天冬氨酰蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：天冬氨酰蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明关于天冬胺酰蛋白酶抑制剂，包含所述化合物的医药组合
物，其在于治疗心血管疾病、i人知及神经退^:性疾病的用途，以及其
作为人类免疫不全病毒、痴原虫蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D、 及原生动物酶抑制剂的用途。
背景技术：
Al (似胃蛋白酶)家族的人类天冬胺酸蛋白酶是如下于病理状态 中的胃蛋白酶A及C、肾素、BACE-1、 BACE 2、 Napsin A、组织蛋白 酶D。
肾素-血管紧张肽系统(RAS)在血压以及流体电解质的调控方面的 角色已充分确i人(Oparil, S, etal. N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57)。八肽血管紧张肽-II (一种强力的血管收缩剂以及 肾上腺醛固酮释放的激发剂)是自前体分子十肽血管紧张肽-I处理产 生，后者本身又是由肾素肽而自血管紧张肽原处理产生。亦发现血管 紧张肽-II在血管平滑肌细胞的生长、发炎、活性氧种类的产生、以及 血栓形成中起作用，并可影响动脉粥样硬化形成以及血管损伤。临床 上，；波由血管紧张肽-I转化作用的拮抗而破坏血管紧张肽-II产生的效益 已为人所熟知，且在市面上已有多种ACE抑制剂药物。对于由血管紧 张肽成为血管紧张肽-1的早期转化作用的阻断(亦即，对于肾素酶的抑 制)而言，亦预期具有类似但不完全相同的作用。由于肾素是一种天冬 胺酰蛋白酶，其唯一的天然基质是血管紧张肽原，据信通过其抑制来
调节、控制高血压以及相关症状，血管紧张肽-n将可有较少出现的副作用。
另外一种蛋白酶，组织蛋白酶D,是涉及溶菌酶生物生成以及蛋白
耙向作用，且可能亦涉及到抗原处理以及肽片l殳的呈递。其已,皮证实 与诸多疾病有关，包^^,阿兹海默症、结締组织疾病、肌营养失调、 以及乳癌。
阿兹海默症(AD)是一种蔓延性的神经退化疾病，其最终可致命。该疾病的蔓延连带着与记忆、思考、环境辨识、以及判断有关的认知 功能的逐渐丧失。包括困惑、忧郁、及躁郁的行为变化亦为疾病蔓延 的表现。该等认知及行为的官能障碍据信是由海马体以及大脑皮质中
的神经功能变化以及神经元损失而造成。目前可用的AD治疗仅能緩和 症状，且其在改善认知及行为异常的同时，并无法预防疾病的发展。 因此，对于可中止疾病发展的AD治疗而言，仍有未得到满足的医学需 求。
AD的病理印记是胞外p -淀粉样蛋白(A P )斑的沉淀以及由异常石粦 酸化蛋白tau构成的胞内神经纤维纠结。患AD的个体在已知对于记忆及
认知具有重要性的脑部区域中具有特征性的ap沉淀。据信ae是与认
知及行为退化相关的神经元细胞丧失及官能障碍的根本起因剂。淀粉 样蛋白斑主要是由包含40-42个氨基酸残基的AP肽构成，其是衍生自 淀粉样前体蛋白(APP)的处理。APP可被多种迥异的蛋白酶活性处理。 AP肽是由P-分泌酶在对应AP的N-端的位置并由y-分泌酶活性在C-端的位置裂解APP而产生。APP亦可被a-分泌酶活性裂解，造成分泌 出的非淀粉样蛋白原性片段，称为可溶性APP。
一种称为B A C E -1的天冬胺酰蛋白酶已被辨识为负责在对应A P肽 N-端的位置切割APP的P -分泌酶活性物。
累积的生物化学及基因证据可支持A P在AD病原学中的重要角 色。举例而言，AP已在体外及在注射进入鼠类脑中时被显示对于神经 元细胞具有毒性。同时，早发性AD的遗传形式已为人知，其中有已一皮 详细定义的各种APP突变或是早老基因(presenilins)。这些突变会增进A P的生成，且^皮^见为是AD的起因。
由于A(3肽是由P-分泌酶活动形成，故对于BACE-1的抑制应可抑 制AP肽的形成。因此，BACE-1的抑制是一种治疗AD以及其它由AP 沉积所造成的认知及神经退化性疾病的治疗方法。
人类免疫不全病毒(HIV)是后天免疫不全症候组(AIDS)的起因剂。 已在临床上证实，i者如克滤满(indinavir)、 i若亿亚(ritonavir)、及沙奎那 维(saquinavir)的化合物(其可抑制HIV天冬胺酰蛋白酶)可造成病毒载量 的减少。因此，可预期本文中所述的化合物能用于治疗AIDS。传统上， 研究者的主要目标一直都是HIV-1蛋白酶，其是一种与肾素相关的天冬 胺酰蛋白酶。此外，第I类人类T细胞白血病病毒(HTLV-I)是一种人类逆转录病 毒，其已在临床上被证实与成人T细胞白血病及其它慢性疾病相关。和 其它逆转录病毒相似，HTLV-I需要天冬胺酰蛋白酶以处理病毒前体蛋 白，其可产生成熟的病毒颗粒。此种情形使得该蛋白酶成为进行抑制 剂设计的关注对象。(Moore等人，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection [HTLV画I蛋白 酶的纯化以及用于治疗HTLV-I感染的抑制剂的合成]55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US November 16-19, 2003 (2003), 1073。 CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS)。
疾原虫蛋白酶(plasmepsins)是疾疾寄生虫的重要天冬胺酰蛋白酶。 用以抑制天冬胺酰蛋白酶疟原虫蛋白酶(plasmepsins)(特别是I、 II、 IV、 及HAP)的化合物目前正在研发中以治疗疟疾。(Freire等人，WO 2002074719. Na Byoung-Kuk等人，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates [间曰痴原虫(Plasmodium vivax)的天冬胺酸蛋白酶在野生型分离株中具高度保守性],Korean Journal of Parasitology (2004 June), 42(2) 61-6。期刊编号9435800)同 时，用以导向天冬胺酰蛋白酶疟原虫蛋白酶(plasmepsins)(如，I、 II、 IV、 及HAP)的化合物亦已被用于灭杀疟疾寄生虫，从而治疗如此患病的患 者。
可作为天冬胺酰蛋白酶抑制剂的化合物已述于，例如，申请案 USSN 11/010,772 (2004年12月13日提出申请)，其于此并入作为参考。

发明内容
本发明是关于具有结构式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、医药可接受的盐或溶剂合物， 其中
W是-S(O)画、-S(0)2-、 -C(=0)-、 -O-、 -C(=S)-、 -C(R6)(R7)-、 -N(R5)-、 -P(OXOR15)4-C(=N(R5))-;
Ar是亚芳基或亚杂芳基，其中Ar独立是未被取代或是被1至5个R14 基团取代；
