肺泡中，约40%沉积在气道中，其余部 分沉积在口腔和咽部。在中值空气动力学直径为15μπι或更大的情况下，颗粒主要沉积在口 腔和咽部。考虑到肺泡上皮接近体循环，以及将药物递送至肺部从而避免药剂通过在胃中 水解或由于在肝脏中处理所引起的首过效应而损失的已知益处，因此，通过设计将被最有 效地递送至并沉积在呼吸道中（特别是肺泡腔中）的粉末状药物组合物获得了优势。
[0128] 通过将药物沉积在肺泡腔中获得了进一步的优势。例如，它们的大的有效表面积 空间以及减少的肺泡上皮厚度使得药物几乎立即转移到循环系统。类似地，由于离开肺泡 毛细血管的血液首先经由肺静脉回到心脏，因此在心脏附近几乎可立即达到治疗分子的显 著水平。这在设计用于如本案所述的心血管病况的治疗方面是独特的优势。
[0129] 因此，抗血栓栓塞剂如NSAID能够以比另行采用等量的口服施用剂量的药剂可能 得到的更高的血浆浓度递送，并且与口服施用相比，通过递送至肺部能够更加快速地达到 这些水平。因此，本领域技术人员将理解，采用比按照医师目前的推荐口服NSAID所需的剂 量更低的施用剂量，在冠脉循环中达到有效降低血栓栓塞事件风险的NSAID循环血浆水平 将是可能的。
[0130]如本文所述，本发明技术的一个方面提供了用于提供治疗有效剂量的NSAID以降 低血栓栓塞事件的风险的装置和方法。如上文所讨论的，一般方法是通过吸入器递送药学 上可接受的粉末形式的NSAID(例如乙酰水杨酸和/或其衍生物"ASA"）。然而，在通过干粉吸 入系统递送治疗有效量的NSAID方面存在众多挑战。
[0131]设计这样的治疗系统的一个挑战是能够被患者舒适地耐受的剂量大小方面的限 制。例如，在一些情况中，已显示，约40至约50mg的粉末状化合物能够以单次吸入剂量舒适 地递送。一致的是，当前可用的吸入器装置每次递送均不能够递送多于约50mg的粉末。然 而，为了治疗疑似的符合即将发生的心肌梗塞的症状，ASA的推荐剂量为咀嚼两片81mg ASA 片剂。因此，这样的治疗的推荐剂量为约160mg。这表明，为了提供与口服施用所推荐的等量 的ASA，患者可能必须在相同的时间段内接受多达4次吸入剂量。研究已经显示，使用目前可 用的吸入器技术，患者在一分钟内实际上能够接受5次吸入剂量。
[0132] 如以上所讨论的，存在颗粒在肺泡腔中的沉积随着粒径减小而增加的一般趋势。 关于纳米颗粒分布的研究已经显示，对于肺泡沉积以及使肺吞噬作用最小化，尺寸〈l〇〇nm 的吸入纳米颗粒是期望的（Hoet et al·，2004，J .Nanbiotechnol · 2，doi : 10 · 1186/1477-3155-2-12)。与更粗的制品相比，纳米颗粒在活性化合物的分散以及最后在摄入速率方面 提供了额外的优势，最明显的是较小的颗粒趋向于比较大的颗粒更快地分散和溶解。然而， 对于用于粉末状药物的递送，纳米尺寸的颗粒不是最优的，因为它们并未趋向于有效沉积， 而是保持悬浮在空气流中并且在呼气时被排出。
[0133] 克服这一问题的一个方式是通过使用生产包含纳米颗粒聚集体的颗粒的方法，该 纳米颗粒聚集体具有用于有效肺泡沉积的最优平均空气动力学尺寸。例如Hadinoto等人 (2004，Int · J.Pharma·，doi : 10 · 1016/j · ijpharm. 2007 ·03· 035)已经不出了能够通过喷雾 干燥方法生产包含纳米颗粒的大的中空壳体。尽管这些颗粒具有大的几何直径（10-15μπι)， 但它们具有将化合物递送至肺的更深区域所期望的小的空气动力学直径（1-3μπι)。此外，这 些大的中空壳体迅速解聚成组成性纳米颗粒，提供药剂的快速释放。此外，Hadinoto等人已 经示出了这一方法适合于生产用于粉末吸入器装置的ASA制品。因此，使用这些方法并结合 本发明的技术，可以获得具有用于沉积到肺泡腔的空气动力学尺寸的ASA颗粒，并且其中超 过90 %的药物在30分钟内从颗粒释放。
