L、至少约10g/L、至少约15g/L、至少约20g/L、 至少约30g/L、至少约40g/L、至少约50g/L、至少约60g/L、至少约70g/L、至少约80g/L、至少 约90g/L或至少约100g/L。可以通过将合适的组分(例如盐、赋形剂、其它活性成分)溶解或 悬浮在合适的溶剂中来制备单一溶液或悬浮液，进而提供原料。溶剂、乳液或悬浮液可使用 任何合适的方法来制备，如散料混合(bulk mixing)干组分和/或液体组分或静态混合液体 组分以形成组合。例如，亲水组分(例如含水溶液)和疏水组分(例如有机溶液)可以使用静 态混合器合并，以形成组合。然后，可将该组合雾化以产生液滴，将液滴干燥以形成可吸入 干颗粒。优选地，在静态混合器中合并各组分之后立即进行雾化步骤。
[0160] 在一个实例中，通过喷雾干燥制备包含乙酰水杨酸和柠檬酸钠的可吸入干颗粒。
[0161] 可使用任何合适的溶剂如有机溶剂、含水溶剂或其混合物来制备原料或原料的组 分。可采用的合适的有机溶剂包括但不限于醇，如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇等等。其它 有机溶剂包括但不限于全氟化碳、二氯甲烷、氯仿、醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等等。可采 用的共溶剂包括含水溶剂和有机溶剂，如但不限于以上描述的有机溶剂。含水溶剂包括水 和缓冲溶液(如磷酸盐缓冲溶液）。
[0162] 原料或原料的组分可具有任何期望的PH、粘度或其它性质。如果期望的话，可以将 pH缓冲液加入到溶剂或共溶剂中，或加入到形成的混合物中。通常，混合物的pH在约3至约8 的范围内。
[0163] 也可以通过喷射研磨生产可吸入颗粒。参见例如Apex Process Technology或 Jetpharma SA开发的技术。喷射研磨是使用高度压缩的空气或其它气体(通常以涡旋运动） 使细颗粒在室中彼此撞击的工艺。喷射磨机能够将固体减小至低微米至亚微米范围内的粒 径。通过来自水平研磨空气喷嘴(horizontal grinding air nozzle)的气体流产生研磨能 (grinding energy)。流化床中由气体流产生的颗粒朝向磨机的中心加速，与移动较慢的颗 粒碰撞。气体流和其中携带的颗粒产生剧烈的湍流，并且随着颗粒彼此碰撞，它们被粉碎。 [0 164]湿法抛光是将获得小粒径的技术（自底向上的技术(bottom up technique)如控 制结晶或纳米结晶，或自顶向下的技术（top down technique)如高剪切混合或高压均质 化）与合适的分离技术（例如喷雾干燥或具有干燥工艺的过滤）结合的工艺。参见例如 Hovione开发的技术。能够使用这些组合来调整粒径和颗粒形态以满足具体的药物递送需 要。该方法允许在紧跨度(tight span)和过程中采样的情况下控制粒径分布，并且维持晶 态(极少或没有非晶内含物）。
[0165] 湿法抛光技术能够重复多次，以实现约500纳米或更小的粒径。
[0166] 本文描述的颗粒能够被包封，例如被药物赋形剂(如乳糖、糖或聚合物)包封。
[0167] 可以将以上的技术结合起来。例如，在进行湿法抛光工艺之后，可对颗粒进行喷雾 干燥工艺(例如出于微囊化的目的）。
[0168] 可以制造可吸入干颗粒和干粉，然后例如通过过滤或借助旋风器的离心进行分 离，进而提供具有预选尺寸分布的颗粒样品。例如，样品中大于约30%、大于约40%、大于约 50%、大于约60 %、大于约70 %、大于约80%或大于约90%的可吸入干颗粒可具有选定范围 内的直径。某一百分比的可吸入干颗粒落入的选定范围可以是例如本文描述的任何尺寸范 围，如在约0.1至约3μπι VMGD之间。
[0169] 可使用电区域感测仪器（electrical zone sensing instrument)如Multisizer lie (Coulter Electronic，Luton，Beds，英国）或激光衍射仪器如HELOS系统（Sympatec， Princeton，NJ)来测量可吸入干颗粒的直径，如它们的VMGD。用于测量颗粒几何直径的其它 仪器是本领域公知的。样品中可吸入干颗粒的直径范围取决于诸如颗粒组成及合成方法等 因素。可以选择样品中可吸入干颗粒的尺寸分布，以允许在呼吸系统内的目标位点上的最 佳沉积。