R1、 ！^及RS是独立选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、 杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基 烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、 杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯 基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基 杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂 环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、 杂环烯基芳基、-OR15、 -CN、 -C(O)R8、 -C(O)OR9、 -S(O)R1。、 -S(O)2R10、 -C(0)N(RU)(R12)、 -SCOMRUXR12),邻)2N(R")(R12)、 -N02、 -N=C(R8)2、 A-N(R8)2;
R3、 R4、 R6、及w是独立选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷 基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基 杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基 环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯 基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、 杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳 基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯 基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-0-Si(R9)(R1Q)(R19)、 -CN、 -C(O)R8、
隱c(o)or9、或-cco^rUxr12);
或者，任选地，R3、 R4、 R6、及f与其所连结的碳原子共同形成 3-至8-员的环烷基环，其任选地被1至4个1114基团取代；其中该环中的l 至5个原子可由-0-; -S-; -N(R5)-; -C(O)-; -S(O)-;或-S(0)2-置换；
RS是独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯 基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR15、 -N(R15)(R16) 、 -N(R15)C(0)R16 、 -N(R15)S(0)R16 、 -N(R15)S(0)2R16 、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) 、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17) 、-N(R15)C(0)N(R16)(R )及曙N(R。)C(0)OR仏；
W是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷 基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、及杂芳烷基；
RW是独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、 杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、及 -N(R15)(R16);
RU及R^是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)R8、 -C(O)OR9、 誦S(O)R10 、-S(0)2R10 、-C(0)N(R15)(R16) 、-S(0)N(R15)(R16)及
-s(o)2n(r15)(R16);
R"是l-5个取代基，独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂芳烷基、卤素、
-CN, -OR15,
-C(O)R15， -C(O)OR15， -C(0)N(R15)(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), —C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R1S)S(0)2R1S, -N(R1S)S(0)2N(R1S)(R17), -N(R1s)S(。)N(Rie)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17)和-N(R15)C(0)OR16;
R15、 R"及R"是独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基 烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、 芳基环烷基、芳基杂环烷基、R"-烷基、R"-环烷基、R"-环烷基烷基、 R"-杂环烷基、R"-杂环烷基烷基、R"-芳基、R"-芳烷基、R"-杂芳基 及R"-杂芳烷基；或者
其中R"代表0至5个取代基，m是0至6，且n是l至5;R"是l-5个取代基，独立选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、 芳炔基、-n02、卣素、杂芳基、ho-烷氧基烷基、-cf3、 -cn、烷基-cn、 -c(o)r19、画c(o)oh、 -c(o)or19、 -c(o)nhr20、 -c(0)nh2、 -c(o)n(烷 基)2、 -c(o)n(烷基)(芳基)、-c(o)n(烷基)(杂芳基)、-sr19、 -s(0)2r2g、 -s(0)nh2、 -s(o)nh(烷基)、-s(o)n(烷基)(烷基)、-s(o)nh(芳 基)、-s(0)2nh2、 -s(0)2nhr19、 -3(0)2:^1^(杂环烷基)、画s(0)2N(烷基)2、 國s(0)2N(烷基)(芳基)、-ocf3、 -oh、 -or2。、 -o-杂环烷基、-o-环烷基 烷基、-o-杂环烷基烷基、-nh2、 -nhr2q、-风烷基)2、 .n(芳烷基)2、 -n(芳 烷基H杂芳烷基)、-nhc(o)r20、 -nhc(0)nh2、國nhc(o)nh(烷基)、 -nhc(o)n(烷基)(烷基)、-n(烷基)c(o)nh(烷基)、-n(烷基)c(o)n(烷
