呈无定形状态的hcv抑制剂的固体口服剂型的制作方法
【专利说明】呈无定形状态的HCV抑制剂的固体口服剂型 发明领域
[0001] 本发明总体上涉及强效HCV抑制剂的固体口服剂型，其中所述抑制剂呈无定形状 态存在于所述制剂中，本发明还涉及使用此制剂用于抑制HCV复制并治疗HCV感染的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 以下化合物（1):
[0004]
[0005] (下称"化合物（1) ")，又称faldaprevir，已知为HCVNS3丝氨酸蛋白酶的强效和 选择性抑制剂并落入美国专利RE40, 525、7, 514, 557和7, 585, 845中公开的非环状肽系列 的HCV抑制剂的范围。化合物（1)具体公开为美国专利7, 585, 845中的化合物#1055,以及 美国专利7, 514, 557中的化合物#1008。化合物（1)的优选形式包括结晶形式，特别是如美 国专利号8, 232, 293中所述的结晶钠盐形式。化合物（1)，包括其药学上可接受的盐的形式 (例如钠盐形式），可根据上述所引用参考文献中的一般操作制备，所有参考文献在此通过 参照整体并入。
[0006] 还已知化合物（1)具有以下另一种化学结构描述，其等同于上述结构：
[0007]
[0008] 其中
L°为MeO-山1为Br;且R2为 ^%〇
[0009] 含有化合物（1)的一种现有制剂是一种呈自乳化药物传递系统（SEDDS)组合物形 式的产品。所述已知的SEDDS组合物包含基于脂质的活性成分药物组合物，适用于通过充 液胶囊，特别是软胶囊口服给药（参见美国申请公开US2011/0160149)。
[0010] 这些液体SEDDS制剂的一个劣势是倾向于形成特定的基因毒性降解产物（以下称 为"化合物X"）。化合物X可通过在该分子中的两个手性中心显示立体化学的以下化学结 构描述：
[0011]
[0012]由于所述化合物X的高潜在毒性，在产品保质期期间此杂质的增加自管理视角而 言被视为是不可接受的，并因此存在解决此问题的急迫需求。例如，EMEA(欧洲药品管理 局）关于基因毒性杂质限度的指南（2006年6月28日）指定基于终生暴露时间的针对大部 分上市药物的与可接受的风险（1/100, 〇〇〇增加的致癌风险）相关的基因毒性杂质1. 5yg/ 天的最大摄入值。对于短期治疗方案，基于将哈伯规则（Haber'srule)应用至针对较短治 疗时间每日摄入的外推可接受限度（Felter等，CriticalReviewsinToxicology，2011)， 更高水平的基因毒性杂质可为可接受的而不改变相关的致癌风险水平。例如，在其于2008 年6月26日发布的随后指导性文件中，EMEA的CHMP安全工作组指出临床试验期间基因 毒性杂质每日摄入的可接受限度（1/1，〇〇〇, 〇〇〇增加的致癌风险加上附加的剂量率校正因 子2)对于6-12个月、3-6个月、1-3个月和小于1个月的暴露时间而言分别为5、10、20和 60yg/天。由于采用化合物（1)的治疗方案可短至12周（~3个月）或24周（~6个 月），因此当应用1/1，〇〇〇, 〇〇〇增加的致癌风险和剂量率校正因子2时，化合物X的最大可 接受摄入值可高达20yg/天（3个月方案）或10yg/天（6个月方案）。考虑到经批准上 市药物的受益，当应用1/100, 〇〇〇增加的致癌风险水平时，化合物X的最大可接受摄入值可 高达400yg/天（3个月方案）或200yg/天（6个月方案）的经计算可接受限度。因此， 本发明的一个目标是开发技术以确保此降解产物的最大摄入值将维持低于这些管理限度。