[0170] 在实验上，可以使用飞行时间（TOF)测量来测定空气动力学直径。例如，可以使用 仪器如Model 3225 Aerosizer DSP粒径分析仪（Amherst Process Instrument ,Inc ·， Amherst，MA)来测量空气动力学直径。该Aerosizer测量个体可吸入干颗粒在两个固定激光 束之间通过所花费的时间。
[0171]也可以使用常规重力沉降法，直接实验测定空气动力学直径，在常规重力沉降法 中，测量可吸入干颗粒样品沉降一定距离所需的时间。测量质量中值空气动力学直径的间 接方法包括Andersen多级撞击器和多级液体采样器(multi-stage liquid impinger， MSLI)方法。用于测量颗粒空气动力学直径的方法和仪器是本领域公知的。
[0172]振实密度是表征颗粒的轮廓质量密度(envelope mass density)的量度。将具有 统计学上各向同性形状的颗粒的轮廓质量密度定义为颗粒质量除以可包围该颗粒的最小 球体轮廓体积。可造成低振实密度的特征包括不规则表面纹理及多孔结构。可以通过使用 本领域技术人员已知的仪器测量振实密度，如双平台微处理器控制振实密度测试仪(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester，Vankel，NC)、GeoPyc?仪器 (Micrometries Instrument Corp.，Norcross，GA)或SOTAX TD2型振实密度测量仪（SOTAX Tap Density Tester model TD2，S0TAX Corp.，Horsham，PA)。可以使用USP Bulk Density and Tapped Density,United States Pharmacopia convention,RockvilIe,MD,10th Supplement，4950-4951，1999的方法来测定振实密度。
[0173]可以使用细颗粒分数作为表征分散粉末的气溶胶性能的一种方式。细颗粒分数描 述了空气所带的可吸入干颗粒的尺寸分布。使用多级撞击器的重量分析是测量空气所带的 可吸入干颗粒的尺寸分布或细颗粒分数的一种方法。Andersen多级撞击器(ACI)是能够基 于空气动力学尺寸将气溶胶分离成九个不同部分的八级撞击器。每一级的尺寸界值点取决 于操作ACI的流速。由一系列喷嘴（即喷射板)和撞击表面（即撞击盘)组成的多级结构构成 ACI。在每一级，气溶胶流通过喷嘴，并撞击到表面上。气溶胶流中具有足够大的惯性的可吸 入干颗粒将撞击到板上。不具有足以撞击到板上的惯性的较小可吸入干颗粒将留在气溶胶 流中，并且被携带至下一级。ACI的每个接替级在喷嘴中具有更高的气溶胶速度，使得在每 个接替级能够收集到更小的可吸入干颗粒。
[0174]如果期望的话，也可以使用两级崩塌ACI来测量细颗粒分数。两级崩塌ACI仅由八 级ACI的前两级组成，并且允许收集两个单独的粉末部分。具体地，校准两级崩塌ACI，使得 在第一级收集的粉末部分由具有小于5.6μπι且大于3.4μπι的空气动力学直径的可吸入干颗 粒组成。因此，通过第一级并沉积在收集过滤器上的粉末部分由具有小于3.4μπι的空气动力 学直径的可吸入干颗粒组成。这一校准的空气流为约60L/min。
[0175] FPF(〈5.6)已经被证明与能够使其进入患者肺部的粉末部分相关，而FPF(〈3.4)已 经被证明与到达患者肺部深处的粉末部分相关。这些相关提供了能够用于颗粒优化的量化 指标。
[0176]可以使用ACI以估算（approximate)射出量，在本文中其被称为重量回收剂量 (gravimetric recovered dose)和分析回收剂量。"重量回收剂量"被定义为在ACI的所有 级过滤器上称量的粉末与标称剂量的比。"分析回收剂量"被定义为通过淋洗ACI的所有级、 所有级过滤器和进口所回收的粉末与标称剂量的比。FPF_TD(〈5.0)是在ACI上沉积的低于 5·0μηι的粉末的内推量（interpolated amount)与标称剂量的比。FPF_RD(〈5·0)是在ACI上 沉积的低于5. Ομπι的粉末的内推量与重量回收剂量或分析回收剂量的比。