基)(烷基)、-nhs(o)2r2g、 "^1^(0)2:^11(烷基)、-1^1^(0)2:^(烷基)(烷基)、
-n(烷基)s(0)2NH(烷基)及-n(烷基)s(0)2N(烷基)(烷基)；
或者，位于毗邻碳原子上的两个r"基团可彼此连结以形成
r"是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、或杂芳烷基； r^是烷基、环烷基、芳基、被卣素取代的芳基、芳烷基、杂芳基、 或杂芳烷基；
且其中在r1、 r2、 r3、 r4、 r5、 r6、 r7、 r8、 r9、 r10、 r11、 r12、 及r"中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、及炔基独立是未被取代或 是被1至5个R"基团取代，该基团独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、 环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂
芳基、杂芳烷基、卤素、
-CN, -OR15, -C(0)R15, -C(0)OR15, -C(0)N(R15XR16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16)' -CH(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16),-烷基画1\1(尺15)(^6), -N(R15)C(。)R1S, -CH2-N(R15)C(0)R16， -CH2-R15; -N(R15)S(0)R16' -N(R15)S(0)2R16' -CH2-N(R15)S(0)2R1S, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17)'-N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(。)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16, -CH2-N(R15)C(0)0R1S, -S(O)R15， =NOR15, -N3, -N02和-S(0)2R15;且其中在R"中的各个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、 杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基及炔基独立 是未被取代或是被1至5个R"基团取代，该基团独立选自烷基、环烷基、 环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、
-CF3, -CN， -OR15,曙C(0)R15, 一C(0)OR15, -烷基-C(Q)QR15， C(0)N(R15)(R16)， -SR15, -S(0)N(R15)(R1s), -S(0)2N(R15)(R16), —C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16),-烷基-1\1(尺15)(尺16), -N(R15)C(0)R16， -CH2-N(R15)C(0)R1S， -N(R1S)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R1S， -CH2-N(R15)S(0)2R16， -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17)， -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16， -CH2-N(R15)C(0)。R16, -N3, =NOR15， -N02, -S(O)R15和-S(0)2R15;
或者，位于毗邻碳原子上的两个R21或两个R"基团可彼此连结以形
且其中R"或R^是选自
—C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16' -CH2-N(R15)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(Q)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R1S, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17)， -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)OR16和-CH2-N(R15)C(0)OR16,
R"及R"共同可为一C2至C4链，其中，任选地，一、二、或三个环碳原 子可被-C(O)-或-N(H)-置换，且R"及R"与其所连结的原子可形成一5 至7员环，任选地被R"取代；
R"是l至5个基团，其独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷 基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、 杂芳烷基、卤素、-CN, -OR24'
-C(O)R24， -C(0)OR24, -C(0)N(R24)(R25), -SR24， -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25)， -C(=NOR24)R25' -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25),-烷基-N(R2,(R25), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(Q)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26)， -N(R24)S(0)N(R25)(R26)' -N(R24)C(0)N(R25)(R26)， -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(O)R24和 -S(0)2R24;
且其中在R"中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷 基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基及炔基独立是未被 取代或是被1至5个R"基团取代，该基团独立选自烷基、环烷基、杂环 烷基、芳基、杂芳基、卤素、
