干粉制剂及使用方法

干粉制剂及使用方法
【专利说明】干粉制剂及使用方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年4月30日递交的美国临时申请第61 /817，435号的权益，该申请 通过引用整体并入本文。
[0003] 领域
[0004] 本发明技术整体而言涉及NSAID如阿司匹林的肺部递送。本发明技术整体而言还 涉及用于递送物质的装置和方法，例如通过吸入递送药物至肺部来治疗疾病的装置和方 法。
[0005] 背景
[0006] 肺部递送治疗剂相对于其它递送形式能够提供若干优势。这些优势包括快速起 效、患者便于自行施用、减少药物副作用的潜力、通过吸入易于递送、消除用针等。吸入治疗 能够提供易于在住院或门诊环境中使用的药物递送系统，使得药物作用非常快速地起效， 并产生最小的副作用。
[0007] 计量吸入器(MDI)被用于将治疗剂递送到呼吸道。MDI通常适合于施用治疗剂，所 述治疗剂能够作为固体可吸入干颗粒被配制在压力下的挥发性液体中。打开阀以相对高的 速度释放悬浮液。然后，液体挥发，留下快速移动的含治疗剂的干颗粒的气溶胶。
[0008] 液体气溶胶递送是最古老的肺部药物递送形式之一。通常，液体气溶胶通过空气 喷射雾化器(air jet nebulizer)产生，该空气喷射雾化器以高速度从小孔释放压缩空气， 由于Bernoulli效应导致在出口区域形成低压。参见例如美国专利第5，511，726号。低压被 用于从第二管抽取待雾化的流体。这一流体随着其在空气流中加速而破碎成小液滴。这一 标准雾化器设计的缺点包括相对大的初级液体气溶胶液滴尺寸通常需要使初级液滴碰撞 到隔板上以产生可吸入尺寸的次级飞溅液滴;液体气溶胶液滴尺寸缺乏均匀性;原料药溶 液的显著再循环；以及小的可吸入液体气溶胶液滴在吸入的空气中的密度低。此外，所关注 的特定化合物可能与雾化器递送系统中通常使用的溶剂不相容。
[0009] 超声雾化器使用浸没在贮液器下方的平的或凹的压电盘以使贮液器的表面共振， 形成液锥（liquid cone)，液锥使气溶胶颗粒从其表面脱离(U.S. 2006/0249144和U.S. 5， 551，416)。由于在雾化过程中不需要空气流，因此能够获得高的气溶胶浓度，然而，压电组 件的生产相对昂贵，并且在雾化悬浮液时是低效的，因此需要活性药物以低浓度溶解在水 或盐水溶液中。更新的液体气溶胶技术涉及通过使待雾化的液体通过微米尺寸的孔来产生 更小且更均匀的液体可吸入干颗粒。参见例如美国专利第6，131，570号;美国专利第5，724， 957号；以及美国专利第6，098,620号。这一技术的缺点包括相对昂贵的压电组件和细网组 件，以及孔被残留的盐和固体悬浮液污染。
[0010] 干粉吸入过去依赖于乳糖混合以允许足够小以被吸入的颗粒的给药，但是其本身 不是足够可分散的。已知这一过程是低效的，并且对于一些药物不起作用。许多团队已试图 通过开发干粉吸入器(DPI)制剂来改善这些缺点，所述干粉吸入器(DPI)制剂是可吸入的且 可分散的，并且因此不需要乳糖混合。用于吸入疗法的干粉制剂描述于Sutton等人的美国 专利第5,993,805号;Platz等人的美国专利第6,9216527号;Robinson等人的WO 0000176; Tarara等人的WO 9916419;Bot等人的WO 0000215;Hanes等人的美国专利第5,855，913号； 以及Edwards等人的美国专利第6，136，295号和第5，874，064号。
[0011] 干粉吸入递送的广泛临床应用已受限于难以产生具有适当的粒径、颗粒密度和可 分散性的干粉，难以保持干粉以干燥状态储存，以及难以开发在空气中有效分散待吸入的 可吸入干颗粒的方便的手持装置。此外，用于吸入递送的干粉粒径固有地受限于以下事实： 越小的可吸入干颗粒越难在空气中分散。尽管干粉制剂相对于不便的液体剂型和推进剂驱 动型制剂(propellant-driven formulation)提供一些优势，然而干粉制剂具有聚集和低 流动性的倾向，这明显降低了可分散性以及基于干粉的吸入疗法的功效。例如，已知颗粒间 的范德华相互作用以及毛细凝聚效应促进干颗粒的聚集。Hickey，A. et al .，"Factors Influencing the Dispersion of Dry Particles as Aerosols"，Pharmaceutical Technology,August，1994。
