瑞（clopidogrel))、C0X-2抑制剂、其它药剂如 Nattokinase(-种酶(EC 3.4.21.62，从被称为纳豆(natt0)的日本食物中提取并纯化的）。 此外，在一些实施方式中，也可以使用其它的提供不同有益效果(如有效地降低患者的心血 管疾病(如血栓形成）的风险）的药物。因此，方法和系统的讨论应普遍适用于这些各种替代 方案，虽然出于讨论的目的，本发明通常是指阿司匹林。根据一些实施方式，可以预期，涉及 阿司匹林的方法、效果、药代动力学数据和其它考虑因素可以同样适用于其它NSAID。
[0092] 4.干粉和干颗粒
[0093]本发明技术涉及包含NSAID(如乙酰水杨酸）作为活性成分的可吸入干粉和干颗 粒。
[0094] 在一个方面中，本发明技术的干颗粒小，并且优选是可分散的。干颗粒的尺寸可以 本领域中常规的各种方式表示，如细颗粒分数(FPF)、体积中值几何直径(VMGD)或质量中值 空气动力学直径(MMAD)。
[0095] 在某些实施方式中，本发明技术的干颗粒小，并且优选是可分散的。例如，本发明 技术的干颗粒可具有通过HEL0S/R0D0S在1 · Obar下测量的约ΙΟμπι或更小（例如约0 · Ιμπι至约 ΙΟμπι)的VMGD。优选地，本发明技术的干颗粒具有通过HEL0S/R0D0S在l.Obar下测量的约9μπι 或更小（例如约〇. Iwn至约9μηι)、约8μηι或更小(例如约0. Ιμπι至约8μηι)、约7μηι或更小(例如约 0. Ιμπι至约7μηι)、约6μηι或更小(例如约0. Ιμπι至约6μηι)、约5μηι或更小(例如小于5μηι、约0. Ιμπι 至约5μηι)、约4μηι或更小（例如0. Ιμπι至约4μηι)、约3μηι或更小（例如0. Ιμπι至约3μηι)、约2μηι或 更小(例如〇. Iwn至约2μηι)、约Ιμπι或更小(例如0. Ιμπι至约Ιμπι)、约0.5μηι至约6μηι、约0.5μηι至 约5μηι、约0.5μηι至约4μηι、约0.5μηι至约3μηι或约0.5μηι至约2μηι的VMGD。在一个示例性实施方 式中，本发明技术的干颗粒具有通过HEL0S/R0D0S在1.0 bar下测量的约1.3至约1.7μπι的 VMGD。在另一个示例性实施方式中，本发明技术的干颗粒具有通过HEL0S/R0D0S在1.0 bar下 测量的约〇. 5μπι至约2μπι的VMGD。
[0096] 在某些实施方式中，本发明技术的干颗粒大，并且优选是可分散的。例如，本发明 技术的干颗粒可以具有通过HEL0S/R0D0S在1.0 bar下测量的约30μπι或更小(例如约5μπι至约 30μπι)的VMGD。优选地，本发明技术的干颗粒具有通过HELOS/RODOS在1.0bar下测量的约25μ m或更小（例如约5μηι至约25μηι)、约20μηι或更小（例如约5μηι至约20μηι)、约15μηι或更小（例如 约5μηι至约15μηι)、约12μηι或更小（例如约5μηι至约12μηι)、约1 Ομπι或更小（例如约5μηι至约1 Ομ m)或约8μηι或更小(例如6μηι至约8μηι)的VMGD。
[0097]本文描述的干粉可包含大颗粒和小颗粒的混合物。
[0098]优选地，无论颗粒小或大，本发明技术的干颗粒是可分散的，并且具有约2.2或更 小(例如约1.0至约2.2)或约2.0或更小(例如约1.0至约2.0)的l/4bar和/或0.5/4bar。优选 地，本发明技术的干颗粒具有约1.9或更小(例如约1.0至约1.9)、约1.8或更小（例如约1.0 至约1.8)、约1.7或更小（例如约1.0至约1.7)、约1.6或更小（例如约1.0至约1.6)、约1.5或 更小(例如约1.0至约1.5)、约1.4或更小(例如约1.0至约1.4)、约1.3或更小(例如小于1.3、 约1.0至约1.3)、约1.2或更小（例如1.0至约1.2)、约1.1或更小（例如1.0至约Ι.?μπι)的1/ 4bar和/或0.5/4bar，或本发明技术的干颗粒具有约1.0的I /4bar。
