在细胞质中复制的唯一病毒。存在两种主要形式的天花病大天花(variola major)和小天花(variolaminor)。两种天花病表现出的损害虽然相似，但较不常见的小天花进程缓和得多，病例致死率约为百分之一。与此相比，大天花在所有病例中致死率大约为百分之三十。还有两种罕见形式的天花病出血性天花和恶性天花。前一形式总是致死形式，皮疹伴有黏膜和皮肤出血。恶性天花的特征是伤口不会发展到脓包阶段，仍保持柔软平坦。它也几乎总是致死性的。病毒侵入通常是通过呼吸道和局部淋巴结实现的，然后是病毒进入血液(原发性病毒血症)。病毒侵入细胞并脱壳后，毒粒DNA依赖性RNA聚合酶合成早期mRNA，后者被翻 译成早期非结构蛋白质——主要是随后的病毒复制各步骤所需的酶类。病毒DNA按典型的半保留方式进行复制，之后合成出晚期结构蛋白质，以形成子代毒粒。毒粒进行装配，并在它们从细胞释放时通过从细胞膜出芽获得它们的包膜。这样内部器官被感染；然后病毒再次进入血液(继发性病毒血症)并蔓延到皮肤。这些事件发生在潜伏期，此时患者看起来仍健康。天花病的潜伏期可达7-17天，最常见的是12-14天。在这个时期，没有病毒脱落迹象；人看起来和感觉起来都很健康，不会感染别人。现有的疫苗已证实有功效，但不利副作用的发生率也很高；这种风险十分高，因此如果没有或极少有真正的暴露风险，则没有理由要接种该疫苗。据估计，每一百万接过种的人中会有一人死于副作用，包括牛痘性湿疹、进行性牛痘、一般性牛痘和接种性脑炎。预防是对付天花病的唯一有效方法，因为目前对天花病毒感染者尚没有已知的抗病毒治疗法。天花病在根除前在未接过种的人中造成30 %的死亡率。研究人员估计接过种的个人能保持免疫性大约十年之久，尽管这一持续时间从未得到充分估算。美国在1980年后停止对大众进行接种。发明概述本公开内容涉及具有可用于哺乳动物疾病的医学特性的组合物和在哺乳动物中的使用方法，所述医学特性例如抗癌特性、抗病毒特性、抗原生动物特性以及抗细菌特性。用作药物的化学组合物包含生物可接受的铜化合物，还可包括其它成分如铁，在药物可接受载体中传送到受害细胞。例如，所述化合物可至少由生物可接受铜化合物的芯(core)形成，芯可由鞘(sheath)包封,鞘包围(surround)或包覆(coat)铜化合物芯以防止芯与周围环境直接化学相互作用。所述组合物与药物可接受载体组合以便于给予患者，可单独使用或与常规治疗法联合使用。本发明还公开通过给予患者所述具有生物可接受铜化合物芯和包封(encapsulate)铜化合物芯的鞘的组合物以及药物载体来治疗疾病的方法。定期监测患者，以确定疾病的水平和/或存在。所述组合物可按医师根据监测结果确定在医学上有必要的间隔时间再次给予。非限制性地，本领域技术人员阅悉以下公开实施方案的详细描述以及附图和权利要求书后，本发明的这些和其它目标、特征和优点对他们将变得显而易见。附图简沭图I是单独右旋糖酐铁、单独组合物和它们的组合24小时预温育后所致HT29人结肠腺癌细胞ROS(活性氧簇)释放的图。图2A是单独组合物浓度对NCI-H23肺细胞平均抑制百分比所作的图。图2B是NCI-H23肺细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图2C是NCI-H23肺细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图2D是组合物加上基料化合物的浓度对NCI-H23肺细胞平均抑制百分比所作的图。图2E是NCI-H23肺细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图2F是NCI-H23肺细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。图3A是单独组合物的浓度对NCI-H460肺细胞平均抑制百分比所作的图。图3B是NCI-H460肺细胞与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图3C是NCI-H460肺细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图3D是组合物加上基料化合物的浓度对NCI-H460肺细胞平均抑制百分比所作的图。图3E是NCI-H460肺细胞剂量反应与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图3F是NCI-H460肺细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值.图4A是单独组合物的浓度对MCF7乳腺细胞平均抑制百分比所作的图。图4B是MCF7乳腺细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图4C是MCF7乳腺细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图4D是组合物加上基料化合物的浓度对MCF7乳腺细胞平均抑制百分比所作的图。图4E是MCF7乳腺细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图4F是MCF7乳腺细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。图5A是单独组合物的浓度对ZR-75-1乳腺细胞平均抑制百分比所作的图。图5B是ZR-75-1乳腺细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图5C是ZR-75-1乳腺细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图是组合物加上基料化合物的浓度对ZR-75-1乳腺细胞平均抑制百分比所作的图。图5E是单独ZR-75-1乳腺细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。
图5F是ZR-75-1乳腺细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。图6A是单独组合物的浓度对PC-3前列腺细胞平均抑制百分比所作的图。图6B是PC-3前列腺细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图6C是PC-3前列腺细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图6D是组合物加上基料化合物的浓度对PC-3前列腺细胞平均抑制百分比所作的图。图6E是PC-3前列腺细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独
多柔比星的图表。 图6F是PC-3前列腺细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。图7A是单独组合物的浓度对DLD-I结肠细胞平均抑制百分比所作的图。图7B是DLD-I结肠细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图7C是DLD-I结肠细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图7D是组合物加上基料化合物的浓度对DLD-I结肠细胞平均抑制百分比所作的图。图7E是DLD-I结肠细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独