[0177]估算射出量的另一方式是测定驱动干粉吸入器(DPI)后有多少粉末离开其容器， 例如捕集器(capture)或泡罩(blister)。这考虑了离开胶囊的百分比，但没有考虑沉积在 DPI上的任何粉末。射出量是在吸入器驱动之前具有该剂量的胶囊的重量与吸入器驱动之 后的胶囊重量的比。这一测量值也可以被称为胶囊射出粉末质量（capsule emmited powder mass，CEPM)〇
[0178] 多级液体采样器(MSLI)是能够用于测量细颗粒分数的另一装置。多级液体采样器 以与ACI相同的原理操作，然而不是八级，MSLI具有五级。此外，每个MSLI级由代替固体板的 乙醇润湿的玻璃料组成。使用润湿级来防止在使用ACI时能够发生的颗粒反弹(particle bounce)和二次夹带。
[0179] 本发明技术还涉及使用本文描述的任何方法生产的可吸入干粉或可吸入干颗粒。
[0180] 本发明技术的可吸入干颗粒也可以通过该可吸入干颗粒所包含的盐或赋形剂的 化学稳定性来表征。组成性盐的化学稳定性能够影响可吸入颗粒的重要特性，包括半衰期、 适当的储存条件、可接受的施用环境、生物相容性和盐的效力。可以使用本领域公知的技术 评估化学稳定性。能够用于评估化学稳定性的技术的一个实例是反相高效液相色谱法(RP-HPLC)。本发明技术的可吸入干颗粒包括通常在长时间段内稳定的盐。
[0181] 如果期望的话，可以进一步处理本文描述的可吸入干颗粒和干粉以增加稳定性。 药物干粉的一个重要特性是它们在不同的温度和湿度条件下是否稳定。不稳定的粉末将吸 收来自环境和附聚物的水分，由此改变粉末的粒径分布。
[0182] 赋形剂(如麦芽糖糊精)可以用于产生更加稳定的颗粒和粉末。麦芽糖糊精可用作 非晶相稳定剂，并且抑制组分从非晶状态转化成结晶状态。可替代地，可以使用有助于颗粒 以受控方式通过结晶过程的后处理步骤(例如在湿度升高的微粒吸收器(baghouse)上），且 如果在结晶过程期间形成了附聚物，所得的粉末可能被进一步处理以恢复它们的可分散 性，如通过使颗粒通过旋风器以使附聚物分裂开。另一个可能的方法是围绕工艺条件进行 优化，导致生产了更结晶性的且因此更加稳定的颗粒。另一方法是使用不同的赋形剂或当 前赋形剂的不同水平，以试图生产更加稳定形式的盐。
[0183] 本文描述的可吸入干颗粒和干粉适合于吸入疗法。可以制造具有用于局部递送至 呼吸系统的所选区域(如肺深处或上气道或中心气道)的合适的材料、表面粗糙度、直径和 振实密度的可吸入干颗粒。例如，较高密度或较大的可吸入干颗粒可用于上气道递送，或样 品中的不同尺寸可吸入干颗粒的混合物（以相同或不同制剂提供)可以在一次施用中施用 至肺的不同区域。
[0184] 为了与不同的吸入流速、体积和来自具有不同阻力(resistance)的吸入器的粉末 分散建立联系，可以计算进行吸入操作所需要的能量。可以按照方程式E = R2Q2V计算吸入能 量，其中E是以焦耳计的吸入能量，R是以kPa1/2/LPM计的吸入器阻力，Q是以L/min计的稳定 流速，并且V是以L计的吸入空气体积。
[0185] 使用由Clarke等人(Journal of Aerosol Med,6(2)，p ·99-110，1993)描述的方法 根据〇. 02和0.055kPal/2/LPM的两个吸入器阻力测量的峰值吸气流速(PIFR)的值作为流速 Q，以及2L的吸入体积，预测健康成人群体能够实现2.9至22焦耳范围内的吸入能量，所述2L 的吸入体积是基于FDA对于干粉吸入器的指导文件并基于Tiddens等人的研究(Journal of Aerosol Med, 19,（4)，p.456-465,2006)，Tiddens等人通过多种DPI发现成人的吸入体积平 均为2.2L。
[0186] 也可以使用如Li et al · ,Chemical Engineering Science 61 (2006)3091-3097 所描述的锥形喷射(cone-j e t)模式的电流体动力学雾化来制备干粉颗粒。例如，流动通过 针的阿司匹林溶液可经受电场，以产生液滴。据说该方法产生近似单分散的液滴遗迹 (droplet relics)分布，导致形成阿司匹林微粒晶体。
[0187] 7.治疗方法
