于1.4、或小于1.3、更优选小于1.2的l/4bar。
[0195] 使用HELOS系统在Ibar测量的颗粒的绝对几何直径并不是关键的，条件是颗粒的 轮廓密度足以使得MMAD为以上列出的范围之一，其中MMAD是VMGD乘以轮廓密度的平方根 (MMAD = VMGD*sqrt(轮廓密度））。如果期望使用固定体积给药容器递送高单位剂量的盐，则 期望具有较高轮廓密度的颗粒。高轮廓密度允许更多质量的粉末被容纳在固定体积给药容 器中。优选的轮廓密度是大于〇· lg/cc、大于0.25g/cc、大于0.4g/cc、大于0.5g/cc和大于 0.6g/CC0
[0196] 本发明技术的可吸入干粉和颗粒能够用于适合于经由呼吸系统递送药物的组合 物中。例如，这样的组合物可包括本发明技术的可吸入干颗粒与一种或多种其它干颗粒或 粉末的混合物，所述一种或多种其它干颗粒或粉末如含有另一活性剂的干颗粒或粉末、或 由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的干颗粒或粉末或基本上由一种或多种药学上 可接受的赋形剂组成的干颗粒或粉末。
[0197] 适合在本发明技术的方法中使用的可吸入干粉和干颗粒可以经过上气道（即口咽 和喉）、下气道(其包括气管，随后分叉成支气管和细支气管），以及经过末端细支气管，其进 而分成呼吸细支气管，随后到达最终的呼吸区（ultimate respiratory zone)、肺泡或肺深 处。在本发明技术的一个实施方式中，可吸入干粉或颗粒的质量的大部分沉积于肺深处。在 本发明技术的另一个实施方式中，主要递送至中心气道。在另一个实施方式中，递送至上气 道。
[0198] 可以在呼吸循环的各个部分(例如呼吸中间时的层流)通过吸入递送本发明技术 的可吸入干颗粒或干粉。本发明技术的干粉和干颗粒的高可分散性的一个优势是能够在呼 吸道靶向沉积。例如，雾化溶液的呼吸控制递送是液体气溶胶递送的一个新近发展(Dalby 等人，在由Hickey编著的Inhalation Aerosols中，2007，p .437)。在这种情况下，雾化液滴 仅在呼吸循环的某些部分的过程中释放。对于肺深处递送，液滴在吸入循环的开始时释放， 而对于中心气道沉积，它们在吸入的后期释放。
[0199] 本发明技术的干粉提供用于靶向呼吸循环中药物递送的时机以及在人肺中的位 置的优势。由于本发明技术的可吸入干粉能够快速分散，如在典型吸入操作的一部分内，因 此，能够控制粉末分散的时机以在吸入的特定时间递送气溶胶。
[0200] 采用高度可分散的粉末，全部剂量的气溶胶可以在吸入的开始部分分散。虽然患 者的吸入流速上升至峰值吸气流速，高度可分散的粉末将在上升开始时已经开始分散并且 可以在吸入的第一部分内完全分散剂量。由于在吸入开始时吸入的空气将通入肺的最深 处，因此对于肺深处沉积，将大部分气溶胶分散到吸入的第一部分中是优选的。类似地，对 于中心沉积，通过将剂量快速地分散在接近吸入的中间至结束部分，能够实现将气溶胶以 高浓度分散到将通入中心气道的空气中。这可以通过多种机械装置和其它装置来完成，如 受时间、压力或流速操控的切换器，只有在满足切换条件之后，该切换器将患者吸入的空气 转移至待分散的粉末。
[0201] 对于具体的治疗应用，可以选择气溶胶剂量、制剂和递送系统，例如如以下文献中 所描述的：Gonda, I · "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract，''Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，6:273-313(1990);和Moren，"Aerosol Dosage Forms and Formulations," Aerosols in Medicine，Principles，Diagnosis and Therapy,Morenet al.,Eds ., Esevier，Amsterdam(1985)〇
[0202] 可以基于病况的严重程度、受试者的总体健康情况(overall well being)和受试 者对可吸入干颗粒和干粉的耐受性以及其它考虑因素来确定提供所需疗效的剂量之间的 合适间隔。基于这些和其它考虑因素，临床医生能够确定剂量之间的合适间隔。总的来说， 根据需要，每天一次、两次或三次施用可吸入干颗粒和干粉。