多柔比星的图表。图7F是DLD-I结肠细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。图8A是单独组合物的浓度对0VCAR-3卵巢细胞平均抑制百分比所作的图。图8B是0VCAR-3卵巢细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图8C是0VCAR-3卵巢细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图8D是组合物加上基料化合物的浓度对0VCAR-3卵巢细胞平均抑制百分比所作的图。图8E是0VCAR-3卵巢细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图8F是0VCAR-3卵巢细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。图9A是单独组合物的浓度对CAKI-I肾细胞平均抑制百分比所作的图。图9B是CAKI-I肾细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图9C是CAKI-I肾细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图9D是组合物加上基料化合物的浓度对CAKI-I肾细胞平均抑制百分比所作的图。图9E是CAKI-I肾细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图9F是CAKI-I肾细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。图IOA是单独组合物的浓度对LOX MVI黑素瘤细胞平均抑制百分比所作的图。图IOB是LOX IMVI黑素瘤细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和CN 102908361 A
书
明
说
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单独多柔比星的图表。图IOC是LOX IMVI黑素瘤细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。`图IOD是组合物加上基料化合物的浓度对LOX MVI黑素瘤细胞平均抑制百分比所作的图。图IOE是LOX IMVI黑素瘤细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图IOF是LOX IMVI黑素瘤细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。图IlA是单独组合物的浓度对SBN-75 CNS细胞平均抑制百分比所作的图。图IlB是SBN-75CSN细胞剂量反应与对照、单独组合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图IlC是SBN-75CNS细胞与单独组合物的图表，给出IC5tl值。图IlD是组合物加上基料化合物的浓度对SBN-75CNS细胞平均抑制百分比所作的图。图IlE是SBN-75CNS细胞与对照、组合物加上基料化合物、单独基料化合物和单独多柔比星的图表。图IlF是SBN-75CNS细胞与组合物加上基料化合物的图表，给出IC5tl值。

图12A是单独组合物的浓度对CEM-SS白血病细胞平均抑制百分比所作的图。图12B是对CEM-SS白血病细胞所测出的毒性值数据的图表。图12C提供CEM-SS白血病细胞的IC5tl数据。图13A是单独组合物的浓度对CEM-SS白血病细胞平均抑制百分比所作的图。图13B显示对CEM-SS白血病细胞所测出的毒性值数据。图13C提供CEM-SS白血病细胞的IC5tl数据。图14是本公开文件所用的细胞系及结果的表格。图15A、B和C分别是在猴血浆中随时间测出的元素铁(衍生自右旋糖酐铁)当量浓度的表格之一部分。图16是在猴血浆中随时间测出的元素铁(衍生自右旋糖酐铁)的单剂量给予的表格。图17是用于标准化5-2细胞系抗病毒评估的96孔板形式的表格。图18是用于抗病毒评估的标准化5-2细胞系抗病毒评估96孔板形式的表格。图19显示用基于荧光素酶的评估对HCV所作的组合物4体外抗病毒筛选的结果。图20显示用基于荧光素酶的评估对HCV RNA复制子所作的组合物HP体外抗病毒筛选的结果。图21显示用基于荧光素酶的评估对HCV所作的人干扰素a 2b体外抗病毒筛选的结果。图22显示用基于荧光素酶的评估对HCV所作的利巴韦林体外抗病毒筛选的结果。图23显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图24显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图25显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图26显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。
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图27显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图28显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图29显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图30显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图31显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图32显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图33显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图34显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。
图35显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图36显示组合物4和基料化合物的效力的3-D图示。图37是用于抗病毒HBV评估的标准化5_2细胞系抗病毒评估96孔板形式的表格。图38是用于抗病毒BVDV评估的标准化5_2细胞系抗病毒评估96孔板形式的表格。图39显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物体外抗病毒筛选的结果。图40显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的3TC体外抗病毒筛选的结果。图41显示对!fepG2. 15细胞中的病毒产生所作的基料化合物体外抗病毒筛选的结
果O图42显示对!fepG2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物和基料化合物体外抗病毒筛选的结果。图43显示对!fepG2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物和基料化合物体外抗病毒筛选的结果。图44显示对!fepG2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物和基科化合物体外抗病毒筛选的结果。图45显示对!fepG2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物和基料化合物体外抗病毒筛选的结果。图46显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物体外抗病毒筛选的结果。图47显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的3TC体外抗病毒筛选的结果。图48显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的3TC体外抗病毒筛选的结果。图49显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物HP和基料化合物体外抗病毒筛选的结果。图50显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的3TC体外抗病毒筛选的结果。图51显示对!fepG2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物4体外抗病毒筛选的结
