制粒、混合和制片组合 步骤以制备最终药物制剂。例如，作为无定形固体或无定形固体分散体的活性成分与颗粒 内组分一起制粒。然后可混合任何附加的颗粒外组分。然后可将经混合组分压制成希望硬 度的片剂或可以粉末形式使用。
[0059] 组合物表征
[0060] 本发明组合物/制剂提供了呈无定形形式的活性成分并提供了所述活性成分可 以无定形形式稳定维持。以无定形形式提供活性成分对于其药物使用而言是有利的。所述 活性成分天然具有亲脂/疏水特性，其导致溶出和生物利用度劣势。活性成分的无定形形 式在水性介质中相比于结晶形式具有更好的溶出特性，且因此被预测当给药至患者时具有 改善的生物利用度。
[0061] 所述制剂还因为其为固体形式而具有优势，所述固体形式例如为片剂或粉末形 式。先前已知的活性成分组合物具有包含于软胶囊中的呈液体形式的活性成分。本发明所 述制剂提供了固体组合物，其中活性成分维持为无定形形式。因此所述制剂提供了呈无定 形形式的活性成分的溶出和生物利用度优势，同时避免了呈液体形式的活性成分的劣势。
[0062] 采用本发明组合物可实现的其它优势包括对于以上讨论的基因毒性降解产物的 形成没有温度依赖性，其可避免使用冷藏贮存。另一优势是更快的溶出率。例如，含有碱的 组合物具有更高的碱性pH下溶解度，因为高度水溶性碱例如精氨酸将随着活性成分选择 性溶解。在制剂中的无定形固体分散体状态下，水溶性碱可产生碱性环境并增强活性成分 溶出。
[0063] 含有碱的组合物可成功分散疏水性药物例如至分子水平，采用高度水溶性碱以 同时解决物理和化学稳定性问题。所述碱将在组合物中保持其为无定形形式，即便当其 被配制为固体形式。如上解释的，已在关于胶囊制剂的长期稳定性研究中确认了基因毒 性降解化合物X。此降解产物的可接受水平为ppm水平量级。然而，其可通过降解形成， 例如通过与用于形成软胶囊的脂基液体赋形剂相互作用。如本发明提供的与水溶性碱分 子混合的方式，通过片剂无定形部分维持碱性局部PH，并可控制降解产物的形成降低至 例如ppm水平，特别是低于15ppm，更特别低于6ppm。关于制剂中的化合物X浓度，例如， 当完整日剂量每240mg化合物（1)时，此摄入值（1.5iig/天）计算为6ppm(百万分率 (parts-per-million))水平。因此，一个附加实施方式为其中组合物中的降解产物X所得 量对于每240mg化合物（1)或其药学上可接受的盐而言低于约6ppm水平。此剂量下的优选 亚实施方式包括上限为3ppm、或2ppm或lppm。作为一个附加实例，当完整日剂量为120mg 化合物⑴时，此摄入值（1.5iig/天）计算为12ppm(百万分率）水平。因此，一个附加实 施方式为其中组合物中的降解产物X所得量对于每120mg化合物（1)或其药学上可接受的 盐而言低于约12ppm水平。此剂量下的优选亚实施方式包括上限为8ppm、或4ppm或2ppm。 另外优选地，当应用1/100, 〇〇〇增加的致癌风险水平时，化合物X的最大可接受摄入值可高 达400yg/天（3个月方案）或200yg/天（6个月方案）的经计算可接受限度。因此，本 发明的一个目标是开发技术以确保此降解产物的最大摄入值将维持低于管理限度。
[0064] 尽管以少于片剂无定形部分中的活性成分的重量分率加入碱（例如精氨酸），但 所述分散体即便无聚合物也是结晶稳定的。制片获得的一个主要优势是在'近干'条件下 制造和贮存片剂的能力（然而对于软明胶剂型而言特定最低水平的水是必需的）。由于此 杂质为水解降解产物，此干式处理能力进一步有助于控制此杂质。