-CF3, -CN, -OR24, -C(O)R24， -C(0)OR24,-烷基-C(O)OR24， -C(0)N(R24)(R25), -SR24, -S(0)N(R24)(R25), -S(0)2N(R24)(R25), —C(=NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25),-烷基陽1^(1^24)(尺25)， -N(R24)C(0)R25, -CH2，24)C(0)R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26)， -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R25)(R26), -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26)' -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25, -S(O)R24和 -S(Q)2R24;
R24、 R"及R"是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷 基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、 R"-烷基、R"-环烷基、R"-环烷基烷基、R队杂环烷基、R"-杂环烷基 烷基、R、芳基、R"-芳烷基、R"-杂芳基及R"-杂芳烷基；
R^是l-5个取代基，独立选自烷基、芳基、芳烷基、-N02、卤素、 -CF3、 -CN、烷基画CN、 -C(O)R28、 -C(O)OH、 -C(O)OR28、 -C(O)NHR29、 -0(0)]^(烷基)2、 -C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、 -S(0)2R29 、 -S(0)NH2 、 -S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、 -S(O)NH(芳基)、-S(0)2NH2、 -S(0)2NHR28、國S(0)2NH(芳基)、隱S(0)2NH(杂 环烷基)、-S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烷基)(芳基)、-OH、 -OR29、 -O-杂 环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、 -NHR29、 -N(烷基h、 -N(芳烷基)2 、 -N(芳烷基)(杂芳烷基)、-NHC(O)R29 、 -NHC(0)NH2、 -NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(0)2R29、 -NHS(0)2NH(烷基)、-> 13(0)2;^烷基)(烷基)、~^(烷基)3(0)2:^11(烷基) 及-N(烷基)S(0)2N(烷基)(烷基)；
R"是烷基、环烷基、芳烷基、或杂芳烷基；
且
R"是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基。
在另一部份，本发明是关于医药组合物，其包含至少一种式I化合 物以及医药可接受的载体。
在另一部份，本发明包含抑制天冬胺酰蛋白酶的方法，其包含对 需要此种治疗的患者给药至少 一种式I化合物。
更具体地说，本发明包含治疗心血管疾病的方法，诸如，高血 压、肾衰竭、充血性心脏衰竭、或是由肾素抑制所调控的另一疾病； 治疗人类免疫不全病毒的方法；治疗i人知或神经退化性疾病的方法， 诸如，阿兹海默症；抑制痴原虫蛋白酶(plasmepsins)I及II以治疗疾疾的 方法；抑制组织蛋白酶D以治疗阿兹海默症、乳癌及卵巢癌的方法；以 及抑制原生动物酶(例如，抑制恶性疟原虫(Plasmodium falciparnum》以 治疗真菌感染的方法。该治疗方法包含对需要此种治疗的患者给药至 少一种式I化合物。具体地i兌，本发明包含治疗阿兹海默症的方法，其 包含对需要此种治疗的患者给药至少 一种式I化合物。
在另一部份，本发明包含治疗阿兹海默症的方法，其包含对需要 此种治疗的患者给药至少 一种式I化合物与胆碱酯酶抑制剂或毒蝇碱性 激动剂或ni2拮抗剂的结合。
在最后一部份，本发明是关于试剂盒，其在单一包装内的分离容 器中包含欲结合使用的医药组合物，其中的 一容器包含在医药可接受 载体中的式I化合物，而第二容器则包含在医药可接受载体中的胆碱酯 酶抑制剂或毒蝇碱性m"敫动剂或m2拮抗剂，该结合的量是可治疗认知 疾病或神经退化性疾病(诸如，阿兹海默症)的有效量。
实施方式
优选的式I化合物是或者，另一组的优选式I化合物是其中W是烷基、杂环烷基或杂环 烷基烷基的那些化合物。
另 一组的优选式I化合物是其中W是H或烷基的那些化合物。
另一组的优选式I化合物是其中R 是芳基、杂芳基、烷基、环烷基、
或环烷基烷基的那些化合物。
另 一组的优选本发明化合物是其中R"是烷基的那些化合物。 更为优选的本发明化合物是其中115是氢的那些式I化合物。 更为优选的本发明化合物是其中Ar是亚芳基或亚杂芳基的那些式I 化合物。
更为优选的本发明化合物是其中W是-C(O)-、 -S(0)2-、 -N(R5)-、 -O- 、 - (0)(〇1115)-或-C=(NR5)-的那些式I化合物。 另一组的优选式I化合物是其中Ar是亚苯基、的那些化合物。
另一组的优选式I化合物是其中R"是芳基、杂芳基、烷基、环烷基 或环烷基烷基的那些化合物。
另一组的优选式1化合物是其中113是芳基取代的芳基、杂芳基取代 的芳基、芳基取代的杂芳基或杂芳基取代的杂芳基、芳基取代的环烷 基、杂芳基取代的环烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳 基取代的环烷基或杂芳基取代的环烷基烷基的那些化合物。更具体地 说，优选的式I化合物是其中W是
又另一组的优选式I化合物是那些化合物，其中 W是烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基； R"是H或烷基；
RS是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基；<formula>formula see original document page 23</formula>
W是烷基；
R5是氬；
Ar是亚芳基或亚杂芳基； 且
W是画C(O)-、 -S(0)2-、 -N(R5)-、 -O-、 - (0)(01115)漏或 -C=(NR5)。 又另一组的优选式I化合物是那些化合物，其是选自注意，只要符合所有的效价要求，式I的碳原子可被1至3个硅原子置换。
在上文中，且在整份说明书中，除非另外指明，下列的词汇应明
了具有下列意义
"患者"包括人类及动物。
"哺乳动物"意指人类及其它哺乳类的动物。
"烷基"意指脂族的烃基，其可为直链或支链，且在该链中包含 约1至约20个碳原子。优选的烷基在该链中含有约1至约12个碳原子。 更优选的烷基在该链中含有约1至约6个碳原子。支链意指在该直线烷 基链上连附有一或多个低碳烷基，诸如，曱基、乙基或丙基。"低碳烷 基"意指在该链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。适当烷基的非限制性实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。
