一种肺部吸入的姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种肺部吸入的微球制剂，具体地说是一种姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球及其制备方法。
[0002]本发明属于药物制剂技术领域。
【背景技术】
[0003]肺部给药途径的应用已有数千年历史。肺部给药能直接将药物送达到作用部位，降低药物在其他组织中的分布；肺部吸收面积大，血流丰富，药物吸收迅速，且无肝脏首过效应，使肺部给药具有了提高药物的生物利用度和肺部的药物浓度，减少药物用量，减轻或避免药物不良反应等优点，成为治疗肺炎、支气管哮喘、肺结核等肺部疾病的有效给药途径。
[0004]目前临床常用的肺部吸入制剂主要是定量吸入气雾剂。定量吸入气雾剂存在以下缺点:(1)常用的抛射剂氟氯烷烃类可破坏大气臭氧层，在体内蓄积有一定的心脏毒性；
(2)使用时需要将装置的触发与吸气协调，患者不易操作，转运效率低下。干粉吸入剂是肺部吸入给药的另一种形式，是将微粉化药物或/与载体以胶囊、泡囊等形式，由患者采用特制的吸入装置主动吸入至肺部。干粉吸入剂无需抛射剂及压力容器，避免了呼吸和雾化之间的协调问题，简单易操作，现已取代了部分传统的压力型定量吸入气雾剂品种，成为一种新的治疗手段。
[0005]干粉吸入剂要求制剂有良好的粉雾性、有效的肺部沉积率、较低的肺部清除率和良好的载体安全性等。壳聚糖微球符合这些要求，适用于肺部给药系统:(1)壳聚糖与呼吸道和肺泡上皮细胞的生物相容性好，且具有良好的生物降解性；(2)壳聚糖带正电荷，能与肺泡粘膜的负电荷相互作用，提高粘附性，降低清除率，延长肺部滞留时间；(3)具有溶胀性，其微粒在湿润的肺部沉积后即可吸水溶胀，体积径增大，避免巨噬细胞的吞噬，降低清除率；(4)可控制药物释放速率；(5)壳聚糖能打开细胞连接，促进药物吸收，且对粘膜功能的影响是可逆的。
[0006]磷脂复合物是药物与磷脂以1: 1或1: 2的摩尔比通过共价键连接形成的一种脂质类载体，具有改善药物的溶解性，增强吸收，提高生物利用度等作用。肺泡表面成分的70-85%为磷脂类物质，以磷脂为主要材料的载体在肺部给药中具有生物相容性好，且吸收等独特优势。
[0007]姜黄素类化合物是从姜科植物姜黄的根茎中提取的一类有效成分，主要包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素等。姜黄素类化合物在预防和治疗肺纤维化、肺癌等肺部疾病方面展现出良好的治疗价值和应用前景。然而，姜黄素类化合物水溶性极差，口服生物利用度极低，肺部药物浓度更低，限制了其临床应用。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是提供一种可用于肺部吸入的姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球及其制备方法，以用于干粉吸入剂经肺部给药治疗肺纤维化、肺癌。
[0009]本发明的技术方案为:
[0010]一种肺部吸入的姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球，由以下重量份的组分组成:
[0011 ] 姜黄素类化合物:1份
[0012]磷脂:2-4份
[0013]壳聚糖:4-10份
[0014]三聚磷酸钠:2-20份
[0015]所述的姜黄素类化合物由姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素中的一种或多种组成。
[0016]所述的壳聚糖脱乙酰度彡90%，黏度在70_300mpa.s之间。
[0017]所述的微球的制备方法，步骤如下:
[0018](1)将姜黄素类化合物和磷脂溶于无水乙醇，水浴搅拌3_12h，再注入到纯化水中，制得姜黄素磷脂复合物水分散液；
[0019](2)将壳聚糖溶于0.5_2wt%的冰醋酸中，配制成一定浓度的壳聚糖溶液，再倾入上述步骤(1)的水分散液中，混合均匀，在持续搅拌条件下滴加三聚磷酸钠溶液；