[0099]可替代地或另外地，本发明技术的可吸入干颗粒可具有约ΙΟμπι或更小的MMAD，如 约0 · 5μηι至约ΙΟμπι的MMAD。优选地，本发明技术的干颗粒具有约5μηι或更小（例如约0 · 5μηι至 约5μηι，优选约1 μπι至约5μηι)、约4μηι或更小（例如约1 μπι至约4μηι)、约3 · 8μηι或更小（例如约1 μπι 至约3.8μηι)、约3.5μηι或更小（例如约Ιμπι至约3.5μηι)、约3.2μηι或更小（例如约Ιμπι至约3.2μ m)、约3μηι或更小（例如约1 μπι至约3. Ομπι)、约2.8μηι或更小（例如约1 μπι至约2.8μηι)、约2.2μηι 或更小（例如约1 μπ?至约2.2μL?)、约2 . ΟμL?或更小（例如约1 μL?至约2 . ΟμL?)或约1.8μπ?或更小 (例如约1微米至约1 · 8μL?)的MMAD。
[0100] 可替代地或另外地，本发明技术的干粉和干颗粒具有至少约20%、至少约30%、至 少约45%，优选至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约60%、至少约65%或至少约 70%的小于5. Ομπι的FPF(FPF_TD〈5. Ομπι)。可替代地或另外地，本发明技术的干粉和干颗粒 具有至少约45%，优选至少约50%、至少约60 %、至少约65%、至少约70%、至少约75 %、至 少约80%或至少约85%的射出量小于5. Ομπι的FPF(FPF_ED〈5. Ομπι)。
[0101]可替代地或另外地，本发明的可吸入干粉和干颗粒可具有至少约20%、至少约 30%、至少约40%，优选至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%或 至少约70%的小于约5.6以111的？?？(？??〈5.6以111)。
[0102] 可替代地或另外地，本发明的干粉和干颗粒可具有至少约20%，优选至少约25%、 至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%或至少约55%的小于约3.4 μπι的FPF(FPF〈3 · 4μηι)。
[0103]可替代地或另外地，本发明技术的可吸入干粉和干颗粒具有约O.lg/cm3至约 1.0g/cm3的振实密度。例如，小的可分散的干颗粒具有约0 . lg/cm3至约0.9g/cm3、约0.2g/ cm3至约0 · 9g/cm3、约0 · 2g/cm3至约0 · 9g/cm3、约0 · 3g/cm3至约0 · 9g/cm3、约0 · 4g/cm3至约 0 · 9g/cm3、约0 · 5g/cm3至约0 · 9g/cm3，或约0 · 5g/cm3至约0 · 8g/cm3、大于约0 · 4g/cc、大于约 0.58/(3(：、大于约0.68/(^、大于约0.78/(^、约0.18/〇113至约0.88/〇11 3、约0.18/〇113至约0.7区/ 〇113、约0.18/(31113至约0.68/〇113、约0.18/(3111 3至约0.58/〇113、约0.18/(31113至约0.48/〇11 3、约 0. lg/cm3至约0.3g/cm3、小于0.3g/cm3的振实密度。在一个优选的实施方式中，振实密度为 大于约0 · 4g/cc。在另一个优选的实施方式中，振实密度为大于约0 · 5g/cc。可替代地，振实 密度为小于约〇 · 4g/cc 〇
[0104] 可替代地或另外地，本发明技术的吸入干粉和干颗粒可具有小于可吸入干颗粒的 约15重量％的水或溶剂含量。例如，本发明技术的可吸入干颗粒可具有小于约15重量％、小 于约13重量％、小于约11.5重量％、小于约10重量％、小于约9重量％、小于约8重量％、小于 约7重量％、小于约6重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重 量％、小于约1重量％的水或溶剂含量，或是无水的。本发明技术的可吸入干颗粒可具有小 于约6 %且大于约1 %、小于约5.5 %且大于约1.5 %、小于约5 %且大于约2 %、约2 %、约 2.5 %、约3 %、约3.5 %、约4 %、约4.5 %约5 %的水或溶剂含量。
[0105] 取决于本文描述的干粉的具体应用，干粉和干颗粒在组合物中可含有低或高百分 比的活性成分。例如，干颗粒可含有3%或更多、5%或更多、10%或更多、15%或更多、20% 或更多、25%或更多、30%或更多、35%或更多、40%或更多、50%或更多、60%或更多、70% 或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多或95%>或更多（重量百分比）的 活性成分(例如乙酰水杨酸）。