[0013] 在发现化合物X为Ames试验阳性降解产物之前，化合物（1)NA药物产品的稳定性 是通过标准产品包装（具有感应密封的HDPE瓶）和室温贮存控制。曾认为此类条件足以 实现期望的商品保存期限。如上所述，当前控制潜在基因毒性杂质的管理要求将此类杂质 限制至远低于标准杂质的水平。化合物X为Ames试验阳性和基因毒性的发现需要开发另 外的控制手段以确保药品中化合物X的最低可能水平以用于患者安全并满足管理当局的 要求。
[0014] 虽然通过液体SEDDS产品的冷藏贮存可减少降解产物的水平，但此贮存具有其自 身的成本和物流劣势。由于制造中的较高复杂性以及由于需要含有液体（例如通过胶囊）， 液体形式也为不利的。
[0015] 对于制造以及运输和贮存中的产品稳定性而言，固体剂型是更为优选的。
[0016] 发明概述
[0017] 本发明通过提供一种新的强效HCV抑制剂固体口服剂量组合物克服了伴随现有 液体制剂的前述问题，其中所述抑制剂以无定形状态存在于组合物中。本发明制剂提供了 呈无定形形式的活性成分的溶出和生物利用度优势，同时避免了液体制剂的劣势，并相比 于液体制剂在关于形成降解副产物方面还具有改善的稳定性。在本发明的一个实施方式 中，本发明组合物包含呈无定形状态的化合物（1)或其药学上可接受的盐，连同水溶性碱 或用于形成固体分散体的亲水性聚合物，或者所述碱和聚合物二者。在本发明的另一实施 方式中，本发明组合物包含呈无定形状态的化合物（1)的药学上可接受的盐。这些实施方 式中任一项的组合物还可任选含有表面活性剂，以及任选的如下详述的一种或多种附加的 赋形剂或添加剂。
[0018] 附图简述
[0019] 图1显示了呈现为与精氨酸1:1重量比的固体分散体的无定形化合物（1)钠盐在 加速贮存（50°C/环境相对湿度）下经10周的XRPD图案。
[0020] 图2显示了在狗中给药120mg化合物⑴的片剂（A-E)和软胶囊（F)制剂后进行 的体内暴露实验结果。制剂A-F如下所述。
[0021] 发明详述
[0022] 术语宙义
[0023] 本发明未明确定义的术语应为本领域技术人员可根据本公开及上下文指定的定 义。如贯穿本申请所使用的，然而，除非相反指定，否则下列术语具有所示含意：
[0024] 如本申请使用的术语"化合物（1) "意在包括化合物（1)的所有药学上可接受的 盐，除非上下文另有指示。
[0025] 如本申请使用的术语"活性成分（active) "意在包括化合物（1)以及化合物（1) 的所有药学上可接受的盐，除非上下文另有指示。
[0026] 如本申请使用的术语"约"是指在指定数值或范围的5 %以内，且更优选1 %以内。 例如，"约3. 7%"是指3. 5至3. 9%，优选3. 66至3. 74%。当术语"约"与数值范围相关时， 例如"约X%至Y%"，术语"约"意在修饰所述范围的下限（X)及上限（Y)。例如，"约20% 至40%"等同于"约20%至约40%"。
[0027] 有关在患者中治疗疾病状态的术语"治疗"包括
[0028] ⑴抑制或改善患者中的疾病状态，例如阻止或延缓其进展；或
[0029] (ii)减轻患者中的疾病状态，即导致自疾病状态复原或治愈。在HCV的情况下，治 疗包括减少患者中的HCV病毒载量水平。
[0030] 如本申请使用的术语"贮存稳定"意指在加速温度/相对湿度条件下（25°C/60% 相对湿度、30°C/70%相对湿度）控制化合物X的形成至低于管理接受限度的减小水平的组 合物。
[0031] 有关如本申请使用的物质的术语"药学上可接受的"是指这样的物质：在合理的医 学判断范围内，适于与人类及较低等动物的组织接触使用而无过度毒性、