[0203] 在一些实施方式中，递送至呼吸道(例如肺、呼吸气道)的NSAID的量是约0.OOlmg/ kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.002mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约 0.005mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.01mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂 量、约0.02mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.05mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体 重/剂量、约〇.〇75mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0. lmg/kg体重/剂量至约2mg/ kg体重/剂量、约0.2mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量、约0.5mg/kg体重/剂量至约 2mg/kg体重/剂量或约0.75mg/kg体重/剂量至约2mg/kg体重/剂量。
[0204] 在某些实施方式中，至少约50 %、至少约60 %、至少约70 %、至少约75 %、至少约 80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或至少约99%的施用的乙酰水杨酸在施用后约 60分钟内、或在施用后约40分钟内、或在施用后约30分钟内、或在施用后约20分钟内、或在 施用后约15分钟内到达受试者的体循环。
[0205]在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙 酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约30mg的乙 酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。
[0206] 在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙 酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约40mg的乙 酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。
[0207] 在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙 酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约50mg的乙 酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。
[0208] 在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙 酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约SOmg的乙 酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。
[0209] 在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够以一定水平向体循环递送乙 酰水杨酸及其乙酰水杨酸的药理学活性代谢副产物，所述水平与通过口服施用约162mg的 乙酰水杨酸递送的水平相比是基本上相同的或更高的。
[0210] 为了实现与通过口服施用约30mg、约40mg、约50mg、约80mg或约182mg的乙酰水杨 酸递送的水平相比基本上相同的或更高的水平（或一群患者的平均水平）而施用的乙酰水 杨酸的剂量可以通过常规方法来确定。给药、施用技术和时间安排是本领域已知的并且在 临床医生的技能范围内。例如，受试者的乙酰水杨酸或其代谢物的血清水平(或一群患者的 平均血清水平)可通过常规的药代动力学或药效动力学研究来确定。
[0211] 在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够向体循环递送乙酰水杨酸， 使得乙酰水杨酸的循环血浆水平在施用后约60分钟内、或在施用后约40分钟内、或在施用 后约30分钟内、或在施用后约20分钟内、或在施用后约15分钟内为至少约lmcg/mL、至少约 2mcg/mL、至少约3mcg/mL、至少约4mcg/mL、至少约5mcg/mL或至少约6mcg/mL。
[0212] 在某些实施方式中，本文描述的方法和递送装置能够向体循环递送乙酰水杨酸， 使得乙酰水杨酸的循环血浆水平在施用后约60分钟内、或在施用后约40分钟内、或在施用 后约30分钟内、或在施用后约20分钟内、或在施用后约15分钟内为约8mcg/mL、约9mcg/mL、 约IOmcg/mL、约Ilmcg/mL、约12mcg/mL、约15mcg/mL 〇