[0106] 5.干粉递送
[0107] 通过本文所公开的一些实施方式，申请人已克服了现有教导所承认的挑战。特别 地，申请人已经认识到，当药物被吸入到肺中时，药物可以朝肺泡扩散。虽然肺泡主要用于 将二氧化碳交换为氧气，肺泡也产生酶。因此，所吸入的物质如病原体、药物或其它化学物 质可以在肺泡被处理。
[0108] 肺泡在其外表面上包含弹性纤维和毛细血管的网络，类似于编织球体。毛细血管 的作用是经由肺动脉和肺静脉向肺部携带贫氧血液并携带富氧血液离开肺部。每个肺泡的 内部包含薄的组织，其被称为肺泡内衬或上皮。肺泡上皮由2种不同类型的细胞(被称为扁 平I型和II型）构成。扁平I型细胞覆盖了上皮的大部分表面积且间隔紧密，仅允许小分子 (如氧气和二氧化碳)从其间通过。II型肺泡细胞有助于产生在气体交换中用到的肺表面活 性物质。进一步地，肺泡上皮还包含巨噬细胞，其协助处理细颗粒外来物质如灰尘、焦油和 病原体。尽管肺泡尺寸微小（仅约250μπι)，但因为成人可拥有2亿至4亿之间的肺泡，肺泡的 呼吸表面积可为约1，400至约1600平方英尺。
[0109] 根据本文所公开的一些实施方式，通过肺毛细血管和上皮来吸收经DPI或MDI施用 的NSAID，可以提供立即有效的治疗，以解决血栓栓塞事件的症状。一些实施方式的新认识 之一是，通过经干粉吸入器施用可避免经口服施用NSAID(如阿司匹林)所产生的大量首过 效应。此外，迄今为止，还没有关于NSAID(如阿司匹林）的干粉递送的药代动力学以及当药 物遇到肺毛细血管的内皮组织时的可能的药物代谢或失活的教导或建议。
[0110] 通过DPI或MDI递送NSAID是复杂且不可预测的技术领域，其尚未向本领域技术人 员提供直接的或预期的结果。因此，技术人员没有理由认为，现有系统或治疗方法的组合可 以产生本文所公开的实施方式。例如，本文的一些实施方式认识到预料不到的结果：当药物 穿过肺动脉和肺泡的内皮，首过效应被最小化并导致与其它的药物递送途径相比低得多的 药物活化率。
[0111] 肺毛细血管的内皮作为屏障，选择性地允许物质从血流中离开或进入血流。可以 预期，阿司匹林会在肺毛细血管(其衬有内皮细胞）中失活。内皮细胞有非常强的代谢活性。 因此，技术人员可以预期，阿司匹林将被肺毛细血管的内皮失活。然而，根据本文所公开的 一些实施方式，可以预期，当粉末状药物遇到内皮，相比于肠和肝脏所提供的代谢，内皮能 代谢或活化的粉末状药物部分少得多。例如，在胃中被转化成水杨酸之后，多达80%的水杨 酸在肝脏中被代谢。因此，对全身血流而言只有少量的水杨酸是生物可利用的。
[0112] 然而，可以预期，对于全身血流而言，由吸入的阿司匹林粉末代谢的绝大多数水杨 酸是生物可利用的。因此，可以通过干粉吸入提供比婴儿阿司匹林的剂量少得多的剂量(例 如，小于81mg)。这可以提供低得多的剂量，同时提供生物等效剂量。
[0113] 此外，根据一些实施方式的一个方面，可以预期，在肺毛细血管的内皮中可以经历 类似的首过效应。因此，对于提供与口服施用的婴儿阿司匹林生物等效的吸入剂量而言，所 吸入的剂量应考虑通过肺毛细血管的内皮的一些首过效应经历。
[0114] 根据一些实施方式，通过肺毛细血管的内皮的首过效应可以是最小的，其对吸入 的剂量提供极少的整体影响。
[0115] 然而，还可以预期，在一些实施方式中，通过肺毛细血管的内皮的首过效应可以完 全忽略不计。因此，不需要调整吸入的剂量的量来补偿通过肺毛细血管的首过效应。
[0116] 因此，一些实施方式认识到如下预料不到的结果:甚至极低剂量的阿司匹林(和可 能的其它NSAID)可以提供显著的治疗效果，而同时提供最小的或无关紧要的副作用。例如， 低至Img、2mg、3mg、4mg或5mg的乙酰水杨酸剂量可有效地降低血栓栓塞事件的风险。因此， 根据一些实施方式，在显著较低的剂量下，净益处显著增加。鉴于体内药物相互作用、药物 递送途径和微观药物结构的复杂性和不可预测性，这些结果和成果是预料不到的。最后，没 有教导或其它现有参考文献公开了使用DPI或MDI药物递送机制和微观NSAID达到治疗上有 益的结果，并同时基本上避免了任何负面副作用的系统或方法。