[0012] 为了克服颗粒间的粘附力，Batycky等人在美国专利第7,182,961号中教导了所谓 的"空气动力学上轻的可吸入颗粒(aerodynamically light respirable particle)"的生 产，使用诸如HELOS(由Sympatec，Princeton，N.J.制造）的激光衍射仪器测量时，所述颗粒 具有大于5微米(Mi)的体积中值几何直径(VMGD)。参见Batycky等人，第7栏，第42-65行。提 高具有小于IOym的平均粒径的可吸入颗粒的可分散性的另一方法涉及加入水溶性多肽或 按总组合物的重量计以50%至99.9%的量加入合适的赋形剂(包括氨基酸赋形剂，如亮氨 酸）Al jamal等人，美国专利第6，582，729号，第4栏，第12-19行和第5栏第55行至第6栏第31 行。然而，这一方法降低了使用固定量的粉末能够递送的活性剂的量。因此，需要增加干粉 的量来实现所预期的治疗结果，例如，可能需要多次吸入和/或频繁施用。另外的方法涉及 在施用期间或在即将施用之前将机械力（如来自压缩气体的压力)施加到小颗粒以破坏颗 粒间粘附的装置的使用。参见例如，Lewis等人的美国专利第7，601，336号、Dickinson等人 的美国专利第6，737，044号、Ashurst等人的美国专利第6，546，928号或Johnston等人的美 国专利申请20090208582。
[0013] 以上各方法所共有的另一限制是通常产生的气溶胶包括大量的惰性载体、溶剂、 乳化剂、推进剂和其它非药物材料。总的来说，需要大量的非药物材料来有效形成用于肺泡 递送的足够小的可吸入干颗粒(例如小于5μπι，优选小于3μπι)。然而，这些量的非药物材料也 具有减少能够递送的活性药物物质的纯度和量的作用。因此，这些方法基本上仍然不能够 将大剂量活性药物准确地引入到患者以便全身递送。
[0014] 血检检塞事件（thromboembolic event)如心肌梗塞（myocardial infarction)、 深静脉血检形成（deep venous thrombosis)、肺检塞（pulmonary embolism)、血检性中风 (thrombotic stroke)等，可呈现某些症状，所述症状允许患者或临床医生对该事件提供初 始疗法或治疗。在某些情况下，可以口服施用81mg、低剂量或婴儿阿司匹林或常规阿司匹林 (330mg)以对患者提供初始治疗。
[0015]仍然需要提供适合于肺部递送的非甾体类抗炎药（"NSAID"）如阿司匹林的新制 剂。
[0016] 概述
[0017]本发明技术整体而言涉及包含干颗粒的可吸入干粉，所述干颗粒包含NSAID如乙 酰水杨酸作为活性成分。可吸入干颗粒可以是大的或小的，例如几何直径(VMGD)在0.5μπι和 3ΟμL?之间。可替代地或另外地，可吸入干粉可具有约2ΟμL?或更小的质量中值空气动力学直 径(MMAD)。任选地，颗粒的MMAD可以在0.5和1 Ομπι之间，更优选在1和1 Ομπι之间。
[0018] 干粉也可以包含大尺寸颗粒（例如20-30μπι)和小尺寸颗粒(例如5μπι或更小）的混 合物。这样，较小的颗粒能够到达下呼吸道而较大的颗粒将在上呼吸道被捕获。
[0019] 可吸入干粉组合物可包括药学上可接受的赋形剂，如亮氨酸、柠檬酸钠、麦芽糖糊 精或甘露醇，其可以按重量计以约5%至约90%的量存在。对赋形剂的包括是任选的。
[0020] 在一些实施方式中，以干粉制剂提供NSAID，如乙酰水杨酸，所述干粉制剂包含不 同尺寸的颗粒的混合物，例如（i)具有5wii或更小的中值几何直径(VMGD)和/或质量中值空 气动力学直径(MMAD)的颗粒与（i i)具有15μπι或更大的中值几何直径(VMGD)和/或质量中值 空气动力学直径(MMAD)的颗粒的混合物。在一些实施方式中，组合物还可以包括药学上可 接受的赋形剂。在其它实施方式中，组合物不含或基本上不含赋形剂。在某些实施方式中， 组合物不含或基本上不含抗聚集赋形剂。
