专利名称：吸入用气雾剂制剂的制作方法
吸入用气雾剂制剂本发明涉及不含推进剂的气雾剂制剂，其含有一种或多种通式1化合物。自现有技术中已知P-模拟剂(P-肾上腺素能物质)，例如参考文献可考虑WO 04/045618或US 4,460,581中所公开的，其提出(3-模拟剂用于治疗一系列的疾病。对于疾病的药物治疗，通常需要制备具有较长活性持续时间的药物。 通常，这确保实现治疗效果所需的体内活性物质的浓度在 一 段较长时间存 在，而无需反复频繁地给药。此外，在较长时间间隔下给药活性物质亦显 著有助于患者的舒适。尤其有需要制备每天给药一次(单次剂量)的药物组合 物。每天单次用药具有以下优势患者可相对快地习惯于在一天的特定时 间定期服用药物。因此本发明的目标为提供用于吸入的药物组合物，其一方面例如在治 疗呼吸疾病中具有治疗优点且其特征在于活性持续时间长，且因此可用以 制备具有较长持续活性的药物组合物。为了解决上述问题，本发明涉及下面的药物制剂。根据本发明的药物 制剂为不含推进剂的药物制剂，其每IOO ml溶液中含有91-500 mg的作为 唯一活性物质的一种或多种通式1化合物发明背景发明详述<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1 表示氢、C广Cr烷基、d-Cr烷氧基或卣素； R2 表示氢、C,-Cr烷基、C,-C4-烷氧基或卣素；R3 表示氢、C广Q-烷基、C广Cr烷氧基、囟素、OH、 -O-C广Cr亚烷基-COOH 或-0-CrC4-亚烷基-COO-C,-C4-烷基，任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体 或溶剂合物的形式，至少一种药理学上可接受的酸，任选其他的药理学上 可接受的赋形剂和/或络合试剂以及作为溶剂的水。优选的药物制剂为那些含有通式1化合物的药物制剂，其中 R' 表示氢、曱基、乙基、氟或氯； R2 表示氢、曱基、乙基、氟或氯；R3 表示氢、曱基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、 -0-ch2-cooh 、-0-ch2-coo-曱基或-0-ch2-coo-乙基、 -0-CHrCH2COOH 、 -0-CHrCH2COO-曱基或-0-CH2-CH2COO-乙基、 -0-CHrCHrCH2COOH、 -0-CHrCH2-CH2COO-曱基 或 -0-CH2-CH2-CH2COO-乙基；任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体 或溶剂合物的形式。优选的药物制剂为那些含有通式l化合物的药物制剂，其中 R1 表示氬或曱基，优选氢； R2 表示氢或曱基，优选氢；r3 表示曱基、oh、曱氧基、氟、氯、溴、-0-<:112-(:0(^或-0-(:&-(:00-乙基；任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体 或溶剂合物的形式。也优选药物制剂，其含有通式l化合物，其中R3 表示曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、-0-CHrCOOH、 -0-<21^2-(:00-曱 基或-OCH2-COO-乙基；
以及R^和RZ可具有上述的含义，任选以其互变异构体、对映异构体、 对映异构体的混合物、外消旋体或溶剂合物的形式。
也优选药物制剂，其含有通式l化合物，其中 R'和R2表示氢；
R3 表示OH、氟、氯、曱氧基、乙氧基、-0-CHrCOOH，优选OH、氟、 氯、乙氧基或曱氧基，
任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体 或溶剂合物的形式。
也优选药物制剂，其含有为通式1化合物的盐酸盐，其选自下面的化 合物
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4f恶嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙 基)-4H-苯并[l,4"恶嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[l，4]嚅嗪-3-酮；
-8-{2-[1,1-二曱基-2-(2，4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基 -4^1-苯并[1，4]嗝。秦-3-酮；
-6-羟基-8-(l-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯 并[l,4]嗜嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[l,4]p恶嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯 并[l,4]嚅嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基
-4^1-苯并[1,4]嚅溱-3-酮； -8-{2-[2-(4-氟-2-曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基