果O图52显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的3TC体外抗病毒筛选的结果。图53显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的3TC体外抗病毒筛选的结果。图54显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物体外抗病毒筛选和XTT试验的结果。图55显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的干扰素a 2b体外抗病毒筛选和XTT试验的结果。0161]图56显不对HepG2. 15细胞中的病毒产生所作的组合物4体外抗病毒筛选和XTT试验的结果。
0162]图57显示对H印G2. 15细胞中的病毒产生所作的干扰素a 2b体外抗病毒筛选和XTT试验的结果。
0163]图58显示食蟹猴(cynmolgous monkey)初级肝细胞细胞毒性评估实验的抗病毒筛选结果。
0164]图59和图59a显不组合物对结核分支杆菌(mycobacteriumtubercolosis)的体外活性实验结果的表格，其中10yg/ml的组合物杀灭90%的杆菌。
0165]图60显示结核分支杆菌相对于组合物浓度的抑制百分比。
0166]图61显示的是关于与基料化合物组合使用的组合物浓度的表格。
0167]图62和62A显示基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估。
0168]图63显示基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估的参数表格。
0169]图64显示基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估的抗病毒试验值。
0170]图65显示图62、62A、63和64所示数据的图。
0171]图66和66A显示第二张板所作的基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估。
0172]图67显示针对图66和66A的数据，基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估的参数表格。
0173]图68试验值。
0174]图69
0175]图70
0176]图71的参数表格。
0177]图72显示第二张板所作的基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估的抗病毒试验值。
0178]图73显示图70、70A、71和72所示数据的图。
0179]图74和74A显示第四张板所作的基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估。
0180]图75显示针对图74和74A的数据，基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估的参数表格。
0181]图76显示第二张板所作的基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估的抗病毒试验值。
0182]图77显示图74、74A、75和76所示数据的图。
0183]图78显示用4ug/ml#25和0. 8ug/ml#4增强(spike)的化合物#236对新鲜人PBMC中的HIV-I临床分离物的活性。
0184]图79是病毒对照在有和没有#25and#4增强下的比较。
0185]图80和80A显示化合物#236与4ug/ml化合物#25和0. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-1R0JO复制的抑制作用。
0186]图81显示对图80和80A中的数据的评估结果。
0187]图82是化合物#236与4ug/ml化合物#25和0. 8ug/ml化合物#4对PBMC中
显示第二张板所作的基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估的抗病毒显示图66、66A、67和68所示数据的图。
和70A显示第三张板所作的基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估。显示针对图70和70A的数据，基于HCV RNA复制子荧光素酶的抗病毒评估
18HIV-1R0J0复制的抑制作用的图表。图83和83A是AZT对照对PBMC中HIV-1R0J0复制的抑制作用的数据。
图84显示对图83和83A中的数据的评估结果。图85是AZT对照对PBMC中HIV-1R0JO复制的抑制作用的图。图86和86A是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-1R0JO复制的抑制作用。图87显示对图86和86A中的数据的评估结果。图88是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-1R0JO复制的抑制作用的图。图89和89A是显示硫酸葡聚糖对照对PBMC中HIV-Imdr复制的抑制作用的数据。图90显示对图89和89A中的数据的评估结果。图91是硫酸葡聚糖对照对PBMC中HIV-1R0JO复制的抑制作用的图。图92和92A是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-lg910. 6. 2. 3复制的抑制作用的图表。图93显示对图92和92A中的数据的评估结果。图94是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-lg910. 6. 2. 3复制的抑制作用的图。图95和95A是硫酸葡聚糖对照对PBMC中HIV_lg910. 6. 2. 3复制的抑制作用的数据。图96显示对图95和95A中的数据的评估结果。图97是硫酸葡聚糖对照对PBMC中HIV_lg910. 6. 2. 3复制的抑制作用的图。图98和98A显示化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-152-52复制的抑制作用。图99显示对图98和98A中的数据的评估结果。图100是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-152-52复制的抑制作用的图。图101和IOlA是硫酸葡聚糖对照对PBMC中HIV_152_52复制的抑制作用。图102显示对图101和IOlA中的数据的评估结果。图103是硫酸葡聚糖对照对PBMC中HIV-I 52-52复制的抑制作用的图。图104和104A是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-152-52复制的抑制作用。图105显示对图104和104A中的数据的评估结果。图106是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-152-52复制的抑制作用图。图107和107A是AZT对照对PBMC中HIV-I 52-52复制的抑制作用。图108显示对图107和107A中的数据的评估结果。图109是AZT对照对PBMC中HIV-I 52-52复制的抑制作用的图。图110和IlOA是关于化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-I teki复制的抑制作用的数据。