[0021] 本发明技术还涉及如本文所述的可吸入干粉或干颗粒用于疗法(例如治疗、预防 或诊断）。本发明技术还涉及如本文所述的可吸入干颗粒或干粉用于治疗（包括预防性治 疗，如预防或降低风险)如本文所述的心血管疾病(如血栓形成(thrombosis))，以及用于生 产用于治疗、预防或诊断如本文所述的心血管疾病(如血栓形成)的药物。
[0022] 本发明技术还提供了用于治疗(包括预防性治疗或降低其风险）心血管疾病(如血 栓形成）的药物递送系统，该系统包括:治疗有效剂量的干粉形式的NSAID(如乙酰水杨酸）； 干粉吸入器，该干粉吸入器包括吸嘴、用于接收所述剂量的NSAID(如乙酰水杨酸）的储存 器、以及用于使所述剂量的乙酰水杨酸可通过吸嘴被患者吸入的驱动件。优选地，NSAID(如 乙酰水杨酸）的剂量为约40mg或更低，更优选30mg或更低。
[0023] 本文公开的至少一个实施方式的另一方面包括认识到需要用于递送药物来治疗 疾病的改进的装置和方法，其利用的剂量有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险，比常规 剂量低，且使用更加直接的递送机制施用于全身血流。
[0024] 本发明技术的其它特征和优点将在下面的描述中进行阐述，并且根据所述描述， 部分是显然的，或者可以通过实践本发明技术而获悉。通过在书面说明书和其权利要求以 及附图中特别指出的结构将认识并获得本发明技术的优点。
[0025] 应理解，前述的一般性描述和以下的详细描述都是示例性和说明性的，并且旨在 提供对所要求保护的本发明技术的进一步说明。
[0026] 附图简述
[0027]所包括的附图用于提供对本发明技术的进一步理解，并被并入本说明书且构成本 说明书的一部分，这些附图举例说明本发明技术的各方面，并且和说明书一起用于解释说 明本发明技术的原理。
[0028]图1是根据本文所公开的方法和系统的一些实施方案，患者使用干粉吸入器的示 意图。
[0029]图2A至图2F示出了根据一些实施方式，干粉吸入器的用法和配置。
[0030] 详细描述
[0031]在以下的详细描述中，陈述了许多具体的细节以提供对本发明技术的全面理解。 但是，对本领域普通技术人员显而易见的是，在缺少这些具体细节中的一些细节的情况下 仍可以实践本发明技术。在其它实例中，未详细示出公知的结构和技术以免模糊本发明技 术。
[0032] 1.介绍
[0033] 血栓栓塞症状和事件
[0034] 血栓栓塞事件如心肌梗塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性中风等，可呈现某些 症状，所述症状允许患者或临床医生对该事件提供初始疗法或治疗。在某些情况下，可以口 服施用81mg、低剂量或婴儿阿司匹林或常规阿司匹林(330mg)以对患者提供初始治疗。
[0035] 根据本文所公开的一些实施方式，认识到这种治疗可能不能如提供足够的治疗效 果所必需的那样快速地起作用，并因此可能导致不太优选的结果。因此，在一些实施方式 中，公开了一种药物递送系统和相关的方法，其提供了加速的且更有效的用于减少血栓栓 塞事件的风险和/或为血栓栓塞事件提供治疗的途径和治疗。例如，一些实施方式提供了通 过吸入(如通过干粉吸入器（"DPI"）或计量吸入器（"MDI"））施用非留体类抗炎药（"NSAID"） 的系统和方法。
[0036] 药物递送机制
[0037] 可以以不同方式口服施用药物，如液体、胶囊、片剂或咀嚼片剂。口服途径是最常 用的，这是因为其是最方便、最安全且最便宜的。然而，由于药物通常通过消化道的方式，口 服药物递送具有局限性。
[0038] 例如，当口服施用药物时，其在口、胃和小肠中被吸收。在药物进入血流之前，其必 须穿过肠壁并到达肝脏。在穿过肠壁和肝脏的同时，药物被代谢，这可降低实际到达血流的 药物量。药物的代谢降低了药物的生物利用度，这经常被称为"首过效应"。通常通过在肝脏 和肠壁中的吸收以及胃肠道腔酶、肠壁酶、细菌酶和肝(肝脏)酶来确定首过效应过程中损 失的药物部分。
[0039] 通常，阿司匹林的首过效应显著降低了所施用的剂量的生物利用度。例如，由于胃 中的酸性条件，阿司匹林被胃和小肠上段吸收。被吸收后，阿司匹林被代谢成乙酸和水杨酸 盐。口服时，由于首过效应，通常仅有约三分之一至三分之二剂量的阿司匹林是生物可利用 的。