"烯基"意指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或 支链，且在该链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在该链中含有
约2至约12个碳原子；且更优选的烯基在该链中含有约2至约6个碳原 子。支链意指在该直线烯基链上连附有一或多个低碳烷基，诸如，甲 基、乙基或丙基。"低碳烯基"意指在该链中具有约2至约6个碳原子， 其可为直链或支链。适当烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、 正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
"炔基"意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或 支链，且在该链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在该链中含有 约2至约12个碳原子；且更优选是在该链中含有约2至约4个碳原子。支 链意指在该直线炔基链上连附有一或多个低碳烷基，诸如，甲基、乙 基或丙基。"低碳炔基"意指在该链中具有约2至约6个碳原子，其可为 直链或支链。适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、
3-曱基丁炔基、正戊炔基、及癸炔基。
"芳基"意指芳族的单环或多环系统，其包含约6至约14个碳原子，
优选是约6至约10个碳原子。芳基可任选地被一或多个取代基取代(如，
R18、 R21、 R"等)，其可为相同或不同，且是如本文中所定义，或者，
V\ 、0
位于毗邻碳原子上的两个取代基可彼此连结以形成？) ， ^o〉或
,。丄适当芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基、 及二氢化茚基。
"杂芳基"意指芳族的单环或多环系统，其包含约5至约14个环原 子，优选是约5至约10个环原子，其中这些环原子中的1至8个是非碳的 元素，例如，氮、氧或硫，单独或是结合存在。优选的杂芳基含有约5 至约6个环原子。"杂芳基"可任选地被一或多个R"取代基取代，其可 为相同或不同，且是如本文中所定义。位于该杂芳基根名称前的词头 氮杂、氧杂或硫杂分别意指其中存在至少一个氮、氧或硫原子为其环 原子。杂芳基的氮原子可任选地被氧化而成为对应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基(furyl)、呋喃基 (fumnyl)、噻吩基、嘧啶基、异嘈唑基、异p塞唑基、嗜、唑基、噻唑基、 p比哇基、p夫咱基、p比咯基、p比哇基、三唑基、1,2,4-p塞二唑基、p达。秦基、 吗啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b] 噻唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑 基、苯并p塞吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、查唑啉基、噻吩 并嘧咬基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、吲 哚基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其类 似者。
"环烷基"意指非芳族的单或多环系统，其包含约3至约10个碳原 子，优选是约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原 子。环烷基可任选地被一或多个取代基取代，其可为相同或不同，且 是如上文中所定义。适当单环性环烷基的非限制性实例包括环丙基、 环戊基、环己基、环庚基及其类似者。适当多环性环烷基的非限制性 实例包括l-萘烷、降水片烷基、金刚烷基及其类似者。环烷基的其它非 限制性实例包括下列"环烷醚"意指包含一个氧原子以及2至6个碳原子的具有3至7个 原子的非芳族环。环碳原子可被取代，条件是毗邻环氧原子的取代基 中并不包括囟素或是由氮、氧或硫原子而连结该环的取代基。
"环烯基"意指非芳族的单或多环系统，包含约3至约10个碳原子， 优选是约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。环烯基环可任 选地被一或多个R"取代基取代，其可为相同或不同，且是如上文中所 定义。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。适当单环性环烯基的 非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及其类似者。适当 多环性环烯基的非限制性实例是降水片烯基。
"杂环烯基"意指非芳族的单或多环系统，包含约3至约14个环原 子，优选是约5至约10个环原子，其中在该环系统中的一或多个原子是 非碳的元素，例如，氮、氧、或硫，单独或是结合存在，且其含有至 少一个-友-爿暖双一睫。在该环系统中并无毗邻的氧及/或碌u原子存在。优选 的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。位于该杂环烯基根名称前的词 头氮杂、氧杂或硫杂分别意指其中存在至少一个氮、氧或硫原子为其 环原子。杂环烯基可任选地被一或多个R"取代基取代，其可为相同或 不同。杂环烯基的氮或硫原子可任选地被氧化而成为对应的N-氧化物、 S-氧化物或S,S-二氧化物。适当单环性氮杂环烯基的非限制性实例包括 1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢他咬基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氲吡 啶基、1，4,5,6-四氢嘧咬基、2-p比咯啉基、3-吡咯淋基、2-咪峻啉基、2-吡唑啉基及其类似者。适当氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3,4-二氢 -2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基及其类似者。适当多环性氧杂杂环烯基的非限制性实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适当单环性氮杂
环烯基的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基及其类似者。
"卣素"意指氟、氯、溴或碘基。优选者是氟、氯或溴，且更优 选者是氟及氯。