-4H-苯并[l,4]喝溱-3-酮； -8-(2-[2-(2,4-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4]嗜溱-3-酮；-8-(2-[2-(3，5-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯 并[l，4]嗜、嗪-3-酮；-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[l，4]喁嗪-3-酮； -8-(2-[2-(3,5-二曱基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4]-恶嗪-3-酮； -4-(4-(2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸； -8-(2-[2-(3,4-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4]嗜嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并[l,4]嗝嗪-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-l-羟基-乙基》-6-羟基-4H-苯并[1,4]嚅唤-3-酮；-8-(2-[2-(4-溴-笨基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并 [1，4]嗜、。秦-3-酮；-8-(2-[2-(4-氟-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基》-6-羟基-4H-苯并 [1,4p恶,-3-酮；-8-{2-[2-(4-氟-3-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[l,4]p恶。秦-3-酮； -8-{2-[2-(4-氟-2，6-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[l，4p恶嗪-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-2-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[l,4]嚅,-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[l，4]嗜溱-3-酮； -8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[l,4p恶嗪-3-S同； -8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[l，4]喝嗪-3-酮；-8-{2-[2-(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基}-6-
羟基-4H-苯并[l,4]哺溱-3-酮； -8-{2-[2-(2,5-二氟-4-曱氧基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-
羟基-4H-苯并[l,4]嚅嗪-3-酮； -8-{2-[2-(4-氟-3,5-二曱基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟
基-4H-苯并[1 ，4]嗜。秦-3-酮； -8-(2-[2-(3,5-二氯-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯
并[l,4]p恶漆-3-S同；
-8-{2-[2-(4-氯-3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基
-4&苯并[1，4]喝。秦-3-酮； -8-{2-[2-(3,4,5-三氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4&
苯并[l,4]嚅。秦-3-酮； -8-(2-[2-(3-甲基-苯基)-l，l-二甲基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯
并[l,4广恶n秦-3-酮和
-8-(2-[2-(3，4-二氯-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯 并[l,4]嚅。秦-3-酮，
在各种情况下，其以与酸HC1的酸加成盐的形式存在，以及任选以其 互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或溶剂合物的形式。
根据本发明的化合物可按类似于本领域中已知的方法制备。合适的制 备方法是已知的，例如WO 04/045618或US 4460581,其内容在此引入作为 参考。