[0040] 例如，在Iwamoto K. ,GASTROINTESTINAL AND HEPATIC FIRST-PASS METABOLISM OF ASPIRIN IN RATS, J Pharm Pharmacol .1982Mar;34(3)，pp.176-80中，研究考查了4个 男性受试者在口服650mg溶液后阿司匹林的吸收。如研究报告中所陈述的："吸收过程似乎 遵循一级动力学，受试者之间的半衰期范围为4.5至16.0分钟。静脉途径和口服途径后的阿 司匹林血浆浓度-时间曲线下面积的比较表明，仅有68%的剂量完整地到达外周循环。"
[0041] 申请人已确定，即便是通过吸入施用的药物也经历首过效应。对于通过吸入的药 物施用而言，较小的颗粒经由鼻途径向下行进至气管(windpipe)(气管(trachea))并进入 肺部。颗粒的尺寸可以决定治疗的整体疗效。一旦进入肺内部，这些颗粒被吸收到血流中。
[0042] 极少的药物通过吸入施用，这是因为吸入药物的剂量以及递送时间常常难以测 量。通常，使用这一方法来施用特异性作用于肺部的药物，如在计量容器中的气雾化抗哮喘 药物，以及施用气体用于全身麻醉。
[0043]阿司匹林的药代动力学
[0044]阿司匹林是水杨酸的乙酰化形式，并且阿司匹林中的活性化学物质被称为乙酰水 杨酸(ASA)。数百万人使用阿司匹林，获得了理想的效果，并且许多人经常每天使用婴儿阿 司匹林。阿司匹林的主要作用是损伤环氧酶(具体地是COXl和C0X2酶）的功能。
[0045] 通过抑制COXl，阿司匹林能不可逆地抑制血小板凝集，从而降低血液凝块的风险。 此外，C0X2酶的损伤可以通过抑制前列腺素和血栓素来降低体内炎症、僵硬和疼痛。如此， 心脏病发作、中风的高风险个体或患有炎症的个体经常服用阿司匹林以解决这些病况的症 状和影响。如所注意到的，阿司匹林可有效地减少此类心肌事件的可能性，并采用与婴儿阿 司匹林一样小的剂量来减少疼痛和炎症。然而，至少部分由于其对COXl的抑制，阿司匹林可 增加出血的风险并造成器官如胃和肠的损伤，这可能是疼痛的。
[0046] 干粉吸入器技术
[0047] 如上所述，口服递送阿司匹林可能产生损伤胃壁的风险，导致疼痛、消化不良和高 出血风险。此外，根据本文所公开的实施方式的至少一个方面，认识到，在可能牵涉或导致 血栓栓塞事件的紧急情况下，常常难以口服施用药物。例如，患者可能正经历呕吐或因其它 情况而无法口服药物。此外，药物的口服施用可能是不理想的，因为药物不能立即到达全身 血流，因而延迟药物的重要作用。即便如此，由于肝脏和肠中的首过效应，到达全身循环的 药物的量比所施用的量少得多。因此，根据本文所公开的各种实施方式的多个方面，认识 到，一种可替代的施用途径可以避免这些不想要的副作用。
[0048] 本文所公开的各种实施方式反映了新的认识，即在紧急情况的早期阶段通过吸入 递送药物可对某些医学病况提供一种快速起作用、有效的初步治疗形式。例如，在一些实施 方式中，一旦受到严重血栓栓塞事件的症状的困扰，患者可以通过DPI施用治疗量的NSAID。 NSAID可以解决与该医学病况相关的问题或对该医学病况提供初始治疗。
[0049] 然而，药物的干粉吸入通常受到咳嗽的限制，使剂量小于毫克。最近在颗粒工程中 的发展，尤其是PulmoSphere?技术的发展，已能在单次动作中递送较大量的干粉到肺部。参 见David E.Geller，M.D.et al.,DEVELOPMENT OF AN INHALED DRY-POWDER FORMULATION OF TOBRAMYCIN USING PULM0SPHERE? TECHNOLOGY,J Aerosol Med Pulm Drug Deliv.2011August;24(4)，pp. 175-82。在此公开文献中，经由PulmoSpheres?有效递送了剂 量为112mg的妥布霉素(tobramycin)(在四个胶囊中）。
[0050] 根据一些实施方式，认识到，身体包括各种限制吸入药物的功效的颗粒过滤器。例 如，口咽倾向于阻止直径大于5μπι的颗粒通过。然而，为了到达肺泡，颗粒必须具有约Ιμπι至 约5μπι的尺寸。因此，本文的一些实施方式公开了可吸入阿司匹林的制备和用途，其使用类 似于PulmoSpheres?的技术，以产生