图111显示对图110和IlOA中的数据的评估结果。图112是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-I br/92/026复制的抑制作用的图。图113和113A是关于AZT对照对PBMC中HIV-1 teki复制的抑制作用的数据。图114显示对图113和113A中的数据的评估结果。图115显示AZT对照对PBMC中HIV-1 teki复制的抑制作用。图116和116A是关于化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-I br/92/026复制的抑制作用的数据。图117显示对图116和116A中的数据的评估结果。图118是化合物#236与4ug/ml化合物#25和O. 8ug/ml化合物#4对PBMC中HIV-I br/92/026复制的抑制作用的图。图119和119A是关于AZT对照对PBMC中HIV-1 br/92/026复制的抑制作用的数据。图120显示对图119和119A中的数据的评估结果。图121是AZT对照对PBMC中HIV-1 br/92/026复制的抑制作用的图。发明详沭本公开涉及可用于治疗多种哺乳动物疾病的组合物。例如，所述组合物能选择性地利用正常细胞和癌细胞之间的化学差异和需求，以抑制和/或防止癌细胞在哺乳动物中的增殖。大多数传统癌症治疗法不专一，由于缺乏特异性，与治疗接触的癌细胞和健康细胞均受到不利影响。本发明公开的组合物利用这些化学差异和需求并靶向癌细胞的能力，能将治疗药物聚集于所需的细胞，限制对哺乳动物健康细胞的影响。因此，所公开化学组合物提供了毒性较低、副作用较少的化疗药物。本公开内容涉及将葡萄糖、铜和铁化合物加入到癌细胞、细胞增殖性疾病(如前癌细胞、牛皮癣等)、过度增殖性疾病、脊髓发育不良疾病、浆细胞病、实体瘤、液体肿瘤和转移性疾病，以通过杀灭肿瘤细胞和/或阻止它们的生长来使肿瘤缩小。本发明组合物采用了在下文实施例中证实是有效抗癌药物的药物，不过研究主题总是涉及抑制、约束、限制和调节目的，旨在阻断肿瘤的开始、促进和生长以及癌细胞的转移。公开组合物也可用作抗病毒药物，用以减少或消灭存在于哺乳动物中的病毒。这些病毒尤其可包括肝炎病毒株，例如丙型肝炎、甲型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎，以及其它传染性病毒，病毒感染细胞和病毒疾病，如天花病、其毒株和相关疾病如猴痘、牛痘和骆驼痘；以及其它传染性病毒、病毒感染细胞和病毒疾病，如HIV/AIDS、肝炎和埃博拉。这些病毒尤其可包括各埃博拉病毒株，包括埃博拉-扎伊尔、埃博拉-苏丹和埃博拉-象牙海岸，及埃博拉-雷斯顿和Marburg病毒，以及其它传染性病毒、病毒感染细胞和病毒疾病，如天花病、肝炎和HIV。公开组合物可有效作为强力杀病毒剂，尽管不拘泥于具体的理论或机制，但还是认为杀病毒作用是如上所述发挥功能以破坏病毒DNA和破裂病毒包膜。公开组合物还可有效用作药物治疗胞内病原体，如细菌或原生动物、任何具有细胞结构或细胞壁的病原体、和/或任何具有部分胞内生活周期的病原体，如哺乳动物中的结核菌。本公开内容还涉及可抑制和/或防止哺乳动物中的媒介传播疾病和微生物传播疾病，且通常可给予哺乳动物的组合物。公开组合物能降低或消除感染媒介传播疾病和
20微生物传播疾病的哺乳动物的寄生虫负荷，所述疾病可包括例如由微生物引起的疾病，所述微生物包括好氧和厌氧微生物，如原生动物、蠕虫(寄生虫)、细菌(包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌如螺旋菌)、真菌(包括引起全身性感染的真菌)和病毒。这些微生物往往传播威胁生命的疾病，在世界许多地方尤其是发展中国家不断夺去大量的生命。许多微生物的生活周期涉及昆虫媒介和脊椎动物宿主。其它类型的微生物如蓝氏贾第虫(giardia Iambia)可能通过恶劣或受污染的水源接触到。缺乏适于饮用的淡水和携带疾病的媒介的持续存在，在发展中国家尤成问题。公开组合物能通过破裂原生动物和感染原生动物的细胞，有效降低和/或消除原生动物如痕原虫、毛滴虫(Trichomonas)、内阿米巴(Entamoeba)、利什曼原虫(Leishmania)等的存在。通过破坏微生物的外层和破裂宿主细胞，也可消除细菌细胞(如葡萄球菌或厌氧支原体)、真菌细胞、病毒和其它微生物和/或有效限制和减少它们的数量。公开组合物能作为疟疾和由微生物引起的其它疾病的治疗药品，以药物可接受的、生理上有益的和有成本效益的方式给予。许多药物的成本在发展中国家中往往是治疗的决定因素，有效且有成本效益的药物如公开组合物，可在这些国家中提供治疗和减轻疾病的好处。本发明组合物至少由固定铜化合物芯或固定铜-铁化合物芯或两者组合的纳米 颗粒组成。这些芯可用同样起到靶向癌细胞的作用的保护性鞘或套(jacket)进行包封、包覆、吸附、络合等处理。这种鞘或套可以是任何材料组合如葡萄糖或脂质体，且任选地，所得的葡萄糖包封芯可用脂质体进行包覆。在另一个实施方案中，芯可以只用葡聚糖包封，或用任何葡萄糖或糖基物质的组合进行包封。或者，脂质体包封的芯然后可用葡聚糖外鞘进行包覆。作为过渡金属，铜和铁都能产生活性氧簇，包括羟基自由基。公认的是，过渡金属，包括Cu+、Fe2+、Sn3+、Co2+和Ni2+已证实能造成生物系统中的自由基反应的催化。因此，可通过铜或铁的氧化作用和/或催化的自由基化学反应，通过消化和断裂实现癌细胞的破坏。Cu2+能与DNA的鸟嘌呤-胞嘧啶碱基对结合，对DNA造成局部自由基损害，这种损害是羟基离子攻击的特征。铜是脂质、蛋白质尤其是DNA及其碱基的自由基损害的促进剂。(Aruoma，Copper ion-dependentdamage to the base pairs in DNA in the presence of hydrogenperoxide, Biochem. Jour. , 273 :601_4 (1991))。铜和铁这两种过渡金属除产生活性氧簇外，还能限制供给哺乳动物中癌细胞的生长和复制的营养物，这在许多体外哺乳动物研究中得到证实。用作芯的合适铜化合物是任何生物可接受的铜化合物，包括但不限于任何固定铜，包括氢氧化铜、氧化铜、碱式氯化铜、碱式碳酸铜、硫酸铜、碱式硫酸铜、氧化亚铜、氢氧化铜-氢氧化铁、氧化铜-铁、柠檬酸铜、甘氨酸铜、葡糖酸铜、磷酸铜、福美铜氯、水杨酸铜(cupricsalicylite)铜蓝、硫酸正亚铜(cupro-cupric sulfate)、硫酸亚铜、半水合硫酸亚铜(cuprous sulfate hemihydrite),任何天然含铜矿物如碱式硫酸铜、水胆帆、蓝铜帆、孔雀石、蓝铜矿、cheesylite、蓝磷铜矿、dihydyrite、磷铜矿、phosphorochalcite、假磷铜矿、假孔雀石、纤磷铜矿、块铜帆、铜蓝(covellite)、碘铜矿、赤铜矿、辉铜矿、Rogojski盐、水胆矾、铜靛石、蓝矾等，或者任何自然界出现的铜矿物如氯化亚铜矿或褐铜矿等。有关铜化合物的实例另参见 Merck’ s Manual 13th ed.，Merck & Co. 2001 和 Hawley’ s CondensedChemical Dictionary 14th ed. , John Wiley &Sons, Inc. 2001。氢氧化铜这种固定铜是用以形成芯的优选化合物。在另一个实施方案中，芯还可由氢氧化铜-氢氧化铁组成以提供协同作用，其增强铜和铁两者的细胞毒性。在一个实施方案中，能造成生物系统中的自由基反应催化的任何生物相容性形式的铜化合物，都可用作公开组合物的芯金属。本文定义的生物可接受铜化合物是以下铜化合物，其可用于生物系统，但极少有或没有有害作用，也就是说，它不会以任何不利方式对它所引入到的生物系统造成相当的改变或影响。在又一个实施方案中，可用氧化铜、氢氧化铜-氢氧化铁或另一固定铜和铁的组合作为芯，以提供该组合的协同作用。任何生物相容性铁化合物均可与铜芯联合使用，包括但不限于例如Fe3+及其盐、氢氧化铁、羟基氧化铁、氧化铁、葡萄糖铁、柠檬酸铁、铁蛋白、富马酸亚铁、硫酸亚铁等，以对生物环境包括铁饱和的人全转铁蛋白进行铁负荷(ironload)。在食蟹猴(种名Macaca fascicularis)身上进行的代谢清除率实验证实，大剂量使用衍生自右旋糖酐铁的元素铁是安全的。(所有实验均遵守美国动物福利法(AnimalWelfare Act and Regulations)来进行)。剂量为每公斤体重400mg和500mg的衍生自右旋糖酐铁的元素铁，通过静脉输注安全地给予了食蟹猴。右旋糖酐铁显示出血浆停留时间延长，它起到引诱物的作用，以让吞噬系统将公开组合物重新分布到血浆中，而负面副作用很少。所给予的右旋糖酐铁在猴血浆中保持至少120小时，达毫克水平。还将单剂量的右旋糖酐铁分别给予食蟹猴，负面副作用(即腹涨)也很少。(参见美国专利申请No. 10/888, 576,整体结合到本文中)。与人类相比，猴模型将右旋糖酐铁清除出系统要快得多，因为其代谢率更高。因此，预期在人类中血衆停留时间更长，这在研究(例如Henderson & Hillman,(1969))中得到证实。公开组合物的纳米颗粒优选可包封、包围、络合或吸附于或结合到至少一个鞘或包衣(coat),所述鞘或包衣优选由糖物质组成,如葡萄糖、糖化物(saccharide)、多糖例如淀粉、纤维素、葡聚糖(dextrans)、海藻糖(alginide)、壳聚糖、果胶、透明质酸、普鲁兰多糖(一种细菌多糖)、葡聚糖(dextran)、羧基烷基葡聚糖、羧基烷基纤维素等。