根据本发明的药物制剂中含有的式1化合物任选以其互变异构体形式 存在。互变异构体是指是同分异构体化合物，其在cj-或兀-键的互变下形成 并且以平衡存在。式1化合物的可能的互变异构形式的实例为<formula>formula see original document page 8</formula>在另一方面，本发明涉及每]00 ml溶液含有91-500 mg的上述以单独 光学异构体、单独对映异构体的混合物或外消旋体的形式的式1化合物的 药物制剂。尤其优选每100 ml溶液含有91-500 mg的上述对映异构纯化合 物形式的式1化合物的药物制剂，而根据本发明，式1化合物的R-对映异 构体尤其重要。这些R-对映异构体可以以通式^-/表示其中基团R1、 R"和RS可具有上文给定的含义。在另 一 方面，本发明涉及根据本发明的药物制剂在制备用于治疗呼吸 疾病的药物组合物中的用途，所述的呼吸疾病选自下列病症各种起源的 阻塞性肺病、各种起源的肺气肿、限制性肺病、间质性肺病、嚢肿性纤维 化、各种起源的支气管炎、支气管扩张症、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)及所有形式的肺水肿。-优选地使用如上所述的根据本发明的药物制剂制备用于治疗选自以下 的阻塞性肺病的药物组合物支气管。孝喘、小儿哮喘、重度哮喘、急性哮 喘发作、慢性支气管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)，而根据本发明尤其优选 的是使用其制备用于治疗支气管哮喘或COPD的药物组合物。-亦优选使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗源于COPD(慢性阻塞 性肺病)或a 1 -蛋白酶抑制剂缺乏的肺气肿的药物组合物。-亦优选使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗选自以下的限制型肺 病的药物组合物过敏性肺泡炎、由与工作有关的有毒物质触发的限制性肺病例如石棉肺病或矽肺病，及由肺肿瘤(例如淋巴癌扩散(lymphangiosis carcinomatosa)、支气管肺泡癌及淋巴瘤)引起的限制。-亦优选使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗选自以下的间质性肺 病的药物组合物由感染(例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、蠕虫或其 他病原体引起的感染)引起的肺炎；由各种因素引起的肺炎(例如吸入物及左 心功能不全)；辐射诱发的肺炎或纤维化；胶原化(例如红斑狼掩、全身性硬 皮病或肉样瘤病)；肉芽肺病(例如伯克(Boeck)病；特发性间质性肺炎或特发 性肺纤维化(IPF))。-亦优选使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗嚢肿性纤维化或粘液 粘稠病的药物组合物。-亦优选使用根据本发明的药物制剂制备用于治疗支气管炎的药物组合 物，该支气管炎例如-由细菌或病毒感染引起的支气管炎、过敏性支气管炎及中毒性支气管炎。-亦优选将根据本发明的药物制剂制备用于治疗支气管扩张症的药物组合物。-亦优选将根据本发明的药物制剂制备用于治疗ARDS(成人呼吸窘迫综 合症)的药物组合物。-亦优选将根据本发明的药物制剂制备用于治疗肺水肺的药物组合物， 该肺水肿例如-在吸入毒性物质及外源性物质后的中毒性肺水肺。-本发明最优选涉及根据本发明的药物制剂在制备用于治疗译喘或 COPD的药物组合物中的用途。亦尤其重要的为在制备用于每天一次治疗 炎性及阻塞性呼吸疾病、尤其每天一次治疗哮喘或COPD的药物组合物中 的上述用途。此外，本发明涉及治疗上述疾病的方法，其特征为以治疗有效量给药 上述一种或多种根据本发明的药物制剂。本发明涉及可经吸入给药的这些化合物的液体活性物质制剂，根据本 发明的液体制剂需满足高品质标准。根据本发明的制剂可经口或鼻的途径 吸入。为使活性物质在肺中达到最佳分布，使用不含推进气体的液体制剂 使用适当吸入器给药也是有意义的。此种制剂既可经口途径亦可经鼻途径吸入。尤其适合的吸入器为其能够在数秒内以治疗所需的剂量喷雾少量液 体制剂成为适于治疗吸入的气雾剂的吸入器。在本发明的范围内，优选喷 雾器为下列的那些喷雾器，其中小于100微升、优选小于50微升、最优选
小于25微升量的活性物质溶液可优选以一次喷出或两次喷出形成平均粒径 小于20微米、优选小于10微米的气雾剂，使得气雾剂的可吸入部分已对 应于治疗有效量。此种用于在不含推进剂下给药计量量的用以吸入的液体 药物制剂的装置详细描述于(例如)国际专利申请WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods"以及WO 97/12687中(参看图6a及6b及所附说明)。 在此种喷雾器中，药物溶液借助于高达500巴的高压使气雾剂转送或喷雾 至肺中。在本说明书的范围内，明确引用上述文献的全部内容。
在此种吸入器中，溶液制剂储存于储存室中。因而重要的是，所用活 性物质制剂有足够的储存稳定性且同时根据医学目的，如果可能不用任何 其他处理，而能够直接投药。此外，其不应含有可与吸入器相互作用的损 害吸入器或溶液所产生气雾剂的医药品质的任何成份。为喷雾溶液可使用 如(例如)WO 94/07607或WO 99/16530中所述的特殊喷嘴。本文中明确引用 这两例申请。
本发明的目标是提供每100 ml溶液含有91-500 mg的式1化合物的水 溶液制剂，其满足为使用上述吸入器达到最佳溶液喷雾所需的高标准。因 而根据本发明的活性物质制剂须具有足够高的医药品质，亦即其经数年、 优选至少一年、更优选两年时间在医药学上是稳定的。这些不含推进剂的 制剂溶液也必须能够借助于吸入器在加压下进行喷雾，而在所产生的气雾 剂中所排出的物在所限定的范围内。