"卣烷基"意指如上所定义的烷基，其中该烷基上的一或多个氢 原子被如上所定义的卣基置换。
"杂环基"(或杂环烷基)意指非芳族的饱和单环或多环系统，包含
约3至约10个环原子，优选是约5至约14个环原子，其中该环系统中的
1- 3个，优选是1或2个原子是非碳的元素，例如，氮、氧或硫，单独或 是结合存在。在该环系统中并无毗邻的氧及/或硫原子存在。优选的杂 环烷基环含有约5至约6个环原子。位于该杂环烷基根名称前的词头氮 杂、氧杂或硫杂分别意指其中存在至少一个氮、氧、或硫原子为其环 原子。杂环烷基可任选地被一或多个R"取代基取代，其可为相同或不 同，且是如本文所定义。杂环烷基的氮或硫原子可任选地被氧化而成 为对应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适当单环性杂环烷基的 非限制性实例包括六氢吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗 啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧己环基、四氢呋喃基、四 氢噻吩基、四氢噻喃基及其类似者。
"芳烷基"意指芳基-烷基基团，其中该芳基及烷基是如前文所述。 优选的芳烷基包含低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括千基、
2- 苯乙基、及萘曱基。与母分子部分的连结是经由该烷基。
"芳基环烷基"意指衍生自融合的芳基及环烷基(其如本文所定义) 的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基且环烷基是由约5至约6 个环原子构成者。芳基环烷基可任选地被1-5个R"取代基取代。适当芳 基环烷基的非限制性实例包括二氲化茚基及l,2,3,4-四氢萘基，及其类 似者。与母分子部分的连结是经由一非芳族的碳原子。
"芳基杂环烷基"意指衍生自融合的芳基及杂环烷基(其如本文所 定义)的基团。优选的芳基杂环烷基是其中芳基是苯基且杂环烷基是由 约5至约6个环原子构成者。芳基杂环烷基可任选地被1-5个R"取代基取 代。适当芳基杂环烷基的非限制性实例包括<formula>formula see original document page 29</formula>与母分子部分的连结是经由一非芳族的碳原子。
类似地，"杂芳基烷基"、"环烷基烷基"、及"杂环烷基烷基"意 指杂芳基-、环烷基-或杂环烷基-烷基-基团，其中该杂芳基、环烷基、 杂环烷基及烷基是如前文所述。优选的基团含有低碳烷基。与母分子 部分的连结是经由该烷基。
"酰基"亦为H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或环 烷基-C(O)-基团，其中各个不同的基团是如前文所述。与母分子部分的 连结是经由该羰基。优选的酰基含有低碳烷基。适当酰基的非限制性 实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-曱基丙酰基、丁酰基及环己酰基。
"烷氧基"意指烷基-O-基团，其中该烷基是如前文所述。适当烷 氧基的非限制性实例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基及庚氧基。与母分子部分的连结是经由该醚氧原子。
"烷氧基氧基"意指衍生自烷氧基及烷基(其如本文所定义)的基 团。与母分子部分的连结是经由该烷基。
"芳基烯基，，意指衍生自芳基及烯基(其如本文所定义)的基团。优 选的芳基烯基是其中芳基是苯基且烯基是由约3至约6个原子构成者。 芳基烯基可任选地被一或多个R"取代基取代。与母分子部分的连结是 经由一非芳族的碳原子。
"芳基炔基"意指衍生自芳基及炔基(其如本文所定义)的基团。优 选的芳基炔基是其中芳基是苯基且炔基是由约3至约6个原子构成者。 芳基炔基可任选地被一或多个R"取代基取代。与母分子部分的连结是 经由一非芳族的碳原子。
在烷基、芳基、杂环烷基等上的缀词"亚，，是指明一二价部分， 如，-〇!12012-是亚乙基，且》"^Q一是对-亚苯基。
应该明了，多环性的二价基团，例如，亚芳基杂环基，可经由在 该基团任 一 环上所形成的键结而连结其它基团。例如，词汇"任选地被取代"意指在可用的位置或多个位置上被指定基 团、自由基或分子部分的任选地取代。
环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基分子部分上的 取代包括在该基团的环部分及/或烷基部分的取代。
当一变量在一基团中出现一次以上时，或适当一基团在式I的结构 中出现一次以上时，如，RS可同时出现于U及W两者之中，该变量可为 相同或不同。
在述及一化合物中分子部分(如，取代基、基团或环)的数目时，除 非另外指明，短语"一或多个，，及"至少一个"意指其中可具有如化 学容许数目的很多分子部分，且此种分子部分最大数目的判定是完全 属于本领域技术人员的知识范围。关于包含使用"至少一种式I化合物" 的组合物及方法，其可同时给药一至三种式I化合物，优选是一种。
在本文中，词汇"组合物"是欲涵括包含指定量的那些指定成份 的产物，以及任何可由指定量的那些指定成份的组合而(直接或间接) 产生的产物。
代表键结的波线—般而言是指可能异构体的混合物，或是其
中任一异构体，如，含有(R)-及(S)-立体化学的异构体。举例而言，
划入该环系统中的线条，诸如，例如,
是指所指明的线条(键结)可连结在任何可取代的环碳原子上。 本领域技术人员熟知，由一特定原子绘出的键结，其中在该键结的终端并未描绘任何分子部分时，是代表经由该键连接到该原子的甲
基，除非另外指明。举例而言
亦应注意，在本文的文字、流程、实例、结构式、及4壬何表中具 有未满足化合价的任何杂原子都假设为具有氢原子或多个氢原子以满 足其化合价。
本领域技术人员将可辨知部分的式I化合物是具互变异构性的，且 所有这些互变异构形式都涵括于本文中作为本发明的部分。
本发明化合物的前药及溶剂合物亦涵括于本文中。关于前药的讨 "i仑才是供于T. Higuchi及V Stella, /Vo-drwgs ay iVove/ Z)e/zVe^y 5y5tems ["f乍 为新颖传递系统的前药](1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series及 Bz'orever^/e Carrz'ers z'" Drt/g Z)ew.g"[药物设计中的生物可逆性载体], (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。词汇"前药"意指一化合物(如，药物前体分子)，其