这些葡聚糖可包括例如 Mehvar,出处同上(2000)和 Recent Trends in the Use of Po lysacchar idesfor Improve Delivery of Therapeutic Agents !Pharmacokinetic and PharmacodynamicPerspectives, Curr. Pharm. Biotech. 4 :283-302 (2003)中公开的葡聚糖，以及 Moghimi，et al.，LonR-CirculatinRand TarRet-Specific Nanoparticles Theory to Practice,Pharm. Rev. ,53(2) :283-318(2001))所公开包覆葡聚糖的脂质体(两篇文献整体结合到本文中)。鞘包覆(encoat)或包封着公开组合物的芯，防止芯与周围环境发生化学相互作用，从而阻止芯发生降解，和阻止铜和/或铁从铜化合物和/或铜-铁化合物从芯中散发出来。鞘的厚度如有需要可由本领域技术人员加以改变。由于组成鞘的主要物质未必被身体识别为外来物，身体不大可能产生对本发明组合物的抗性。在一个实施方案中，鞘可由葡聚糖组成，也称macrose，是一种高分子量多糖。葡聚糖是用作鞘的理想候选物，因为它往往作为血浆代用品或增容剂给予哺乳动物，通常不被哺乳动物系统所排斥，可长时间保留在血浆中。供形成高分子壳、鞘或套的其它生物相容性材料包括蛋白质、多肽、寡肽、多核苷酸、多糖、脂质等。另外的鞘材料包括例如美国专利第6，096，331号和美国专利第6，506，405号(两个专利整体结合到本文中)的鞘材料。或者，可用两种或更多种上述材料的组合来形成鞘。在另一个实施方案中，公开组合物可用脂质体包衣进行覆盖(sheath)或包封。这种脂质体包衣可以是唯一包封芯的鞘，或者可以是一种或多种上述材料组合上的另一包衣。Alza Corporation,DeliveryTimes, Issues and Opportunities,Vol 2(1)的石开究(整体结合到本文中)证实，PEG脂质体聚合物包衣(coating)能减少吞噬系统摄取和提供长停留时间。在血浆中的停留时间可延长至静脉注射后至少数天到数周的时间，而不释放出所包封的药物，这样可降低给药频率。参见例如美国专利第6，465，008号、美国专利出版物US2002/017271181 ;美国专利出版物US2001/005118381 ;各专利整体结合到本文中。
或者，可以使用能靶向癌细胞、细胞增殖性疾病(如前癌细胞、牛皮癣等)、实体瘤、液体肿瘤和转移性疾病的靶向剂或标记，将芯传送到细胞特异性位点。能在生物系统中进行医学利用的任何靶向剂或标记，均可应用于将芯主动传送到癌细胞的特异性位点(参见例如 R. C. Juliano, Targeted Drug Delivery, Handbook of ExperimentalPharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R. et al.，Springer Verlag)。例如，与癌细胞表面位点或表面受体结合的结合分子、表面活性剂、配体、抗体、蛋白质、肽、酶、特异性化学化合物等，可用作靶向癌细胞的靶向剂或标记。这些靶向剂或标记可取代或联合至少一种包封芯的鞘来使用。对于一个实例，与肝细胞表面位点或表面受体结合的结合分子、表面活性剂、配体、抗体、蛋白质、肽、酶、特异性化学化合物等，可用作靶向受感染细胞的靶向剂或标记。这些靶向剂或标记可取代或联合至少一种包封芯的鞘来使用。在与埃博拉病有关的另一个实例中，靶向剂特异性针对保守部位如EBOV糖蛋白(这是唯一已知在埃博拉毒粒表面上的蛋白质)和保守解旋酶、蛋白酶、聚合酶和病毒RNA的未翻译区域。所有这些部位都参与病毒复制的关键阶段，因此可成为靶向剂的合理部位。埃博拉包膜糖蛋白已进行了作图，保守部位可用作靶标。这些病毒包膜糖蛋白的毒性在人类疾病中起到重要的作用，因为全长包膜糖蛋白能通过影响血管诱导体内毒性作用。在又一个实例中，靶向剂特异性针对保守部位如丙型肝炎包膜蛋白E2(其包括在肝细胞和B淋巴细胞上表达的受体(CD-81)的结合位点)和高度保守的丙型肝炎病毒特异性解旋酶、蛋白酶、聚合酶和病毒RNA两个末端上的未翻译区域(5' -UTR和3' -UTR)。所有这些部位都参与病毒复制的关键阶段，因此可成为靶向剂的合理部位。还发现细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(“HSPG”)在介导HCV包膜-靶标细胞相互作用中起到重要的作用，这种相互作用可用肝素和肝脏衍生的高度硫酸化硫酸乙酰肝素以剂量依赖性方式加以抑制。E2向细胞HSPG的停靠(docking)是HCV和细胞表面之间的相互作用中的起始步骤，导致受体介导的进入和感染的起始。(Barth, H. et al. , Cellular BindinR ofHepatitisC Virus Envelope Glycoprotein E2 Requires Cell SurfaceHeparan Sulfate, J. Biol.Chem. ,278 :42，41003-41012 (2003))。因此，特异于这个位点的靶向剂可阻断细胞表面受体和防止细胞感染。同样，已确定E2的CD81结合位点位于大胞外环结构域中，这种相互作用所必需的氨基酸残基已得到鉴定，可作为特异性祀向剂的理想部位。(Roccasecca, R. , etal.BindinR of the epatitis C Virus E2 Glycoprotein toCD81 is Strain Specificand is Modulated by a Complex Interplay betweenHypervariable ReRions I and 2,Jour, of Virology,77 3,1856-1867(2003))。例如，与红细胞表面位点或表面受体结合的结合分子、表面活性剂、配体、抗体、蛋白质、肽、酶、特异性化学化合物等，可用作靶向受疟疾感染细胞的靶向剂或标记。这些靶向剂或标记可取代或联合至少一种包封芯的鞘来使用。在相应的天花病实例中，靶向剂特异性针对保守部位如包膜糖蛋白和保守解旋酶、蛋白酶、聚合酶和病毒RNA的未翻译区域。所有这些部位都参与病毒复制的关键阶段，因此可成为靶向剂的合理部位。整个公开组合物的纳米颗粒大小可为大约Inm至大约10，OOOnm0在一个更优选的实施方案中，颗粒大小可为大约15nm至大约500nm。颗粒大小的一个最优选的实施方案为大约20nm至大约200nm。无药物的空脂质体可与组合物本身共给予患者，或者在给予组合物本身之前、过程中或之后给予患者，以针对吞噬系统充当引诱物、安慰剂载体或再分配剂，让组合物长时间保持在血浆中。空脂质体引诱物或安慰剂载体能占据吞噬系统，并能再分配公开组合物以防止其被肝脏和脾脏的细胞清除，从而使公开组合物长时间集中在血浆中。用于聚合物壳的生物相容性材料也可单独或与脂质体组合用作引诱物。右旋糖酐铁也是生物相容性铁化合物的代表性实例，其中的铁通过至少两个不同的途径来负荷组织，且它以公开组合物作为再分配剂能有利地起作用。第一个途径是籍在人血浆中停留时间长而由癌细胞进行的吞噬作用。第二个途径是通过吞噬系统对右旋糖酐铁的处理提高转铁蛋白饱和度。肿瘤细胞当中进行的右旋糖酐铁胞内代谢会提高环境的酸度，这又会进一步促进公开组合物的分解。对于本专利申请的目的，吞噬作用和内吞作用定义为通过形成膜小泡将材料(包括颗粒状材料)摄取到细胞中，在本文中作为等同术语使用。在一个实施方案中，公开组合物加上右旋糖酐铁加上空脂质体可加入到癌症患者的全胃肠外营养(“TPN”)中。公开组合物包括必需痕量元素铜，还可包括铁以及葡萄糖和/或脂质体(为脂肪)，以满足患者身体的需求。因此，组合物还对患者的全胃肠外营养作出重要的贡献。在还又一个实施方案中，组合物可与胰岛素增强疗法(“IPT”)一起加上或不加上右旋糖酐铁来使用，以促进本发明的这些药物摄取到肿瘤细胞中。(Hauser & Hauser,Cancer—Treating Cancer with InsulinPotentiation Therapy， Beulah Land Press, p267(2001))。另外，还可加入其它胰岛素增效剂，以增强组合物激活潜在感染的静息记忆淋巴细胞和其它潜在感染的细胞(包括庇护部位(sanctuary site)中的细胞)的作用。尽管不局限于、约束于或拘泥于任何具体理论或作用机制，但还是认为组合物、再分配剂即右旋糖酐铁加上或不加上空脂质体，进入血液系统中，作为惰性实体(inertentity)通行于全身，被吞噬系统和/或癌细胞从血浆中清除。