[0213] 如果期望或指明的话，本文描述的可吸入干颗粒和干粉能够与一种或多种其它治 疗剂一起施用。其它治疗剂可以通过任何合适的途径施用，如口服、肠胃外(例如静脉内、动 脉内、肌内或皮下注射）、经局部、通过吸入(例如支气管内、鼻内或口腔吸入、鼻内滴剂）、经 直肠、经阴道等等。可以在施用其它治疗剂之前、与之基本上同时、或之后施用可吸入干颗 粒和干粉。优选地，施用可吸入干颗粒和干粉以及其它治疗剂，以便提供它们的药理学活性 的大幅叠加。
[0214]提供前面的描述以使本领域技术人员能够实施本文所述的各种配置。虽然已经参 考各种附图和配置具体描述了本发明技术，应当理解，这些仅出于举例说明的目的而不应 被视为限制本发明技术的范围。
[0215] 可以有许多其它方式实施本发明技术。本文所述的各种功能和元件可进行与所示 出的那些不同的分割而不脱离本发明技术的范围。对这些配置的各种修改方案对本领域技 术人员而言是显而易见的，并且本文所限定的一般原理可适用于其它配置。因此，本领域技 术人员可对本发明技术进行许多变化和修改，而不脱离本发明技术的范围。
[0216] 可以理解，在所公开的方法中的具体步骤顺序或层次是示例性方法的举例说明。 基于设计偏好，应理解的是，方法中的具体顺序或步骤层次可以被重排。一些步骤可以同时 进行。所附的方法权利要求以样本顺序呈现出各种步骤中的要素，但并不意味着限定于所 呈现的具体顺序或层次。
[0217] 如本文所用，在一系列项目（采用术语"和"或"或"以分开任一项目）之前的短语 "至少一个"是修饰作为整体的列表，而不是列表中的每个成员（即，每个项目）。短语"至少 一个"并不要求选择所列出的每个项目中的至少一个;而是该短语允许包括任一项目中的 至少一个、和/或项目的任意组合中的至少一个、和/或每个项目中的至少一个的含义。以举 例的方式，短语"A、B和C中的至少一个"或"A、B或C中的至少一个"各自是指仅有A、仅有B或 仅有C;A、B和C的任意组合;和/或A、B和C中的每一个的至少一个。
[0218] 此外，在说明书或权利要求书中使用术语"包括"、"具有"等的程度上，此类术语预 期是包括性的，以类似于术语"包含"的方式，如"包含"在权利要求中用作过渡词时所解读 的那样。
[0219] 本文所使用的词语"示例性"是指"用作示例、实例或举例说明"。本文描述为"示例 性"的任何实施方式不一定被解释为相对于其它实施方式是优选的或有利的。
[0220] 除非具体声明，单数形式提及的要素并不旨在意指"一个且仅有一个"，而是意指 "一个或多个"。男性代词(例如，他的)包括女性和中性(例如，她的和它的），反之亦然。术语 "一些"是指一个或多个。加下划线的和/或用斜体字的标题和小标题仅出于方便的目的使 用，不限制本发明技术，并且不涉及与本发明技术的描述的解释相关。整个公开内容中描述 的各种配置的要素的结构和功能等同方案，无论其是已知的还是后来被本领域技术人员获 知的，均通过引用明确并入本文并旨在被本发明技术所涵盖。此外，本文所公开的任何内容 都不意图奉献给公众，无论此类公开内容是否在上述说明书中被明确地描述。
[0221]应理解的是，虽然本发明技术已经结合了其详细说明来描述，然而之前的描述旨 在举例说明，并且不限制本发明技术的范围。本发明技术的其它方面、优势和修改在以下列 出的权利要求书的范围内。依据本说明书所引用的参考文献的教导，非常彻底地理解本说 明书。本说明书中的实施方式提供了本发明的实施方式的举例说明，但是不应被理解为限 制本发明的范围。本领域技术人员容易认识到，本发明涵盖了许多其它实施方式。本发明所 引用的所有出版物和专利通过引用以其整体并入本文。对于通过引用并入的材料与本说明 书冲突或不一致的情况，将以本说明书为准。本文中对于任何参考文献的引用并不是承认 这样的参考文献是本发明的现有技术。
[0222]本领域技术人员将会认识到或仅使用常规实验即能够确认本文描述的本发明的 【具体实施方式】的许多等同方式。这样的等同方式旨在被以下实施方式所涵盖。
【主权项】