在本发明的范围内，式1化合物包括此化合物的所有可能的非晶形及 结晶变体。在本发明的范围内，式1化合物还包括可由此化合物形成的所 有可能的溶剂合物及水合物。
根据本发明，该制剂优选仅含有一种式1化合物。
在根据本发明的药物制剂中，式1化合物的浓度根据本发明为约91-500 mg每100 ml，优选为约91-400 mg每100 ml，最优选为91-300 mg每100 ml。 特别优选根据本发明的100ml制剂含有约91-约200mg的1。
根据本发明的制剂的pH优选为2.0至6.5范围内，优选在2.2和5.0之 间，特别优选在3.0和4.5之间。可通过添加药理学上可接受的酸调节pH值。药理学上可接受的无机酸 或有机酸可用于此目的。优选无机酸的实例选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫 酸及磷酸。尤其适合的有机酸的实例选自抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒 石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、曱酸和丙酸。优选无机酸为盐酸 和硫酸，其中根据本发明盐酸特别优选。有机酸中，优选抗坏血酸、富马 酸和柠檬酸，其中根据本发明柠檬酸特别优选。若需要，尤其在其除酸化 特性外还具有其他特性的酸(例如那些可充当矫味剂或抗氧化剂的酸，例如 柠檬酸或抗坏血酸)的情况下，亦可使用上述酸的混合物。
若需要，则亦可使用药理学上可接受的精确滴定pH的碱。适合碱包括 (例如)碱金属氢氧化物及碱金属碳酸盐。优选碱金属离子为钠离子。若使用 此种碱，必须谨慎以确保随后在成品药物制剂中含有所得的盐与上述酸在 药理学上是相容的。
根据本发明的制剂可含有络合试剂作其他成份。络合试剂是指在本发 明的范围内是能够进入络合键的分子。这些化合物优选应具有络合阳离子 的作用，最优选的是金属阳离子的作用。根据本发明的制剂优选含有乙二
胺四乙酸(EDTA)或其已知盐的 一种(例如乙二胺四乙酸钠或乙二胺四乙酸 二钠)作为络合试剂。优选任选以其水合物形式，更优选以其二水合物形式 使用乙二胺四乙酸钠。若在根据本发明的制剂范围中使用络合试剂，则在 每100ml根据本发明的制剂中，络合试剂含量优选在5至15 mg范围内，. 更优选在每100ml根据本发明的制剂4至14 mg范围内。根据本发明的制 剂每100ml优选含有约8至约12 mg的量的络合试剂，更优选每100ml根 据本发明的制剂含有约10 mg的量的络合试剂。
对乙二胺四乙酸二钠所作的说明，也可类似适用于具有络合性质、可 与EDTA或其盐相比较的添加剂，或者也使用例如次氮基三乙酸及其盐以 替代EDTA。
其他的药理学上可接受的赋形剂也可添加至根据本发明的制剂中。在 本文中，助剂及添加剂是指任何药理学上可接受且治疗上可用的物质，其 不是活性物质，但可与活性物质在药理学上适合的溶剂中配制在一起以改 良活性物质制剂的品质。在所需治疗的情形中，这些物质优选不具有药理 作用或无明显或至少不具有不期望的药理作用。助剂及添加剂包括(例如) 延长成品药物制剂的使用期的稳定剂、抗氧化剂和/或防腐剂，以及矫味剂、'维生素和/或现有技术中已知的其他添加剂。该添加剂也包括药理学上可接 受的盐，例如氯化钠。
优选赋形剂包括抗氧化剂如抗坏血酸，例如，条件是其尚未用于调节
pH,维生素A、维生素E、生育酚及类似地在人体中存在的维生素或维生 素原。
可添加防腐剂以保护制剂免于病原性细菌污染。适当防腐剂为那些现 有技术中已知的防腐剂，尤其现有技术中已知的浓度的苯扎氯铵或苯曱酸 或苯曱酸盐，例如苯曱酸钠。优选将苯扎氯铵添加至根据本发明的制剂中。 根据本发明的制剂苯扎氯铵的量为每100ml制剂在5mg与15mg之间，优 选每100ml约6至14mg,特别优选每100ml根据本发明的制剂中为约8至 12mg,特别优选每100ml根据本发明的制剂中为约10mg。根据本发明，苯 扎氯铵亦可与其他防腐剂混合使用。
除溶剂水和式l化合物外，优选制剂仅含有苯扎氯铵、乙二胺四乙酸 钠及调节pH所需的酸。
根据本发明的含有式1化合物的药物制剂优选用于前文所述类型的吸 入器中以产生根据本发明的不含推进剂的气雾剂。在此点上，应再次明确 提及本文前述专利文献，因而将其引用于本文中。
如开始所述，优选吸入器的进一步发展的实例揭示于WO 97/12687中 (尤其参看图6a及6b及相关段落的说明)。此喷雾器(Respimat⑧)可有利地用 于产生根据本发明的可吸入气雾剂。由于其圆柱体形状及小于9至15cm长 及2至4cm宽的轻便尺寸，患者可随时携带该器件。在高压下，喷雾器经 小喷嘴喷出限定体积的药物制剂，以产生可吸入气雾剂。
优选喷雾器基本上由上部外壳部件、泵外壳、喷嘴、锁定夹钳、弹簧 外壳、弹簧及储存容器组成，其特征为
-泵外壳，其固定于上部外壳部件中且在一端处承载具有喷嘴或喷嘴配 置的喷嘴主体；
-中空活塞，其具有阀主体；
-驱动凸缘，其中固定中空主体且其位于上部外壳部件中； -锁定夹钳机构，其位于上部外壳部件中；
-有弹簧位于其中的弹簧外壳，其借助于旋转轴承可旋转地安装在上部