组合物充当的是前体药物，它在血浆中为惰性，在癌细胞当中具有胞内活性。组合物当与再分配剂或安慰载体一起使用时，可在哺乳动物血浆中保持许多天的时间，具体取决于剂量水平。(已知右旋糖酐铁能在血浆中保持数周，尤其是当所给予的剂量高于吞噬系统的清除率时。吞噬系统对右旋糖酐铁的处理速度受限于日最大量，余留下来的右旋糖酐铁可供日后使用。)鞘不会被吞噬系统立即识别为外来物，因为它是糖基物质，不被哺乳动物系统排斥，使得组合物在哺乳动物体内循环中保持的时间比大多数治疗药物更长，从而使组合物更有可能与靶细胞发生接触，用比传统化疗药物更少的剂量即能提供更大的功效。组合物通过任何生物途径在全身循环，可接触到任何细胞类型。主要是吞噬系统摄取组合物，同时具有高度亲合性以吞噬增殖所需分子如糖的癌细胞也会摄取组合物。正常的健康细胞通常极少与组合物发生相互作用。被吞噬系统所摄取的组合物在很大程度上通过肝脏在肝细胞中进行处理，肝细胞能储藏葡萄糖、铁和铜，以后葡萄糖、铁和铜通过它们的适当蛋白质载体释放出来，以供给和营养身体细胞。由于糖类、铜和铁是身体必需品，为吞噬系统所熟悉，吞噬系统能够处理、传送、储藏或消除它们，毒性副作用很低，而组合物就能杀灭癌细胞，同时供给和营养身体细胞。当组合物被癌细胞吞噬或通过其它方式进入细胞时，组合物暴露在细胞的酸性环境(包括乳酸)中，这种酸性环境是由癌细胞常见的厌氧糖酵解过程产生的。细胞中可能存在的任何右旋糖酐铁化合物在其分解过程中也会促进环境的酸性。糖鞘代谢后，公开组合物的芯在酸性条件下分解，产生至少自由离子、自由基和活性氧簇(“R0S”)。自由基与过渡金属自由离子一起对细胞具有细胞毒性作用，能产生DNA损害性自由基和R0S。所述自由基和ROS会防止细胞复制，最终造成细胞死亡。与此对比，正常的健康细胞通常以有氧方式处理葡萄糖，不会产生乳酸。因此，鞘如果被正常细胞吞噬，它不会容易被分解，金属芯仍安全包封在鞘中，鞘如此缓冲了芯的细胞毒性。
理想地，组合物适用于治疗疟疾和类似的微生物传播疾病，因为组合物由肝脏进行处理，而疟原虫在宿主哺乳动物中的生活周期部分是在肝脏中。哺乳动物一旦被疟原虫感染，疟原虫的子孢子阶段会感染哺乳动物的肝脏，它们在那里进行无性繁殖。子孢子在肝脏中成熟为裂殖体，裂殖体随后裂开释放出裂殖性孢子。因此，组合物会接触到并降低和/或消除肝脏中的寄生虫负荷，因为组合物和子孢子都必须通过宿主哺乳动物的肝脏来处理。寄生虫在肝脏中进行了这一起始复制之后，会在红细胞中进行无性繁殖。这一繁殖会产生感染红细胞的裂殖性孢子。环状体期营养体成熟为裂殖体，裂殖体裂开后将裂殖性孢子释放到宿主的血流中。(有一些寄生虫会分化进入有性红细胞内期。)“血内期”寄生虫是引起疾病的临床表现的原因。疟原虫在血液中即在血内期过程中，会将葡萄糖作为主要能源积极地进行发酵。糖酵解的代谢过程是将葡萄糖转化成乳酸，疟原虫采用的糖酵解过程和其它生物中所见的基本一样。疟原虫和其它寄生虫显示出很高的糖酵解速度，对葡萄糖的利用比未受感染的红细胞最多高出75倍。被疟原虫所利用的葡萄糖中大约有85%被转化成乳酸。高的乳酸脱氢酶(“LDH”)活性据认为在NAD+从NADH的再生中起到作用，NADH是更早前在糖酵解途径中由甘油醛-3-磷酸脱氢酶产生的。糖酵解的最终结果是产生ATP。因此，受感染的细胞对组合物的糖鞘有天然的亲合力，并会快速摄入组合物，以继续其糖酵解过程。一些糖酵解中间产物可用于合成目的。有氧代谢也涉及丙酮酸(这是在乳酸前面的糖酵解中间产物)，其通过三羧酸循环分解代谢成二氧化碳和氢原子。氢原子被NAD+向NADH的还原反应所捕获。来自被捕获的氢的电子被输入到电子载体链中，最终被转移到分子氧而形成水。ATP在通过氧化磷酸化作用进行的电子传递过程中由捕获的能量产生。疟原虫在血液中时不显示完全三羧酸循环，除非在葡萄糖不足的宿主环境中。因此，组合物会与压倒性数量的疟疾感染细胞(它们对葡萄糖都有亲合力)接触并发生相互作用。疟原虫的一些种已知能长时间持留在肝脏中，会在数周或甚至数年后侵入血流中而使旧病复发。因此，组合物的预防性给予对于处在高风险地区的无症状性哺乳动物也是有用的。
当组合物被疟疾感染细胞吞噬时，或通过其它方式进入细胞时，组合物暴露在细胞的酸性环境(包括乳酸)中，这种酸性环境由疟疾感染细胞常见的厌氧糖酵解过程产生。细胞中可能存在的任何右旋糖酐铁化合物在其分解过程中也会促进环境的酸性。糖鞘代谢后，公开组合物的芯在酸性条件下分解，产生至少自由离子、自由基和活性氧簇(“R0S”)，包括过氧化氢化合物。自由基与过渡金属自由离子一起对细胞具有细胞毒性作用，能产生DNA损害性自由基和R0S。所述自由基和ROS会防止细胞复制，最终造成细胞死亡。与此对比，正常的健康细胞通常以有氧方式处理葡萄糖，不会产生乳酸。因此，鞘如果被正常细胞吞噬，它不会容易被分解，金属芯仍安全包封在鞘中，鞘如此缓冲了芯的细胞毒性。铜作为强力杀病毒剂对本领域技术人员是公知的。体外试验证实，铜加上过氧化氢能杀灭几乎每一种影响哺乳动物的微生物的替代模型。(参见Sagripanti, et al.,Virus Inactivation by Copper or Iron Ionsalone and in the Presence of Peroxide,Applied and Environ. Microbio，59 :12，4374-4376(1993) Sagripanti, Metal-basedFormulations with HighMicrobicidal Activity,Applied and Environ. Microbio,58 :9，3157-3162(1992))。公开组合物也证实可有效作为强力杀病毒剂，尽管不拘泥于具体的理论或机制，但还是认为杀病毒作用是如上所述发挥功能以破坏病毒DNA和破裂病毒包膜。公开组合物可用于摧毁已知会造成癌症的病毒，例如对于肝细胞癌为HBV和HCV，对于宫颈癌为HPV,对于Burkitt淋巴瘤为EBV (Epstein-Barr病毒),对于一种形式的白血病为HTLV
I。因此，公开组合物添加或不添加右旋糖酐铁基料(base)，在细胞被完全转化前的癌前阶段能起积极作用。公开组合物可方便地通行于全身，包括中枢神经系统和大脑。铁组合物和/或右旋糖酐铁组合物的给予可与公开组合物结合，以提供铜和铁之间的协同反应，增强细胞毒性。铜和铁之间的协同作用是本领域公知的，在文献中已有描述，参见例如专利第5，202, 353号(整体结合到本文中)，该专利公开了铜组合物和铁组合物用作杀真菌剂和杀细菌剂的协同作用的用途。还可给予铁组合物和/或右旋糖酐铁组合物来使公开组合物再分配，让组合物在患者血浆中的停留时间更长。为使细胞毒性更强和延长血浆停留时间，可采用剂量比元素铁盐高得多的右旋糖酐铁。铁水平越高，组合物的协同细胞毒性越强。由于本领域公知吞噬系统会首先将较小的颗粒清除出血浆循环，组合物结合直径小于它的右旋糖酐铁能使其血浆停留时间延长。可改变右旋糖酐铁和公开组合物的芯的直径，以按需操纵这些颗粒的血浆停留时间。在一个实施方案中，可给予高于吞噬系统的清除水平的右旋糖酐铁，其可充当引诱物、安慰剂载体或再分配剂，让组合物长时间保持在血衆中。(参见Henderson & Hillman,Characteristics of Iron DextranUtilizationin Man, Blood, 34 (3) :357-375 (1969))。这种右旋糖酐铁以高于吞噬系统清除率的剂量使用，以让公开组合物长时间保持在血浆中的用法，是本领域公知的再分配方法(离开肝脏和脾脏进入血浆中)。一般地，较小剂量的右旋糖酐铁(50-500mg)在大约3天内被清除，但是较大剂量的右旋糖酐铁(> 500mg)则以10-20mg/小时的恒定速度被清除，且通常伴随右旋糖酐铁在血浆中的浓度增高持续达3周。其它可充当吞噬系统的引诱物以使公开组合物再分配到血浆中的物质，包括但不限于普鲁兰多糖、硫酸葡聚糖、空脂质体和美国专利第6，506，405号和美国专利第6，096，331号(两个专利整体结合到本文中)所教导的物质。在食蟹猴(种名Macaca fascicularis)身上进行的代谢清除率实验证实,大剂量使用衍生自右旋糖酐铁的元素铁是安全的。(所有实验均遵守美国动物福利法来进行)。剂量为每公斤体重400mg和500mg的衍生自右旋糖酐铁的元素铁，通过静脉输注安全地给予了食蟹猴。右旋糖酐铁显示出血浆停留时间延长，它起到引诱物的作用，以让吞噬系统将公开组合物重新分布到血浆中，而负面副作用很少。如图15A、B和C所示，所给予的右旋糖酐铁在猴血浆中保持至少120小时，达毫克水平。