[0134] 然而，虽然能够制出最优尺寸的颗粒，但在制备经吸入使用的药物组合物方面还 存在另外的问题。典型地，已观察到具有均匀尺寸的粉末通过被称为桥联(bridging)的现 象趋向于凝结并形成较大的聚集体。当桥联时，颗粒的空气动力学行为如同大很多的颗粒， 并且如上所讨论的，将不趋向于到达最佳快速递送所关注药物所期望的肺泡腔。为了减少 药学活性剂的聚集，举例来说，通常将药物与赋形剂颗粒(如乳糖)混合，以抑制聚集。虽然 加入赋形剂是抑制聚集的有效方法，然而它们的加入减少了每个测量的吸入剂量中药学活 性化合物的量。结果将会是，患者必须摄入更多次剂量，以实现相同的药学活性化合物摄 入。在紧急情况下，这可能是不实际的。例如，如果制品是由50%ASA成分和50%赋形剂制 成，且每次剂量限40mg粉末，则受试者必须吸入约8次剂量以摄入所推荐的162mg的ASA用于 治疗暗示即将发生的梗塞的症状。这样的情况可能使干粉吸入器不太实用。
[0135] 然而，在本案中，发明人现已发现，使用具有不同尺寸分布的颗粒批次，混合相同 活性成分(例如ASA)的颗粒能够减少桥联。例如，虽然具有相对均匀的粒径的组合物将发生 聚集，然而提供具有中值空气动力学直径在约Iym至约5μπι范围内的一些颗粒、中值空气动 力学直径在约5μπι至约15μπι范围内的其它颗粒和中值空气动力学直径大于约15μπι的另一些 颗粒的混合组合物将抑制聚集并且保持制品的沉积特性。实际上，药物活性化合物被用于 代替赋形剂(如乳糖)在防止药物储存期间聚集方面的作用。就发明人所知，还没有人想到 使用药物活性成分作为它自己的赋形剂用于抑制聚集的目的。
[0136] 此外，并且不同于许多其它药物，NSAID特别是ASA能够通过肺泡上皮之外的途径 有效地进入循环系统。尤其是，ASA能够通过口腔黏膜层、以及咽部和毫无疑问地气道上皮 的吸收而进入体内。因此，无论粒径如何，将可以理解，通过提供可吸入形式的ASA，吸入的 剂量能够基本上被吸收进入体循环，并且能够有效降低血栓栓塞事件的风险。
[0137] 此外，通过选择各种粒径的比例，本领域技术人员能够基于药物最后沉积的位置， 提供较快或较慢起效的制剂。例如，在一些实施方式中，可能期望提供的制品包含80%具有 约Ιμπι至约5μπι的中值空气动力学直径的ASA颗粒和约20%具有至少15μπι的中值空气动力学 直径的颗粒。其它的组合也是可能的，并且本领域技术人员将容易理解，较快起效的制品将 包含比例更大的较小颗粒，而较慢起效的制品将包含比例更大的大颗粒。因此，使用本文描 述的装置和方法，可以经由呼吸道，至少如通过口服给药所能实现的那样快速地，提供治疗 有效剂量的NSAID如ASA。
[0138] 如果期望较慢起效的剂型，制剂可包括增加的具有约5μπι至约1 Ομπι或15μπι或更大 的中值空气动力学直径的颗粒部分。这些制品会导致在气道中或在口腔和咽部中沉积，并 且因此提供更为逐渐增加的ASA及其代谢衍生物的循环水平。
[0139] 在任一情况中，本发明技术提供了能够向体循环递送ASA及其药理学活性代谢副 产物(例如水杨酸盐）的制剂，该递送即使不比经由口服施用所能实现的更快，也至少与之 同样快。此外，本发明的制剂有效地将ASA及其药理学活性代谢副产物以至少等于口服施用 等剂量的ASA后观察到的水平的水平递送至体循环。
[0140]例如，药代动力学研究显示，在口服施用ASA之后，在约20分钟之后达到峰值血浆 水平，之后它们由于相对短的消除半衰期（15-20分钟）而迅速下降。通过比较，在施用ASA之 后，初级药理学活性代谢物水杨酸盐的血浆水平增加持续约45分钟的时间段，并保持升高 长得多的一段时间，这是由于其显著更长的消除半衰期（2-3小时）（Dr eSsman et al·， 2012,Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid，doi 10.1002/jps.2312)。
[0141] 明显地，已发现ASA的药代动力学行为在30-400mg的剂量范围内是线性的。由这些 数据推断，本领域技术人员会因此预期，ASA和SA的峰值循环血浆水平分别是约4mcg/mL和 10mcg/mL，并且具有如上所讨论的相同的时间动力学(temporal kinetics)。
[0142] 因此，本发明技术的一个方面提供包含多种尺寸的颗粒的混合物的干粉。