外壳部件上；-在轴向方向上插装在弹簧外壳上的下部外壳部件。具有阀主体的中空活塞对应于揭示于WO 97/12687中的器件。其部分 凸出进入泵外壳的柱体内且在柱体内以可轴向可移动的安置。尤其参看上 述国际专利申请中图l-4(尤其图3)及相关段落的说明。在弹簧释放时，具 有阀主体的中空活塞在其高压端在流体上施加5至60Mpa(约50至600巴) 的压力，优选10至60Mpa(约100至600巴)的压力(流体是量出的)。因此每 次冲程致动10至50微升的体积是优选，10至20 ^t升的体积是更优选，而 每次冲程10至15微升体积尤其优选。阀主体优选安装在转向喷嘴主体的中空活塞末端。喷嘴主体中的喷嘴优选(例如)经微加工(micro-engineering)制得的微结 构，微结构的喷嘴主体揭示于(例如)WO 99/16530中，在此本文引用此说明 书的内容，尤其图l及相关说明。喷嘴主体(例如)由相互连接的两片玻璃和/或硅所组成，其中至少一片是 连接一或多个连接喷嘴入口端与喷嘴出口端的微结构通道。在喷嘴出口端， 是至少一圓形或非圓形开口，其自2至IO微米深且5至15微米宽，该深 度优选4.5至6.5微米且长度为7至9微米。若存在多个喷嘴，则在喷嘴主 体中优选两个喷嘴的喷雾方向可彼此平行运作或可在喷嘴开口的方向上彼 此相对于倾向。在喷嘴主体在出口端具有至少两个喷嘴开口的情况下，喷 雾方向可彼此相对以20度至160度的角度相倾，优选以60至150度的角 度相倾，最佳以80至100。相倾。喷嘴开口优选以10至200孩史米的间隔排 列，更优选以10至100微米的间隔排列，更优选以30至70微米的间隔排 列。50微米间隔最佳。因此，喷雾方向在喷嘴开口区中相遇。如已所述，液体药物制剂以高达600巴、优选200至300巴的入口压 力施加在喷嘴主体且经喷嘴开口喷雾成可吸入气雾剂。气雾剂的优选粒径 高达20微米，优选3至10微米。锁定夹钳机构含有一弹簧，优选圓柱状螺旋形压缩弹簧以储存机械能。 在驱动凸缘上弹簧充当一弹动构件，其运动经锁定构件的位置决定。驱动 凸缘的行进经上部止件及下部止件精确限定。弹簧优选经由步进齿轮(例如 螺旋状滑动齿轮)经一外扭矩拉紧，该外扭矩是在上部外壳部件相对于在下 部外壳部件中的弹簣外壳转动时产生。在此情况下，上部外壳部件及驱动 凸缘含有一个单一或多速度键齿轮。具有啮合锁定表面的锁定构件是配置在驱动凸缘的环状构型中。其由 一个(例如)由塑料或金属环构成的环组成在径向上弹性可变形。该环配置 于与喷雾器的轴垂直的平面上。在锁定弹簧后，锁定构件的锁定表面滑进 驱动凸缘的路径中且阻止弹簧释放。锁定构件经一按钮致动。致动按钮连 接或结合至锁定构件上。为致动锁定夹钳机构，使致动按钮平行于环状平 面移动优选移动进入喷雾器中，且该可变形环进而在环形平面内变形。锁定夹钳机构的构造详述于WO 97/20590中。下部外壳部件沿轴向推至弹簧外壳上且覆盖轴承、轴驱动及流体的储 存容器。当操作该喷雾器时，外壳的上部部件相对于外壳下部部件旋转，外壳 下部部件带上弹簧外壳。与此同时，弹簧经螺旋状滑动齿轮经压缩且拉紧， 且夹钳机构自动啮合。旋转角优选为360度的整数部分，例如180度。同 时当弹簧经拉紧时，在外壳上部部件中的驱动凸缘元件以给定量移动，中 空活塞经拉回至泵外壳的柱体内，由此储存容器中的一些流体吸入进入喷 嘴前的高压室内。若需要，则含有待喷雾流体的多个可替换储存容器可相继插入喷雾器 中且随后使用。储存容器含有根据本发明的气雾剂制剂。喷雾过程经轻按致动按钮起始。随后夹钳机构打开驱动凸缘元件的路 径。经拉紧的弹簧将活塞推至泵外壳中的柱体内。流体自喷雾器的喷嘴以 喷雾形式喷出。该构造的其他细节揭示于于此引用于本文中的PCT申请WO 97/12683 及WO 97/20590中。喷雾器的元件由适合其功能的材料制成。喷雾器的外壳及(若功能允许) 其他部件同样优选由塑料浇注成形法制造。对医药应用而言，使用生理学 上可接受的材料。WO 97/12687的图6a/b展示Respimat⑧喷雾器，其有利于吸入根据本发 明的含水气雾剂制剂。图6a展示穿过具有弹簧在拉紧下的喷雾器的纵向截 面，图6b展示穿过具有弹簧在松弛下的喷雾器的纵向截面。上部外壳部件(51)含有泵外壳(52),在泵外壳末端上安装有喷雾器喷嘴 的固持器(53)。在固持器中为喷嘴主体(54)及过滤器(55)。固定于锁定夹钳 机构的驱动凸缘(5 6)中的中空活塞(5 7)部分凸出进入泵外壳的柱体内。在中空活塞末端，其承载阀主体(58)。中空活塞经密封垫(59)密封。在上部外壳部件内存在止件(60)，当弹簧松弛时，驱动凸缘静止于该止件上。止件(61) 位于驱动凸缘上，当弹簧拉伸时，驱动凸缘静止于该止件上。在弹簧拉紧动按钮(64)经连接至锁定构件上。上部外壳部件在喷嘴(65)中中止且移可插 装的防护盖(66)封闭。具有压缩弹簧(68)的弹簧外壳(67)借助于固定凸耳(69) 及旋转轴承以可旋转式安装于上部外壳部件上。下部外壳部件(70)推至弹簧 外壳上。在弹簧外壳内为待喷雾的流体(72)的可替换储存容器(71)。储存容 器经止件(73)封闭，经该止件中空活塞凸出进入储存容器冲且使其末端浸入 流体内(储存活性物质溶液)。机械计数器的轴(74)安装于弹簧外壳的外部。 驱动小齿轮(75)位于转向上部外壳部件的轴的末端。在轴上为滑件(76)。上述喷雾器适于喷雾根据本发明的气雾剂制剂以形成适于吸入的气雾剂。若使用上述技术(!^5 111^{@)喷雾根据本发明的制剂，则吸入器的全部一次冲程或多次冲程操作使至少97%、优选至少98%的排出量应对应于所界 定量，其偏差范围不超过此量的25%,优选不超过20%。每次冲程优选在5 至30mg之间、更优选在5与20mg之间的制剂作为界定量传递。