[0065] 本发明组合物提供了呈物理稳定形式的化合物（1)。已发现化合物（1)基于其在 无定形形式下物理稳定的能力而有利于实施本发明，所述能力是由于其预料不到的非常高 的玻璃转换温度（glasstransitiontemperature，Tg)。其显著降低分子流动性并有助于 抵消与赋形剂的固体分散体中的Tg下降，否则其将轻易可结晶。所述碱例如精氨酸通常 不易于无定形化并具有非常低的Tg。然而，本发明化合物（1)的无定形形式可以以无定形 和分子混合状态使精氨酸分散，而无活性成分结晶析出。基于以下暴露试验（参见实施例 2-3)，当活性成分呈结晶形式时严重损及暴露。
[0066] 含有所述碱的本发明组合物还提供了呈化学稳定形式的化合物（1)。在紧密混合 形式下，水溶性碱可创造有利的碱性微环境以稳定化活性成分，对抗酸性水解并限制降解 产物形成量（甚至在加速贮存温度下），形成室温下的潜在稳定产物。
[0067] 还已发现控制水分以最小化水解的优势。水分含量在加速降解中发挥关键作用。 不同于需要特定阈值的水以维持其完整性的软胶囊，固体形式例如片剂可在100%干燥下 贮存而不用关注过度干燥。因此可伴随本发明所述固体形式利用此贮存条件，从而更为有 效地控制基因毒性降解产物的产生。其可通过在隔离器中受控的15%相对湿度环境下制造 而成功实现。这可导致水分含量从约4%降至〈2%。此外，当在此贮存条件下时可观测到 贮存期间持续的失水/干燥，例如约1. 8%至1 %。
[0068] 根据一个替代实施方式，本发明药物组合物可另外包含另一抗HCV试剂。其它抗 HCV试剂的实例包括a-或干扰素、利巴韦林、金刚烷胺和特拉匹韦（telaprevir)。
[0069] 根据另一替代实施方式，本发明药物组合物可另外包含其它HCV蛋白酶抑制剂。
[0070] 根据又另一替代实施方式，本发明药物组合物可另外包含HCV生命周期中其它靶 点的抑制剂，所述靶点包括但不限于，解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点 (IRES)。
[0071] 治疗使用方法
[0072] 式（1)化合物有效作为HCV蛋白酶抑制剂，且因此这些化合物以及包含这些化合 物的药物组合物有用于抑制HCV复制并用于治疗哺乳动物中的HCV感染。因此，本发明还 针对通过给药至哺乳动物治疗有效量的本发明药物组合物治疗哺乳动物中的丙型肝炎病 毒感染。
[0073] 在美国专利7, 585, 845中给出了用于预防和治疗HCV感染的单一疗法中式（1)化 合物的剂量水平以及多种治疗方案。然而如本领域技术人员将理解的，本发明组合物的剂 量可更少，取决于生物利用度的改善程度。还可与如美国专利7, 585, 845中详尽描述的一 种或多种附加治疗药物或预防药物一起进行组合治疗。所述附加药物可与本发明化合物组 合以产生单一剂量形式，或者所述附加药物可作为多剂量形式中的一部分单独给药至哺乳 动物。给药的药物组合物的适宜治疗有效量通常可由本领域技术人员根据其自身的知识、 现有技术以及此处公开的内容确定。
[0074] 为了更全面地理解本发明，给出以下实施例。这些实施例用于描述本发明实施方 式的目的，而不应视为以任何方式限制本发明的范围。 实施例
[0075] 在所有例示制剂中，以120mg的量包含活性成分化合物（1)。
[0076] 制剂A-E的片剂制备:
[0077] 使用速释无定形或结晶片剂制剂和干法制粒工艺以实验室规模制造原型片。无定 形化合物（1)钠盐的制备是通过将活性成分溶于有机溶剂中并接着在所选入口温度和喷 雾器速度下喷雾干燥。结晶化合物（1)钠盐的制备可如美国专利号8, 232, 293中所述。赋 形剂与活性成分依次混合，首先作为颗粒内组分，然后作为颗粒外组分。之后加入润滑剂并 将混合物压制成片。
[0078]表1(比较制剂-结晶片剂）
[0079] 制剂A.120mg结