如图16所示，还将单剂量的右旋糖酐铁分别给予食蟹猴，负面副作用(即腹涨)也很少。(参见美国专利申请No. 10/888，576，整体结合到本文中)。与人类相比，猴模型将右旋糖酐铁清除出系统要快得多，因为其代谢率更高。因此，预期在人类中血衆停留时间更长，这在研究(例如Henderson & Hillman, (1969))中得到证实。组合物添加或不添加右旋糖酐铁化合物，其副作用远远少于通常给予的化疗的公知副作用，尽管公开组合物可与另外的治疗药物联合使用。公开组合物和右旋糖酐铁具有铜和铁的分解副产物，这些副产物能支持红细胞、白细胞和血小板的生物生产。因为组合物能支持造血系统，其使用可限制或消除公知的破坏性疲劳、感染风险和细胞毒性化疗对骨髓(及其它快速生长细胞)的不利作用，这种不利作用通常是由常用的化疗药物引起的。另夕卜，辅助药物如集落刺激因子(用以加速骨髓恢复)和促红细胞生成素(红细胞的集落刺 激生长因子，用以防止发生严重骨髓抑制)的使用和它们的严重副作用都可以得到限制。由于可限制这些药物的使用需求，可改善患者的生活质量。对于诊断目的，组合物可用磁性靶向载体进行标记，以便使癌细胞显像，提供相关信息以确定进一步的医学治疗，包括用外部磁铁来祀向肿瘤。(Johnson, An InnovativeDrug Delivery Technology,MagneticsBusiness & Technology Magazine, (2002))。可以采用多种标记，如放射性核素、荧光体、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、配体(特别是半抗体)等，这些标记是本领域公知的。由于公开组合物、右旋糖酐铁和空脂质体都由生物相容性材料形成，它们与其它化疗药物相比都可以长期给予。根据本领域技术人员关于癌症的具体类型、给药方案、患者体重、细胞生长的侵略性和患者已受先前化疗负面影响的程度等方面的评估，可改变有效剂量或有效量。一般来说，治疗有效量是减少或者至少防止原发性或转移性肿瘤的进一步生长的量。公开组合物可与药物载体组合作为药物组合物给予患者。药物载体可以是任何适合于将组合物传递给患者的医学上可接受的相容性无毒物质。无菌水、醇、脂肪、蜡和惰性固体都可包括在载体中。也可将药物可接受的佐剂(缓冲剂、分散剂)掺入到药物化合物中。在一个实施方案中，组合物可与无菌水或去离子水和游离葡聚糖、无药物葡聚糖组合，形成无菌胶体悬浮体。公开组合物可以以多种方式给予患者，如口服、静脉内、皮下、腹膜内、鞘内、肌肉内、颅内、吸入、局部、透皮、栓剂(直肠)、阴道栓剂(阴道)或者公开组合物饱和的可植入聚合物的储库剂(depot)或糯米纸囊剂(wafer),例如Giladel wafer 。优选地,药物化合物可胃肠外给予，例如皮下、肌肉内或静脉内给予。因此，公开组合物可包括其溶于合适载体(优选含水载体)中的溶液剂，以供胃肠外给予。可使用多种含水载体，例如水、缓冲水、0. 4%盐水、0. 3%甘氨酸等。这些溶液剂是无菌的，通常不含颗粒状物质。这些化合物可通过常规公知的灭菌技术进行灭菌。组合物可含有模拟生理条件所需的药物可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂，如果敏感患者有需要，还可含有毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。公开组合物在这些制剂中的浓度可大不相同，例如每毫升载体所含源自组合物的元素铜的当量从低于约O. Img至约5mg直至IOmg或15mg或更大。公开组合物的优选浓度是每毫升载体大约5mg当量的源自组合物的元素铜，可主要根据液体体积、粘度等，按照所选择的具体给药方式选定。使用公开组合物的优选PH范围在大约7至大约8. 5之间，更优选的pH范围在大约7. 5至大约8. O之间。制备可胃肠外给予的化合物的现行方法和为给予患者特别是哺乳动物所需作出的调整，对本领域技术人员来说是公知的或显而易见的，在例如以下文献中有更详细的描述!Remington' s PharmaceuticalScience The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed. , Lippincott, Williams & Wilkins ; (2000),该文献通过引用结合到本文中。应认识到，公开组合物可解决特异性靶向癌症治疗这一非常紧迫的问题，同时可极大地限制或消除化疗的可怕副作用。此外，公开组合物，尤其是当与右旋糖酐铁一起使用时，能克服药物抗性的难题。公开组合物可以与或不与葡聚糖负荷一起加以利用，以实现对实体瘤、液体肿瘤(血液)以及转移性癌症的高效治疗，同时可提供具有成本效益性的药物，因为低剂量即可产生高度的活性和显著的结果。公开组合物可设计成单独作为化疗药物、与右旋糖酐铁一起和/或与常规的癌症疗法联合给予。最重要的是，组合物的高度靶向和高效细胞杀灭率能以具有成本效益性的速度挽救无数生命，这种速度任何医疗机构都可以做到。例如，公开组合物加以或不加以铁负荷，十分适合于治疗肝细胞癌。肝细胞癌(“HCC”)是最常见的肝脏原发性癌症，全球每年造成超过550，000人死亡。目前为止还不存在明显有效的 HCC 治疗方法。(Nakakura & Choti,Management of HepatocellularCarcinomaOncoloRY, 14(7) (2000))。但是,可将公开组合物引入到血流中，并通过肝动脉,使正常肝细胞和患癌肝细胞都暴露于组合物。肝细胞可将葡聚糖分解，以利用葡萄糖或将葡萄糖储藏为肝糖，还可储藏源自组合物的铜和铁。因此，HCC细胞遭到公开组合物引起的细胞毒性。任何不被储藏的过量铜可通过胆系或其它身体系统排泄掉。来自肝细胞的铜和铁与各自的蛋白载体结合，包括转铁蛋白和血浆铜蓝蛋白，以供应给患者身体的细胞。还应认识到，公开组合物可解决疟疾疗法这一非常紧迫的问题，这种疗法可提供有效率和安全的治疗，同时对于媒介传播疾病和微生物传播疾病的发生率通常最高的发展中国家，从成本上来说仍是可以使用的。公开组合物可以与或不与葡聚糖负荷一起加以利用，以实现对疟疾和原生动物、细菌、真菌或病毒起源的其它寄生性疾病的高效治疗。公开组合物可设计成单独作为抗疟疾药物、与右旋糖酐铁一起和/或与常规的疗法联合给予。最重要的是，组合物对感染细胞具有高度有效性和高度靶向性，这样能以具有成本效益性的速度挽救无数生命，这种速度世界任何医疗机构都可以做到。由于致疟疾的原生动物的生活周期在宿主肝脏中48小时内重复一次，而组合物必需通过肝脏来处理，组合物可在感染能进展到更远的阶段之前就限制和/或消除微生物。任何不被储藏的过量铜可通过胆系或其它身体系统排泄。来自肝脏肝细胞的铜和铁与各自的蛋白载体结合，包括转铁蛋白和血浆铜蓝蛋白，以供应给患者身体的细胞。以下实施例旨在说明而不是限制本发明。虽然这些实施例代表着可以使用的方法，但另外还可使用本领域技术人员公知的其它方法。
实施例
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实施例I采用体外人肿瘤筛选来评估公开组合物和该组合物与右旋糖酐铁基料化合物的组合的抗增殖作用。选定了代表着发生率最高的癌症、发生率增长最大的癌症、死亡率最高的癌症或高度抵抗治疗的癌症的模型的人肿瘤细胞系。试验采用本领域公知的标准组织培养技术和分析用的3H-胸腺嘧啶核苷测定来进行。实验设计设计本实验来评估单独公开组合 物或其与基料化合物的组合，以及作为阳性对照的多柔比星的抗增殖作用和细胞毒性作用，多柔比星商品名为Adriamycin(阿霉素)，是许多癌症治疗的支柱，与针对人肿瘤细胞系CAK-I肾、DLD-I结肠、LOX IMVI黑素瘤、MCF7乳腺、NCI-H23 肺、NCI-H460 肺、0VCAR-3 卵巢、PC-3 前列腺、SNB-75CNS、ZR-75-1 乳腺和CEM-SS白血病的细胞的各种化疗组合使用(参见Chuand Devita, Cancer ChemotherapyDrug Manual 2003, Jones and BartIettPubIishers, pg 138-139. (2003))。参见图 14。对于所有的实验，收获细胞，离心除去培养基，然后悬浮于新鲜的完全培养基中。取样测定细胞密度。所有的细胞计数均用Coulter Model Zl细胞计数器(BeckmanCoulter, Inc.,Fullerton，CA)测定，细胞存活力通过用碘化丙锭染色，接着在Coulter EPICS XL流式细胞仪(Beckman Coulter, Inc.