例如喷射流吸入器。本发明亦涉及由上述根据本发明的药物制剂之一以及适于喷雾此药物 制剂的吸入器组成的吸入试剂盒。本发明优选涉及由上述根据本发明的药物制剂之一及上述^^^!^1@吸入器组成的吸入试剂盒。所用术语及定义烷基是指，除非另有说明，具有1-4个碳原子的支链和直链烷基。实 例包括曱基、乙基、丙基或丁基。基团曱基、乙基、丙基或丁基也任选 地表示为下列缩写Me、 Et、 Prop或Bu。除非有相反的陈述，定义丙基和 丁基包括所指基团的所有的可能的异构体形式。因此，例如，丙基包括正 丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。亚烷基是指，除非另有说明，具有1-4个碳原子的支链和直链两价-烷 基桥。实例包括亚曱基、亚乙基、亚正丙基或亚正丁基。16烷基氧基基团(或-O-烷基或烷氧基)是指，除非另有说明，其通过氧原子连接的具有l-4个碳原子的支链和直链烷基。实例包括曱基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。基团曱基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基也任选地表示为下列缩写MeO、 EtO、 PropO或BuO。除非有相反的陈 述，定义丙基氧基和丁基氧基包括所指基团的所有的可能的异构体形式。 因此，例如，丙基氧基包括正丙基氧基和异丙基氧基，丁基氧基包括异丁 基氧基、仲丁基氧基和叔丁基氧基等。在本发明范围的一些情况下，使用 术语烷氧基替代术语烷基氧基。基团曱基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁 基氧基也任选指术语甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。本发明范围内的卣素表示氟、氯、溴或碘。除非有相反的陈述，氟、 氯和溴为优选的卣素。实验部分下文所列的制剂例用来提供进一 步的说明，而不是通过实例将本发明 的主题限制在其所描述的组合物。对于制剂来说，作为活性物质根据本发 明的特别重要的是实施例1-33,尤其是其R-对映异构体形式，其制备从 WO 04/045618或US4460581中可知。-实施例1: 6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-2，6-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[lW恶嗪-3-酮-盐酸盐 -实施例2: 8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4&苯并[1,4] 1恶,-3-@同-盐酸盐-实施例3: 6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]_乙基)-4H-苯并[l,4]p恶。秦-3-酮-盐酸盐 -实施例4: 6-羟基-8-{1-幾基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二曱基-乙基氨基]—乙基}-4&苯并[1,4]嚅嗪-3-酮-盐酸盐 -实施例5: 6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基)4H-苯并[l^p恶。秦-^酮-盐酸盐 -实施例6: 8-{2-[1，1-二曱基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基〉-6-羟基-4H-苯并[l,4]嗜。秦-3-酮-盐酸盐 -实施例7: 6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l,4]喁唤-3-酮-盐酸盐-实施例8: 6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二曱基_乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l,化恶嗪-3-酮-盐酸盐 -实施例9: 8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[l，4]喁嗓-3-酮-盐酸盐 -实施例10: 8-{2-[2-(4-氟-3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4&苯并[1,4]-恶嗪-3-酮-盐酸盐 -实施例11: 8-{2-[2-(4-氟-2-曱基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并[l，4p恶。秦-3-酮-盐酸盐- 实施例12: 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙 基卜6-羟基-4H-苯并[l，4]-恶。秦-3-酮-盐酸盐画实施例13: 8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4p恶。