[0143] 例如，干粉可包含按VMGD测量的大尺寸颗粒(例如VMGD 2 15μπι，如2 20μπι，或20-30 μπι)和按VMGD测量的小尺寸颗粒(例如VMGD < 5μπι，如1 -3μπι)，其比例(w: w)为:约1:1、约1:2、 约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:10、约1:15、约1:20、约1:25、约1:30、约1: 40、约1:50、约1:100、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约 15:1、约 20:1、约 25:1、约 30:1、约 40:1、约 50:1 或约 100:1 等。
[0144] 可替代地或另外地，干粉可包含：约1 %、约5 %、约10 %、约15 %、约20 %、约25 %、 约30 %、约35 %、约40 %、约45 %、约50 %、约55 %、约50 %、约55 %、约60 %、约65 %、约70 %、 约75 %、约80 %、约85 %、约90 %、约95 %或约99 % (重量百分比）的具有约ΙΟμπι或更小、优选 约5μπι或更小的VMGD的颗粒。ΙΟμπι或更小的颗粒通常能够到达肺部，而5μπι或更小(例如1-3μ m)的颗粒通常能够到达肺泡。
[0145] 可替代地或另外地，干粉可包含：约1 %、约5 %、约10 %、约15 %、约20 %、约25 %、 约30 %、约35 %、约40 %、约45 %、约50 %、约55 %、约50 %、约55 %、约60 %、约65 %、约70 %、 约75 %、约80 %、约85 %、约90 %、约95 %或约99 % (重量百分比）的具有约5μπι至约20μπι之 间、优选约5μηι至约15μηι之间或约5μηι至约1 Ομπι之间的VMGD的颗粒。
[0146] 可替代地或另外地，干粉可包含：约1 %、约5 %、约10 %、约15 %、约20 %、约25 %、 约30 %、约35 %、约40 %、约45 %、约50 %、约55 %、约50 %、约55 %、约60 %、约65 %、约70 %、 约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约99% (重量百分比）的具有约15μπι或更大，优选 20μπι或更大的VMGD的颗粒。
[0147] 以上特征能够组合。例如，干粉可包含约50 %的约5μπι或更小（VMGD)的颗粒、约 25 %的约5至约15μπι( VMGD)的颗粒和约25 %的约15μπι或更大(VMGD)的颗粒。
[0148] 干粉还可包含具有多种质量中值空气动力学直径(MMAD)的颗粒的混合物。例如， 干粉可包含大尺寸颗粒(例如MMAD 2 15μπι，如2 20μπι，或20-30μπι)和小尺寸颗粒(例如MMAD < 5μηι，如1-3μηι)，其比例(w:w)为:约1: 1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、 约1:10、约1:15、约1:20、约1:25、约1:30、约1:40、约1:50、约1:100、约2:1、约3:1、约4:1、约 5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约 40:1、约50:1 或约100:1等。
[0149] 可替代地或另外地，干粉可包含：约1 %、约5 %、约10 %、约15 %、约20 %、约25 %、 约30 %、约35 %、约40 %、约45 %、约50 %、约55 %、约50 %、约55 %、约60 %、约65 %、约70 %、 约75 %、约80 %、约85 %、约90 %、约95 %或约99 % (重量百分比）的具有约ΙΟμπι或更小、优选 约5μπι或更小的MMAD的颗粒。ΙΟμπι或更小的颗粒通常能够到达肺部，而5μπι或更小(例如1-3μ m)的颗粒通常能够到达肺泡。
[0150] 可替代地或另外地，干粉可包含：约1 %、约5 %、约10 %、约15 %、约20 %、约25 %、 约30 %、约35 %、约40 %、约45 %、约50 %、约55 %、约50 %、约55 %、约60 %、约65 %、约70 %、 约75 %、约80 %、约85 %、约90 %、约95 %或约99 % (重量百分比）的具有约5μπι至约20μπι之 间、优选约5μηι至约15μηι之间或约5μηι至约ΙΟμπι之间的MMAD的颗粒。