i、或溶剂合"。'该4;化作用可二各种不同的机制;生(如，通过代谢 性或化学性的流程)，诸如，举例而言，经由在血液中的水解作用。有 关前药4吏用的讨论提供于T. Higuchi及W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems [作为新颖传递系统的前药],"Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及Bioreversible Carriers in Drug Design [药物设计中 的生物可逆性载体],ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
举例而言，如式(I)化合物或该化合物的医药可接受性盐、水合物、 或溶剂合物含有一羧酸官能基，前药即可包含一酯，其是借着以诸如，
例如，(C广C8)烷基、(CVd2)链烷酰基氧基曱基、具有自4至9个碳原子 的l-(链烷酰基氧基)乙基、具有自5至10个碳原子的l-甲基-l-(链烷酰基 氧基)-乙基、具有自3至6个碳原子的烷氧羰基氧基曱基、具有自4至7个碳原子的l-(烷氧羰基氧基)乙基、具有自5至8个碳原子的l-曱基-l-(烷 氧羰基氧基)乙基、具有自3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)胺基甲基、具 有自4至10个碳原子的l-(N-(烷氧羰基氧基)胺基)乙基、3-苯并呋喃酮 基、4-巴豆酸内酯基、y -丁酸内酯-4-基、二-n,n-(d-C2)烷基胺基(C2-C3) 烷基(诸如，P -二甲基胺乙基)、胺基曱酰基-(C广C2)烷基、N,N-二(C广C2)
烷基胺基甲酰基-(d-C2)烷基、以及哌啶基、吡咯烷基、或吗啉基(C2-C3)
烷基及类似的基团置换该酸基的氢原子而形成。
类似地，如式(I)化合物含有一醇官能基，前药可通过以诸如，例 如，(d-QO链烷酰基氧基甲基、l-((C广C6)链烷酰基氧基)乙基、1-曱基 -l-((C]-C6)链烷酰基氧基)-乙基、(C广C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(d-C6) 烷氧羰基胺基甲基、琥珀酰基、(d-Q)链烷酰基、ot-胺基(d-C4)链烷 基、芳酰基、及oc-胺酰基、或oc-胺酰基-a-胺酰基(其中各个a-胺酰基是 独立选自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、氺(0)(0((^-(:6)烷基)2、或 糖基(通过移除半缩醛形式糖类的羟基而产生的基团))、及其类似者的 基团置换该醇基的氢原子而形成。
如式(I)化合物含有一胺官能基，前药可通过以诸如，例如，R-羰 基、RO-羰基、NRR'-羰基(其中R及R'各自独立地是(d-do)烷基、(C3-C7) 环烷基、千基，或者，R-羰基是天然的a-胺酰基)、或天然的oc-胺酰基、 國C(OH)C(0)OY乂其中Y是H、 (d-QO烷基、或千基)、-C(OY2)Y3 (其中 YZ是(d-C4)烷基且YS是(d-C6)烷基、羧基(d-C6)烷基、胺基(CrC4)烷 基、或是单-N-或二-N,N-(C广C6)烷基胺基烷基)、-0(￥4)丫5(其中丫4是11 或甲基且YS是单-N-或二-N,N-(d-C6)烷基胺基吗啉基、六氢吡啶-l-基、 或吡咯烷-l-基、及其类似者的基团置换该胺基的氢原子而形成。
"溶剂合物"意指本发明化合物与 一或多个溶剂分子的物理性締 合物。此种物理性的締合涉及各种不同程度的离子性及共价键结，包 括氢键。在某些情形下，该溶剂合物将可进行分离，例如，当一或多 个溶剂分子纳入该结晶固体的晶格中时。"溶剂合物"涵括溶液相及可 分离性的溶剂合物两者。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、 甲醇化物、及其类似者。"水合物"是一种溶剂合物，其中该溶剂分子 是HbO。
"有效量"或"治疗有效量"是欲叙述本发明化合物或组合物可 有效抑制天冬胺酰蛋白酶及/或抑制BACE-1,并因而在适当患者的体内产生所欲治疗作用的量。
式I化合物可形成盐，其也属于本发明的范围。有关本文式I化合物 的参照应被理解为也包括有关其盐的参照，除非另外指明。在本文中， 词汇"盐"代表与无机及/或有机酸所形成的酸盐，也代表与无机及/ 或有机碱所形成的碱盐。此外，当式I化合物同时含有碱性分子部分(诸 如，但不限于吡啶或咪唑)以及酸性分子部分(诸如，但不限于，羧酸) 两者时，也可形成两性离子("内盐")，且其也包括在本文所用的词汇 "盐"中。医药可接受性(亦即，无毒性、生理可接受性)的盐是优选的， 但也可使用其它的盐。式I化合物的盐可通过，例如，使式I化合物与某 一量的酸或碱(诸如，当量的量)在一介质中(诸如，在其中该盐可沉淀) 反应，或是在水性基质中反应，再进行冻干。 一般而言被视为适用于 自碱性(或酸性)医药化合物而形成医药可用性盐的酸(及碱)讨论于，例
如,S. Berge等人,Joz^t "/ 。/尸/ a，aceWca/ S"'ewces (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, /w/^rwa/7'owa/ </. 0/尸/z"rmace"ms (1986) 33 201-217; Anderson 等人，7Tze尸rac"ce o/Me^cz""/ C/ze/mWr_y [医药化学的实施](1996), Academic Press, New York; J7ze (9rawge SooA (美国食品及药物管理局 (Food & Drug Administration, Washington, D.C.),于其网力占上)；及R Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), //a"必ooA: 尸/2a，acew〃.c"/ 5W".'尸ra/ e^/ec〃o"， awt/ Wse [医药盐类手册特性、选择、及4吏 用],(2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331 。这些 揭示内容并入本文作为参考。
例示性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、 天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠 檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑石黄酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二 烷磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸 盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氲碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、 乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、曱基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝 酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸 盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、 -琉酸氢盐、 硫酸盐、磺酸盐(诸如本文中所提及的)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺 酸盐(亦称为曱苯磺酸盐)、十一烷酸盐、及其类似者。