[0020](3)将上述步骤(2)的溶液喷雾干燥，制得粉末微球:
[0021]所述的微球的制备方法，其特征在于:所述的水浴温度为40_60°C，无水乙醇与纯化水的体积比为1: 40-1: 100。
[0022]所述的微球的制备方法，其特征在于:所述的壳聚糖溶液浓度为1-3% (w/v)，三聚磷酸钠浓度为0.1-3% (w/v)，三聚磷酸钠的用量为壳聚糖质量的0.5-2倍。
[0023]所述的微球的制备方法，其特征在于:搅拌的转速为1000_2500rpm。
[0024]所述的微球的制备方法，其特征在于:所述的喷雾干燥条件为:进口温度:120-160°C，进样速度:l-10ml.min \ 喷雾压力:0.1-0.3Mpa。
[0025]制得的微球粉末为圆整的球形，表面光滑，粒径在1-10 μ m，优选1_5 μ m，粒径分布均匀。
[0026]本发明的优点在于:该姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球有良好的分散性，无明显的聚集等现象，肺部沉积率在20-60%，不易被肺泡清除，载体生物相容性好；适用于干粉吸入剂经肺部吸入给药，无肝脏首过效应，肺部药物浓度高，应用简单方便。
【具体实施方式】
[0027]下面结合实施案例对本发明作进一步说明。此处所描述的优选实施案例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0028]实施例1:一种肺部吸入的姜黄素类磷脂复合物壳聚糖微球，由以下重量份的组分组成:
[0029]姜黄素:0.5g
[0030]磷脂:lg
[0031]壳聚糖(脱乙酰度为92.7%，粘度为298mpa.s):2g
[0032]三聚磷酸钠:4g
[0033]上述姜黄素类磷脂复合物壳聚糖微球的制备方法为:将姜黄素和磷脂溶于50ml无水乙醇，40°C水浴搅拌(2000rpm) 12h后注入到2000ml纯化水；壳聚糖溶于0.5%的冰醋酸，配制成浓度为1 %的溶液，倾入上述姜黄素磷脂复合物水分散液中，混合均匀，在搅拌条件下(1500rpm)滴加0.2%的三聚磷酸钠溶液2000ml ;所得液体喷雾干燥，收集微球，喷雾干燥条件为:进口温度:120°C，进样速度:10ml.min \喷雾压力:0.1Mpa。
[0034]结果:该肺部吸入微球平均粒径为5.89 μ m,按照中华人民共和国2010版药典规定方法进行肺部沉积率考察，制剂的肺部沉积率达到26.59%。
[0035]实施例2: —种肺部吸入的姜黄素类磷脂复合物壳聚糖微球，由以下重量份的组成分成组成:
[0036]姜黄素:0.5g
[0037]磷脂:lg
[0038]壳聚糖(脱乙酰度为91.3%，粘度为196mpa.s):3g
[0039]三聚磷酸钠:3g
[0040]上述姜黄素类磷脂复合物壳聚糖微球的制备方法为:将姜黄素和磷脂，溶于50ml无水乙醇，50°C水浴搅拌(1500rpm)5h后注入到3000ml纯化水；壳聚糖溶于1%的冰醋酸，配制成浓度为2%的溶液，倾入上述姜黄素磷脂复合物水分散液中，混合均匀，在搅拌条件下(2000rpm)滴加1 %的三聚磷酸钠溶液300ml ;所得液体喷雾干燥，收集微球，喷雾干燥条件为:进口温度:140°C，进样速度:5ml.min \喷雾压力:0.2Mpa。
[0041]结果:该肺部吸入微球平均粒径为3.89 μ m，按照中华人民共和国2010版药典规定方法进行肺部沉积率考察，制剂的肺部沉积率达到59.36%。
[0042]实施例3: —种肺部吸入的姜黄素类磷脂复合物壳聚糖微球，由以下重量份的组成分成组成:
[0043]姜黄素:0.5g
[0044]磷脂:2g
[0045]壳聚糖(脱乙酰度为93.20%，粘度为112mpa.s):8g
[0046]三聚磷酸钠:4g
[0047]上述姜黄素类磷脂复合物壳聚糖微球的制备方法为:将姜黄素和磷脂溶于50ml无水乙醇，60°C水浴搅拌(1000rpm)3h后注入到5000ml纯化水，壳聚糖溶于2%的冰醋酸，配制成浓度为3%的溶液，倾入上述姜黄素磷脂复合物水分散液中，混合均匀，在搅拌条件下(2500rpm)滴加3%的三聚磷酸钠溶液133ml ;所得液体喷雾干燥，收集微球，喷雾干燥条件为:进口温度:160°C，进样速度:3ml.min \喷雾压力:0.2Mpa。