[0151] 可替代地或另外地，干粉可包含：约1 %、约5 %、约10 %、约15 %、约20 %、约25 %、 约30 %、约35 %、约40 %、约45 %、约50 %、约55 %、约50 %、约55 %、约60 %、约65 %、约70 %、 约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约99% (重量百分比）的具有约15μπι或更大、优选 20μπι或更大的MMAD的颗粒。
[0152] 以上特征能够组合。例如，干粉可包含约50 %的约5μπι或更小（MMAD)的颗粒、约 25%的约5至约15ym(MMAD)的颗粒和约25%的约15μπι或更大(MMAD)的颗粒。
[0153] 在一些实施方式中，干粉不包含或基本上不包含赋形剂。在一些实施方式中，干粉 不包含或基本上不包含抗聚集(或抗桥联)赋形剂。
[0154] 在某些实施方式中，干粉包含多种尺寸的颗粒的混合物，并且有效地基本上阻止 或减少颗粒桥联。在某一实施方式中，干粉中至少约40 %、至少约45 %、至少约50 %、至少约 55 %、至少约60 %、至少约65 %、至少约70 %、至少约75 %、至少80 %、至少约85 %或至少约 90%的NSAID(如乙酰水杨酸)被递送至肺的肺泡腔中。
[0155] 6.制备干粉和干颗粒的方法
[0156] 可使用任何合适的方法制备可吸入干颗粒和干粉。用于制备可吸入干粉和干颗粒 的许多合适的方法是本领域中常规的，并且包括单乳化溶剂蒸发和复乳化溶剂蒸发、喷雾 干燥、研磨（例如喷射研磨）、混合、溶剂提取、溶剂蒸发、相分离、单凝聚和复凝聚、界面聚 合、涉及使用超临界二氧化碳(CO 2)的合适方法以及其它合适方法。可使用本领域已知的制 备微球或微胶囊的方法制备可吸入干颗粒。可以在导致形成具有期望的空气动力学性质 (例如空气动力学直径和几何直径）的可吸入干颗粒的条件下采用这些方法。如果期望的 话，可以使用合适的方法(如筛分)来选择具有期望性质(如尺寸和密度)的可吸入干颗粒。
[0157] 可以对可吸入干颗粒进行喷雾干燥。合适的喷雾干燥技术被描述在例如 K .Masters的 "Spray Drying Handbook"，John Wiley & Sons ,New York( 1984)中；以及为 BUCHI Laboratory Equipment开发的喷雾干燥技术或GEA Niro干燥技术。总的来说，在喷 雾干燥期间，使用来自热气体(如加热的空气或氮气）的热量来蒸发通过雾化连续液体进料 形成的液滴中的溶剂。如果期望的话，用于制备干颗粒的喷雾干燥仪器或其它仪器(例如喷 射研磨仪器)可包括在线几何粒径谱仪和/或在线空气动力学粒径谱仪，所述在线几何粒径 谱仪在生产可吸入干颗粒时测定它们的几何直径，所述在线空气动力学粒径谱仪在生产可 吸入干颗粒时测定它们的空气动力学直径。
[0158] 对于喷雾干燥，在合适溶剂(例如含水溶剂、有机溶剂、水-有机混合物或乳液）中 含有待生产的干颗粒组分的溶液、乳液或悬浮液经由雾化装置分配到干燥容器中。例如，可 以使用喷嘴或旋转雾化器将溶液或悬浮液分配到干燥容器中。例如，可以使用具有4叶片或 24叶片轮的旋转雾化器。可装备旋转雾化器或喷嘴的合适的喷雾干燥器的实例包括Mobile Minor喷雾干燥器或Model PSD-I，两者均由Niro, Inc.(丹麦)制造。实际喷雾干燥条件将部 分地依据喷雾干燥溶液或悬浮液的组成和材料流速来变化。本领域技术人员将能够根据待 喷雾干燥的溶液、乳液或悬浮液的组成、期望的颗粒性质和其它因素来确定适当的条件。总 的来说，喷雾干燥器的入口温度是约l〇〇°C至约300°C，优选是约220°C至约285°C。喷雾干燥 器的出口温度将依据诸如进料温度和正被干燥的材料的性质的因素而变化。总的来说，出 口温度是约50°C至约150°C，优选约90°C至约120°C，或约98°C至约108°C。如果期望的话，产 生的可吸入干颗粒可以按照体积尺寸分成几部分，例如使用筛子;或按照空气动力学尺寸 分成几部分，例如使用旋风器；和/或根据密度使用本领域技术人员已知的技术进一步分 离。
[0159] 为了制备本发明技术的可吸入干颗粒，通常，制备含有期望的干粉组分的溶液、乳 液或悬浮液(即原料），并在合适的条件下将其喷雾干燥。优选地，原料中溶解或悬浮的固体 物浓度为至少约lg/L、至少约2g/L、至少约5g/