，Fullerton, CA)上分析来测量。所有的细胞系各自以每孔5xIO3个细胞的密度接种在完全培养基中。第二天，各细胞投加8个稀释度的单独组合物和组合物与右旋糖酐铁基料化合物(60 μ g/mL,为源自右旋糖酐铁的元素铁的当量)的组合。所有的右旋糖酐铁数量均测量为源自右旋糖酐铁的元素铁的近似当量。右旋糖酐铁基料化合物还作为对照单独试验。各板在处理开始后第4天进行分析。如下形成组合物将无机铜盐即4. 854g硝酸铜(99.999% )溶于20ml去离子水(Sigma-Aldrich的分子生物学级试剂)中，或者也可使用蒸懼水。将此溶液回流大约两小时。使铜盐溶液在低温下与2g氧化葡聚糖或2g氢化葡聚糖反应。(平均分子量为64，000-78, 000的临床级葡聚糖D4751购自Sigma-Aldrich。)将此溶液回流I小时，然后将0. 2ml0. 5MNa0H加入到溶液中。该溶液再回流两小时后，分成两半。将一半溶液与2g氧化葡聚糖合并，加入40ml水，再进行两小时回流步骤。将另一步溶液与氢化葡聚糖合并，力口入40ml水，再进行两小时回流步骤。然后将两份溶液各自与0. ImlO. 5Na0H合并，再继续回流两小时。让溶液冷却至室温。所得的Cu(OH)2-葡聚糖纳米颗粒溶液以控制方式进行沉淀，其中通过将120cc 0. 25M NaOH加入到最终溶液中使每个Cu(OH)2纳米颗粒都被葡聚糖分子覆盖。真空蒸发溶液的水分含量，以提高溶液中的铜浓度。将大颗粒沉淀离心，制备出Cu(OH)2-葡聚糖纳米颗粒水溶液。溶液中的最终铜浓度通常为大约5mg/ml，最终pH在大约7. 5至大约8. 5的范围，通过原子吸收光谱法和/或电感耦合等离子体光谱法进行测定。Cu (OH)2-葡聚糖纳米颗粒的颗粒大小通过激光散射法进行测定。氧化葡聚糖的颗粒大小在大约150nm至大约200nm的范围，氢化葡聚糖则在大约20nm至大约50nm的范围。测定了颗粒大小后，用铜电极检测溶液的自由铜离子。铜特异性电极用四个已知铜浓度的溶液进行校准。这些浓度如下0. I摩尔/升、0. 01摩尔/升、0. 001摩尔/升和0. 0002摩尔/升( Ippm)。四个标准Cu2+溶液的毫伏特读数分别为
权利要求
1.一种用作药物的化学组合物，所述药物用于治疗哺乳动物中的癌症、病毒疾病、细菌 疾病和原生动物病，所述组合物包含由至少生物可接受的铜化合物形成的芯，其中所述铜化合物是固定铜化合物，其中所述生物可接受的固定铜化合物为氢氧化铜，所述芯被包封、包覆、包围、吸附、络合或结合到鞘、包衣、套或其组合的至少之一中，其中所述鞘、包衣、套或其组合由葡聚糖形成；和药物可接受的载体。
2.一种化学组合物，所述组合物用于治疗哺乳动物中的癌症、病毒疾病、细菌疾病和原生动物病，所述组合物包含由固定铜-铁化合物形成的芯，其中所述固定铜-铁化合物选自氢氧化铜-氢氧化铁、氢氧化铜-氧化铁或氢氧化铜-羟基氧化铁，所述芯被包封、包覆、包围、吸附、络合或结合到鞘、包衣、套或其组合的至少之一中，其中所述鞘、包衣、套或其组合由葡聚糖形成；和药物可接受的载体。
3.一种药物化学组合物，所述组合物靶向哺乳动物中的癌症、病毒疾病、细菌疾病和原生动物病，所述组合物包含由至少生物可接受的铜化合物形成的芯；其中所述铜化合物为固定铜化合物，其中所述生物可接受的固定铜化合物为氢氧化铜，所述芯被包封、包覆、包围、吸附、络合或结合到鞘、包衣、套或其组合的至少之一中，其中所述鞘、包衣、套或其组合由葡聚糖形成；和药物可接受载体。
4.一种药物化学组合物，所述组合物用于治疗哺乳动物中的癌症、病毒疾病、细菌疾病和原生动物病，所述组合物包含固定铜和铁协同成分的化合物以形成芯颗粒，其中所述固定铜为氢氧化铜，所述铁协同成分选自氧化铁、氢氧化铁或羟基氧化铁，所述芯被包封、包覆、包围、吸附、络合或结合到鞘、包衣、套或其组合的至少之一中，其中所述鞘、包衣、套或其组合由葡聚糖形成；和药物可接受的载体。
5.权利要求1、2、3或4的组合物,其中脂质体包衣包封着所述鞘、包衣、套或其组合。
6.权利要求1、2、3或4的组合物，其中多糖鞘、包衣、套或其组合包封着所述组合物。
7.权利要求1、2、3或4的组合物，其中所述药物可接受载体为无菌含水载体。
8.权利要求1、2、3或4的组合物，所述组合物另外包含靶向剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述靶向剂是靶向所述组合物的芯的标记。
10.权利要求8的组合物，其中所述靶向剂包含磁性颗粒。
11.权利要求1、2、3或4的组合物，所述组合物还包含在哺乳动物循环中保持的药物可接受材料。
12.权利要求I、2、3或4的组合物，其中包封、包覆、包围、吸附、络合和/或结合所述芯的鞘、包衣、套或其组合进一步吸附到芯的表面上，或者与芯络合。
13.权利要求1、2、3或4的组合物，其中所述细菌疾病为厌氧支原体病。
14.权利要求2或4的组合物，其中哺乳动物中的病毒疾病包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、Marburg病毒和埃博拉病毒。
15.一种形成用以治疗哺乳动物的药物的方法，所述方法包括以下步骤a)将铜盐和铁化合物溶于无菌含水载体中，所述铜盐为氢氧化铜，所述铁化合物选自氧化铁、氢氧化铁或羟基氧化铁； b)形成铜盐、铁化合物和载体的溶液； c)将溶液与成鞘物质组合；其中所述成鞘物质是鞘、包衣、套或其组合，且所述成鞘物质为葡聚糖；和 d)将溶液回流。
16.权利要求15的形成用于治疗哺乳动物的药物的方法，所述方法还包括冷却溶液的步骤。
17.权利要求16的形成用于治疗哺乳动物的药物的方法，所述方法还包括将溶液与选自氢氧化物化合物和引发自由基的化合物的物质组合的步骤。
18.权利要求17的形成用于治疗哺乳动物的药物的方法，其中所述氢氧化物化合物为氢氧化钠。
19.权利要求17的形成用于治疗哺乳动物的药物的方法，所述方法还包括回流溶液的步骤。
20.权利要求I或3中任一项的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中的癌症、病毒疾病、细菌疾病和原生动物病。
21.权利要求2或4中任一项的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中的癌症、病毒疾病、细菌疾病和原生动物病。
22.权利要求20或21的用途，其中所述细菌疾病为厌氧支原体病。
23.权利要求21的用途，其中所述病毒选自HIV、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戍型肝炎病毒、Marburg病毒和埃博拉病毒。
24.权利要求20或21的用途，其中所述原生动物病选自疟疾、毛滴虫导致的疾病、内阿米巴虫导致的疾病或利什曼病。
25.权利要求20或21的用途，其中所述药物为组合物的胶体溶液的形式。
26.权利要求20或21的用途，其中所述药物适合作为哺乳动物的总胃肠外营养，在哺乳动物中与胰岛素增强疗法一起使用、在哺乳动物中用于放射增敏疗法或者用于细胞的磁性显像。
27.一种药物可接受的产品，所述产品包含权利要求I、2、3或4中任一项定义的组合物和再分配剂。
28.权利要求27的产品，其中所述再分配剂包括右旋糖酐铁或葡萄糖铁。
29.一种药盒，所述药盒用于单独、依次或同时使用权利要求1、2、3或4中任一项定义的组合物以及药物活性剂。
30.权利要求29的药盒，其中所述活性剂为再分配剂。
31.权利要求30的药盒，其中所述活性剂包括右旋糖酐铁或葡萄糖铁。
32.权利要求1、2、3或4中任一项定义的组合物，所述组合物为适用于胃肠外或口服给予患者的形式。
33.权利要求1、2、3或4中任一项定义的组合物，所述组合物为适用于透皮或吸入给予患者的形式。
34.一种可植入聚合物储库，所述储库包含权利要求1、2、3或4中任一项定义的组合物。
全文摘要
本公开涉及具有可用于哺乳动物疾病的医学特性的组合物和在哺乳动物中的使用方法，所述医学特性例如抗癌特性、抗病毒特性、抗原生动物特性以及抗细菌特性。用作药物的化学组合物包含生物可接受的铜化合物，还可包括其它成分如铁，在药物可接受载体中传送到受害细胞。
文档编号A61K9/51GK102908361SQ201210397459
公开日2013年2月6日 申请日期2005年7月8日 优先权日2004年7月9日
发明者罗伯特·萨宾, A.森格豪尔, G.斯坎丹 申请人:罗伯特·萨宾