1. 一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药 学上可接受的盐;其中所述干粉包含如下的混合物：（i)具有约5WI1或更小的体积中值几何 直径(VMGD)的干颗粒;和(ii)具有约15μπι或更大的体积中值几何直径(VMGD)的干颗粒。2. 如权利要求1所述的可吸入干粉，其中所述干颗粒的至少50 %具有约5μηι或更小的体 积中值几何直径(VMGD)。3. 如权利要求1或2所述的可吸入干粉，其中所述干颗粒的至少70 %具有约5μηι或更小 的体积中值几何直径(VMGD)。4. 一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药 学上可接受的盐;其中所述干粉包含如下的混合物：（i)具有约5μπι或更小的质量中值空气 动力学直径(MMAD)的干颗粒;和(ii)具有约15μπι或更大的质量中值空气动力学直径(MMAD) 的干颗粒。5. 如权利要求1所述的可吸入干粉，其中所述干颗粒的至少50 %具有约5μηι或更小的质 量中值空气动力学直径(MMAD)。6. 如权利要求1或2所述的可吸入干粉，其中所述干颗粒的至少70 %具有约5μηι或更小 的质量中值空气动力学直径(MMAD)。7. 如权利要求1-6中任一项所述的可吸入干粉，所述干粉不包含赋形剂。8. 如权利要求1-7中任一项所述的可吸入干粉，其中所述干粉包含纳米颗粒的聚集体， 其中所述纳米颗粒的平均直径是约5nm至约500nm〇9. 如权利要求8所述的可吸入干粉，其中所述纳米颗粒形成具有约Ιμπι至约25μηι的体积 中值几何直径(VMGD)的中空聚集体。10. -种用于治疗血栓形成的药物递送系统，其中所述系统包括如权利要求1-9中任一 项所述的可吸入干粉，并且其中乙酰水杨酸以约40mg或更少的剂量存在。11. 如权利要求10所述的药物递送系统，其中乙酰水杨酸以约40mg或更少的剂量存在。12. -种治疗血栓形成或降低血栓栓塞事件的风险的方法，包括向有需要的受试者施 用治疗有效剂量的乙酰水杨酸，其中所述乙酰水杨酸通过干粉吸入器递送，所述干粉吸入 器包括如权利要求1-9中任一项所述的可吸入干粉，其中施用于所述受试者的乙酰水杨酸 的剂量为约40mg或更少。13. 如权利要求12所述的方法，其中乙酰水杨酸以约40mg或更少的剂量存在。14. 一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药 学上可接受的盐;其中所述可吸入干颗粒具有约1〇μπι或更小的体积中值几何直径(VMGD)。15. 如权利要求14所述的可吸入干粉，其中所述可吸入干颗粒具有约5.Ομπι或更小的体 积中值几何直径(VMGD)。16. -种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药 学上可接受的盐;其中所述可吸入干颗粒具有约1〇μπι或更小的质量中值空气动力学直径 (MMAD)〇17. 如权利要求16所述的可吸入干粉，其中所述可吸入干颗粒具有约5.Ομπι或更小的质 量中值空气动力学直径(MMAD)。18. -种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药 学上可接受的盐，所述乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐基本上被药学上可接受的赋形剂 包封，其中所述可吸入干颗粒具有约1Ομπι或更小的体积中值几何直径(VMGD)。19. 一种可吸入干粉，其包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒包含乙酰水杨酸或其药 学上可接受的盐，所述乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐基本上被药学上可接受的赋形剂 包封，其中所述可吸入干颗粒具有约1Ομπι或更小的质量中值空气动力学直径(MMAD)。20.如权利要求18或19所述的可吸入干粉，其中所述干粉的约25%至约50%(重量百分 比）是乙酰水杨酸。21.如权利要求18-20中任一项所述的可吸入干粉，其中所述赋形剂是柠檬酸钠或乳 糖。22.-种用于治疗血栓形成的药物递送系统，其中所述系统包括如权利要求14-21中任 一项所述的可吸入干粉，并且其中乙酰水杨酸以约40mg或更少的剂量存在。23.-种用于治疗血栓形成的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效剂量的乙酰 水杨酸，其中所述乙酰水杨酸通过干粉吸入器递送，所述干粉吸入器包括如权利要求14-21 中任一项所述的可吸入干粉，其中施用于所述受试者的乙酰水杨酸的剂量为约40mg或更 少。
【专利摘要】本发明技术整体而言涉及NSAID如阿司匹林的肺部递送。
【IPC分类】A61K9/72, A61K9/14, A61K31/616
【公开号】CN105473133
【申请号】CN201380077562
【发明人】K·亚迪迪
【申请人】欧缇托匹克公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2013年7月24日
【公告号】CA2910766A1, EP2991634A1, US20140322328, WO2014178891A1