[0117] 根据一些实施方式，干粉施用NSAID如水杨酸盐如乙酰水杨酸可以包括如上讨论 的具有约IMi至约5μπι的中值空气动力学直径的颗粒。颗粒可以是高度多孔的并且显示海绵 样形态或是载体颗粒的组分。颗粒也可以显示类似球体的形状，藉此，所述形状和多孔表面 可用于减少颗粒之间的接触面积，从而导致较少的颗粒附聚和更有效地分布于整个肺部。 干粉技术如PulmoSphere?可以在本文公开的方法和系统的实施方式中实施。
[0118] 参考图1，在干粉吸入技术中，患者可以使用干粉吸入器10来吸入药物(如NSAID) 的粉末制剂。剂量有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。一些实施方式的一个方面是认 识到，由于肺是高效的过滤器，其通常只允许尺寸小于5μπι的颗粒。例如，在药物进入主干支 气管20之后，药物进入每个肺22、24。然后药物可以通过支气管树26、28直至到达肺22、24中 的个体肺泡30，其在每个肺中的数量是极其众多的，如下所讨论的。因此，干粉吸入器10可 以允许患者自行施用一定剂量的具有约Ιμπι至约5μπι的尺寸的颗粒。在一些实施方式中，粒 径可以是约2μηι至约4μηι。
[0119]根据一些实施方式，可以使用各种类型的吸入器以使用DPI或MDI递送系统提供药 物。所施用的剂量可有效地降低患者的血栓栓塞事件的风险。
[0120] 例如，干粉吸入器10可包括吸嘴、用于接收NSAID的储存器和用于使NSAID可通过 吸嘴被患者吸入的驱动件。
[0121] 例如，图2A至图2F示出了具有吸嘴102和药物隔室104的DPI递送装置100。药物隔 室104可被插入到吸入器的体腔110中。
[0122] 例如，如图2B所示，药物隔室104可被插入到体腔110中至装载位置120,用于贮存 目的。然而，药物隔室104也可以移动到第一位置122,如图2C所示，其中药物隔室104的第一 容器140对准吸嘴气道142。在此第一位置122,第一容器140中所包含的药物可以通过吸嘴 气道142递送以被患者吸入，如图2D所示。
[0123] 此外，如图2E所示，药物隔室104可以移动到第二位置124,其中第二容器144对准 吸嘴气道142。在此位置，第二容器144中所包含的药物可以被患者吸入，如图2F所示。
[0124] 在呼吸的过程中，肺通常持续暴露于环境中存在的各种尺寸的物质。这可以包括 花粉(2〇-90μηι)、细菌(0 · 2-200μηι)和烟气颗粒(smoke particulate) (0 · ΟΙ-Ιμπι)。具体颗粒 的沉积取决于多种因素，包括颗粒的尺寸和密度，以及空气进入和离开肺部的流动速度、和 颗粒在呼吸系统中的停留时间。此外，人体已经发展出防御这些吸入物质中的一些的不良 作用的系统，包括如吞噬作用的过程。因此，当设计用于经由吸入递送药物化合物的系统和 方法时，要考虑的一个因素是粒径对于吸入后药物颗粒可能沉积在呼吸道中的位置的影 响。
[0125] 进入肺部的颗粒通过碰撞、沉降和扩散沿着呼吸道走向沉积。通常，空气流内的颗 粒行为可通过空气动力学直径来描述，如本文所详细描述的。类似于空气动力学中的雷诺 数(Reyno I d ' s number)的概念，具有相同空气动力学直径的两个颗粒在空气流中的行为从 根本上来说将是相同的，而不论它们的实际几何(即物理)尺寸为何。
[0126] 以前已经显示了，粒径或更确切地说空气动力学直径显著影响了吸入后颗粒在呼 吸系统内最可能沉积的位置。例如，Heyder等人(J. Aerosol. Sci. 17,811-825,1986)考查了 尺寸范围在5nm至15μπι的颗粒在呼吸道中的沉积。他们的研究表明，具有大于5μπι的空气动 力学直径的颗粒主要通过惯性撞击沉积在嘴和上气道中。较小的颗粒(空气动力学直径在 1-5μπι范围内）通过撞击和沉降沉积在肺的更深处，而非常小的颗粒(空气动力学直径〈Ιμπι) 主要保持悬浮于空气流中并被呼出。
[0127] 其它研究得到了类似的结果，表明对于将药物递送至肺部，具有约2μπι的中值空气 动力学直径的颗粒很可能有效地沉积在肺泡腔中，且沉积部分达到递送的颗粒剂量的90% (Byron,1986, J.Pharm. Sci .75(5) ,433-438)。相反，在颗粒具有5-10μπι范围内的中值空气 动力学直径的情况下，仅约10%的递送剂量将沉积在