秦-3-S同-盐酸盐 -实施例14: 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并[l，4p恶嗓-3-酮-盐酸盐 -实施例15: 8-{2-[2-(3,5-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基卜6-幾基-4H-苯并[l,4]嚅溱-3-酮-盐酸盐- 实施例16: 4-(4-(2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]哺。秦 -8-基)-乙基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸-盐酸盐-实施例17: 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基〉-6-羟基-4H-苯并[l,4p恶嗪-3-S同-盐酸盐 -实施例18: 8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基〉-6-羟基-4H-苯并[l,4]嚅噪-3-酮-盐酸盐- 实施例19: 8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟 基-4H-苯并[l,4;r恶n秦-3-酮-盐酸盐-实施例20: 8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[l,4;r恶n秦-3-S同-盐酸盐-盐酸盐 -实施例21: 8-{2-[2-(3-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-轻基-4H-苯并[l，4]嚅噢-3-酮-盐酸盐 -实施例22: 8-{2-[2-(4-氟-3-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并[l,4]嚅溱-3-酮-盐酸盐- 实施例23: 8-{2-[2-(4-氟-2,6-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基^6-羟基-4H-苯并[l，4]嗜。秦-3-酮-盐酸盐-实施例24: 8-{2-[2-(4-氯-2-曱基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基L6-羟基-4H-苯并[l,4;r恶。秦-3-S同-盐酸盐 -实施例25: 8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基〉-6-羟基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-酮-盐酸盐- 实施例26: 8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙 基)-6-羟基-4H-苯并[l,4;r恶嗪-3-S同-盐酸盐-实施例27: 8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙 基)-6-羟基-4H-苯并[l，4]嗜溱-3-酮-盐酸盐- 实施例28: 8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟 基-乙基^6-羟基-4H-苯并[l，4]嚅。秦-3-酮-盐酸盐-实施例29: 8-{2-[2-(2，5-二氟-4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4]喁嗪-3-S同-盐酸盐 -实施例30: 8-{2-[2-(4-氟-3,5-二曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并[l,4]嗜。秦-3-酮-盐酸盐 -实施例31: 8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基》-6-羟基-4H-苯并[l,4p恶嗪-3-酮-盐酸盐 -实施例32: 8-{2-[2-(4-氯-3-曱基-苯基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4]嚅。秦-3-S同-盐酸盐 -实施例33: 8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l，4]嚅。秦-3-S同-盐酸盐 -实施例34: 8-{2-[2-(3,4-二氯-笨基)-1，1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基卜6-羟基-4H-苯并[l,4]嚅唤-3-酮-盐酸盐II.制剂例A) 实施例1化合物的R-对映异构体的根据本发明的制剂例由100 ml 纯水或注射用水，10 mg苯扎氯4妄，10 mg乙二胺四乙酸二钠-二水合物，3 mg 柠檬酸和94、 102、 117、 125、 133、 149、 161、 169、 174、 181、 190、 198 或200 mg的1纟且成。B) 实施例3化合物的R-对映异构体的根据本发明的制剂例由100 ml纯水或注射用水，10 mg苯扎氯4妄，10 mg乙二胺四乙酸二钠-二水合物，3 mg 4宁4蒙酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200mg的l组成。C) 实施例7化合物的R-对映异构体的根据本发明的制剂例由100 ml 纯水或注射用水，10 mg苯扎氯《妄，10 mg乙二胺四乙酸二钠-二水合物，3 mg 斗宁4蒙酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、. 