[0048]结果:该肺部吸入微球平均粒径为4.48 μ m,按照中华人民共和国2010版药典规定方法进行肺部沉积率考察，制剂的肺部沉积率达到39.77%。
[0049]实施例4:一种肺部吸入的姜黄素类磷脂复合物壳聚糖微球，由以下重量份的组成分成组成:
[0050]姜黄素:0.5g
[0051]磷脂:2g
[0052]壳聚糖(脱乙酰度为91.50%，粘度为70mpa.s):6g
[0053]三聚磷酸钠:3g
[0054]上述姜黄素类磷脂复合物壳聚糖微球的制备方法为:将姜黄素和磷脂溶于50ml无水乙醇，60°C水浴搅拌(1000rpm)3h后注入到3000ml纯化水；壳聚糖溶于2%的冰醋酸，配制成浓度为2%的溶液，倾入上述姜黄素磷脂复合物水分散液中，混合均匀，在搅拌条件下(2000rpm)滴加0.5%的三聚磷酸钠溶液600ml ;所得液体喷雾干燥，收集微球，喷雾干燥条件为:进口温度:140°C，进样速度:3ml.min \喷雾压力:0.3Mpa。
[0055]结果:该肺部吸入微球平均粒径为4.37 μ m,按照中华人民共和国2010版药典规定方法进行肺部沉积率考察，制剂的肺部沉积率达到46.21%。
【主权项】
1.一种肺部吸入的姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球，其特征在于，由以下重量份的组分组成: 姜黄素类化合物:1份 磷脂:2-4份 壳聚糖:4-10份 三聚磷酸钠:2-20份。2.根据权利要求1所述的微球，其特征在于:所述的姜黄素类化合物由姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素中的一种或多种组成。3.根据权利要求1所述的微球，其特征在于:所述的壳聚糖脱乙酰度>90%，黏度在70_300mpa.s 之间。4.根据权利要求1所述的微球，其特征在于:微球粉末的粒径在1-10μ m之间，优选1-5 μ m。5.根据权利要求1-4任一项所述的微球的制备方法，其所述方法包括以下步骤: (1)将姜黄素类化合物和磷脂溶于无水乙醇，水浴搅拌3-12h，再注入到纯化水中，制得姜黄素磷脂复合物水分散液； (2)将壳聚糖溶于0.5-2wt%的冰醋酸中，配制成一定浓度的壳聚糖溶液，再倾入上述步骤(1)的水分散液中，搅拌混合均匀，在持续搅拌条件下滴加三聚磷酸钠溶液； (3)将上述步骤(2)的溶液喷雾干燥，制得粉末微球。6.根据权利要求5所述的微球的制备方法，其特征在于:所述的水浴温度为40-60°C，无水乙醇与纯化水的体积比为1: 40-1: 100。7.根据权利要求5所述的微球的制备方法，其特征在于:所述的壳聚糖溶液浓度为1-3% (w/v)，三聚磷酸钠浓度为0.1-3% (w/v)，三聚磷酸钠的用量为壳聚糖质量的0.5-2倍。8.根据权利要求5所述的微球的制备方法，其特征在于:步骤(1)、(2)中搅拌的转速为 1000_2500rpm。9.根据权利要求5所述的微球的制备方法，其特征在于:所述的喷雾干燥条件为:进口温度:120-160°C，进样速度:l-10ml.min \ 喷雾压力:0.1-0.3Mpa。
【专利摘要】本发明公开了一种肺部吸入的姜黄素磷脂复合物壳聚糖微球及其制备方法。所述微球的组成重量份为姜黄素类化合物1份、磷脂2-4份、壳聚糖4-10份，采用喷雾干燥法制备。所述微球具有良好的分散性，没有明显的聚集等现象，粒径在1-10μm，两级玻璃碰撞器测定的有效部位沉积率为20-60％，适用于干粉吸入剂以达到肺部给药的目的。
【IPC分类】A61K9/72, A61K31/12, A61K47/48
【公开号】CN105250244
【申请号】CN201410341770
【发明人】张继芬, 徐晓玉
【申请人】西南大学
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2014年7月18日