[0188] 在其它方面，本发明技术是用于治疗（包括预防性治疗或降低风险）心血管疾病 (如血栓形成）的方法，包括向有需要的受试者的呼吸道施用有效量的如本文所述的可吸入 干颗粒或干粉。
[0189] 心血管疾病包括例如动脉粥样硬化、冠状动脉病（coronary artery disease， CAD)、心绞痛（angina pectoris，也称为"angina"）、血栓形成、缺血性心脏病（ischemic heart disease)、冠状动脉功能不全（coronary insufficiency)、周围性血管疾病 (peripheral vascular disease)、心肌梗塞、脑血管疾病（如中风）、短暂性缺血发作 (transient ischemic attack)、小动脉硬化(arteriolosclerosis)、小血管病（small vessel disease)、胆固醇升高（elevated cholesterol)、间歇性跋行（intermittent c laudi cat ion)或高血压。
[0190] 可使用任何合适的方法(如滴注技术)和/或吸入装置(如干粉吸入器(DPI)或计量 吸入器(MDI))，将可吸入干颗粒和干粉施用于有需要的受试者的呼吸道。许多DPI是可用 的，如美国专利第4，995，385号和第4，069，819号所公开的吸入器；Spinhalef (Fisons， Loughborough，U.K. ); RL,tah_alem?、.Diskhatelis 和:DisktJS? (GlaxoSmithKline， Research Triangle Technology Park,North Carolina) ； FlowCapSS' x TwinCaps? > XCaps (Hovione，Loures，葡萄牙）；J'曲alatQrS?: (Boehringer-Ingelheim，德国）； Aerolizer" (Novartis，瑞士)和本领域技术人员已知的其它装置。
[0191] 通常，吸入装置(例如DPI)能够在单次吸入中递送最大量的干粉或干颗粒，这与吸 入器内的泡罩、胶囊(例如尺寸〇〇〇、00、OE、0、1、2、3和4，其各自的体积容量为1.37ml、950μ 1、770μ1、680μ1、480μ1、360μ1、270μ1和200μ1)或容纳干颗粒或干粉的其它装置的容量有 关。因此，期望剂量或有效量的递送可能需要两次或更多次吸入。优选地，施用于有需要的 受试者的每个剂量含有有效量的可吸入干颗粒或干粉，并使用不超过约4次吸入来施用。例 如，每个剂量的可吸入干颗粒或干粉能够以单次吸入或2、3或4次吸入施用。优选地，使用呼 吸激活的DPI在单个呼吸激活步骤中施用可吸入干颗粒和干粉。当使用这一类型的装置时， 受试者的吸入能量既分散可吸入干颗粒，又将它们引入到呼吸道。
[0192] 如所期望的，可吸入干颗粒或干粉可通过吸入递送至呼吸道内的期望区域。具有 约1微米至约3μπι的空气动力学直径的颗粒能够递送至肺深处是公知的。较大的空气动力学 直径(例如约3μηι至约5μπι)能够被递送至中心气道和上气道。
[0193] 对于干粉吸入器，口腔沉积主要是通过惯性撞击，并且因此通过气溶胶的Stokes 数表征（DeHaan et al.Journal of Aerosol Science,35(3),309-331,2003)。对于等同的 吸入器几何形状、呼吸方式和口腔几何形状，Stokes数以及由此的口腔沉积主要受到吸入 粉末的空气动力学尺寸的影响。因此，促进粉末的口腔沉积的因素包括个体颗粒的尺寸分 布和粉末的可分散性。如果个体颗粒的MMAD太大，例如大于5μπι，则在口腔中沉积的粉末百 分比将增大。类似地，如果粉末的可分散性差，表明颗粒将作为附聚物离开干粉吸入器，并 进入口腔。附聚的粉末在空气动力学上的表现将如同与该附聚物同样大的个体颗粒，因此 即使个体颗粒小(例如MMAD为5μπι或更小），吸入粉末的尺寸分布可能具有大于5μπι的MMAD， 导致口腔沉积增强。
[0194] 因此，期望具有一种粉末，在该粉末中颗粒小(例如MMD为5μπι或更小，例如在1至5 μπι之间）并且是高度可分散的（例如l/4bar或可替代地0.5/4bar为2.0，优选小于1.5)。更优 选地，可吸入干粉由具有在1至4μηι或1至3μηι之间的MMAD的可吸入干颗粒组成，并且具有小