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200 mg的1组成。D) 实施例9化合物的R-对映异构体的根据本发明的制剂例由100 ml 纯水或注射用水，10 mg苯扎氯铵，10 mg乙二胺四乙酸二钠-二水合物，3mg 柠檬酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200 mg的1组成。E) 实施例14化合物的R-对映异构体的根据本发明的制剂例由100 ml 纯水或注射用水，10 mg苯扎氯铵，10 mg乙二胺四乙酸二钠-二水合物，3 mg 斗宁4蒙酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200 mg的1组成。F) 实施例17化合物的R-对映异构体的根据本发明的制剂例由100 ml 纯水或注射用水，10 mg苯扎氯4妄，10 mg乙二胺四乙酸二钠-二水合物，3 mg 4宁檬酸和91、 94、 99、 102、 110、 117、 125、 133、 138、 143、 149、 155、 161、 169、 174、 178、 181、 186、 190、 198或200 mg的1组成。
权利要求
1.药物制剂，其每100ml溶液中含有91-500mg作为唯一活性物质的一种或多种通式1化合物，id="icf0001" file="S2006800396746C00011.gif" wi="78" he="34" top= "67" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；R2表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或卤素；R3表示氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、卤素、OH、-O-C1-C4-亚烷基-COOH或-O-C1-C4-亚烷基-COO-C1-C4-烷基，任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或溶剂合物的形式，至少一种药理学上可接受的酸，任选其他的药理学上可接受的赋形剂和/或络合试剂以及作为溶剂的水。
2. 根据权利要求1的药物制剂，其特征在于其含有一种或多种式1化 合物，其中R1 表示氢、曱基、乙基、氟或氯； R2 表示氢、曱基、乙基、氟或氯；R3 表示氲、曱基、乙基、丙基、OH、曱氧基、乙氧基、氟、氯、溴、 -0-CH2-COOH 、-0-CH2-COO-曱基或-0-CH2-COO-乙基、 -0-CHrCH2COOH、 -0-CH2-CH2COO-曱基或-0-CH2-CH2COO-乙基、 -0-CHrCH2-CH2COOH、 -0-CH2-CH2-CH2COO-曱基 或 -0-CH2-CH2-CH2COO-乙基；任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体 或溶剂合物的形式。
3. 根据权利要求1的药物制剂，其特征在于其含有一种或多种式1化 合物，其中R1 表示氢或曱基，优选氢； R2 表示氢或曱基，优选氢；R3 表示曱基、OH、曱氧基、氟、氯、溴、-O-CHrCOOH或-0-CH2-C00乙基；任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体 或溶剂合物的形式。
4. 根据权利要求1、 2或3中任一项的药物制剂，其中所述药理上可接 受的酸选自无机酸盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，或选自有机酸抗坏 血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、曱酸 和丙酸。
5. 根据权利要求1-4中任一项的药物制剂，其特征在于pH值为2.5-6.5。
6. 根据权利要求1-5中任一项的药物制剂，其特征在于其含有苯扎氯 铵作为赋形剂。
7. 根据权利要求6的药物制剂，其特征在于每100ml溶液中苯扎氯铵 的含量为5-15 mg。
8. 根据权利要求1-7中任一项的药物制剂，其特征在于每100ml溶液 中1的含量为约91-500 mg。
9. 根据权利要求1-8中任一项的药物制剂，其特征在于其含有络合试 剂作为另外的成分。
10. 根据权利要求9的药物制剂，其特征在于每100ml溶液中络合试剂 的含量为5-15 mg。
11. 根据权利要求1-10中任一项的药物制剂在制备用于治疗呼吸疾病 的药物组合物中的用途。
12. 吸入试剂盒，其由根据权利要求1至10中任一项的药物制剂以及 适于喷雾此药物制剂的吸入器组成。
13. 根据权利要求12的吸入试剂盒，其中该吸入器为Respimat 。
全文摘要
本发明涉及不含推进剂的气雾剂制剂，其含有一种或多种通式1化合物。
文档编号A61K31/5375GK101296700SQ200680039674
公开日2008年10月29日 申请日期2006年11月7日 优先权日2005年11月9日
发明者迈克尔·埃文 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司