例示性的碱盐包括铵盐、碱金属盐(诸如，钠、锂、及钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙及镁盐)、铝盐、锌盐、有机碱(例如，有机胺)的盐，
该有才几胺诸如，星(benzathines) 、 二乙胺、二环己胺、海巴明 (hydrabamines)(与N,N-双(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-曱基-D-葡糖胺、 N-曱基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、六氢吡。秦、苯基环己胺、胆碱、胺基 丁三醇(tromethamine)、以及与氨基酸的盐(诸如，精胺酸、赖胺酸及其 类似者)。碱性的含氮基团也可由诸如低碳烷基囟化物(如，曱基、乙基、 丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(如，二曱基、二 乙基、二丁基及二戊基硫酸酯)、长链卣化物(如，癸基、月桂基、肉豆 蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卣化物(如，节基及苯 乙基溴化物)、以及其它的试剂而季化。
所有这些酸盐及碱盐都是本发明范围中的医药可接受性盐，且就 本发明的目的而言，所有的酸及碱盐都被视为等价于该对应化合物的 游离形式。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体 及其类似者)(包括这些化合物的盐、溶剂合物及前药，以及这些前药的 盐及溶剂合物的立体异构体)，诸如，因各个不同取代基上不对称碳的 存在而存在的化合物，包括镜像异构形式(其可甚至在无不对称碳存在 的情形下存在)、旋转异构形式、位阻异构体、及非镜像异构形式，都 涵括于本发明的范围中。本发明化合物的个别立体异构体可为，例如， 实质上无其它异构体的状态，或者其可，例如，以外消旋物的形式、 或是与所有其它、或是被选择的其它立体异构体混合。本发明的掌性 中心可具有如^7/MC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。词汇 "盐"、"溶剂合物"、"前药"、及其类似物的使用是欲等同应用于本发 明化合物镜像异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消 旋物或前药的盐、溶剂合物及前药。
式I化合物以及该式I化合物的盐、溶剂合物及前药的多态形式是意 -欲包括于本发明之中。
式I化合物可使用本领域中已知的流程制备。下列的反应流程显示
典型的流程，但本领域:汰术人员将可辨知其它流程也可能适用。
在下列的流程和实例中，使用下列的缩写 DCM: 二氯曱烷； EtOAc:乙酸乙酯TEA:三乙胺 eq: 当量 Boc:叔丁氧羰基 h或hr: 小时
DMF: N,N-二曱基甲酰胺
NBS: N-溴代琥珀酰亚胺
DDQ: 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
TFA:三氟乙酸
THF:四氢p夫喃
LiHMDS:双(三甲硅烷基)氨基锂
r.t.或R.T.:室温
sat.或sat'd:饱和
Bu2Mg: 二丁基镁
SM:起始物质
HOBT: 1-羟基苯并三唑
DIEA: N, N-二异丙基乙胺
EDCI.HC1: l-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物
Mel:甲基硤
Pd(PPh3)4:四(三苯膦)4巴
Rh2(OAc)4:醋酸铑(II)
PhI(OAc)2:碘代苯二醋酸酯
Cbz:千氧羰基
DMF.DMA: N,N-二曱基曱酰胺二曱基乙酰基 Bt:苯并三哇 MeNH2:曱胺
(Boc)20: 二-叔丁基二碳酸酯 Pd(OAc》醋酸钯 P(tBu)3: 二-A又丁基膦<formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
方法A,步骤l;
使用文献流程(Lenz, George R.; Costanza, Carl; Lessor, Ralph A.; Ezell, Edward F JownMf/ (9rgam'c C7zemz.欲少(1990), 55(6), 1753-7)。 将 A1及A2 (1叫)于无水乙醚中的溶液以活性4A分子筛(l克/毫摩尔)处理3 天。在除去分子筛及溶剂后，在真空下蒸馏该残余物，以产生目标产 物A3。
方法A,步骤2;
在-78。C下，于化合物A3的乙醚溶液中加入2-噻吩基格氏试剂(1.1 eq)。使该溶液回温至r.t.。以饱和碳酸钠水溶液猝灭溶液，并以DCM进 行萃取。对该有机溶液进行干燥，再蒸发溶剂，以产生一残余物，对其使用EtOAc/己烷(0.1 % TEA)进行层析，以产生产物A4。 方法A,步骤3;
适应使用文献流程以进4亍此转化作用。a) Siddiqui， Salimuzzaman; Haider, S. Imtiaz; Ahmad, S. Salman; Siddiqui, B. Shaheen. Ze^c/z,
(1985),德(4), 546-9; b) Zahariev, Sotir; Guar腦cia, Corrado; Lamba, Doriano; Cemazar, Masa; Pongor, Sandor. 7"ra/^;w2丄e"e^ (2004), 45(51), 9423-9426。
在A4于DCM的0。C冷溶液中，加入溴化氰(l eq),再使该溶液回温 至r.t.,直到起始物质消失为止。在蒸发溶剂后，使用微波炉，在一密 封管中，将该残余物与l eq的苯并三唑盐酸化物一同加热至80。C 5分 钟，接着加入乙腈中的曱胺(0.5eq)及三乙胺(1 eq),再将该混合物密封 于该管中，并在60。C加热隔夜。在使该混合物于DCM/饱和(sat ) Na2C03水溶液间进行分配后，对该有机层进行干燥，再进行浓缩。以 DCM中的Boc酐(l eq)处理该残余物，再使该反应搅拌4 h,接着再使其 于DCM/NaHC03间进行分配。对该有机层进行干燥，并进行浓缩，再 对该残余物进行层析，以产生产物A5。
方法A,步骤4;
4吏用文献流程(G. Bocelli, M. Catellani, F. Cugini and R. Ferraccioh, 似raW謂丄饥1999, ， 2623 - 2624)。
在密封管中化合物A5的DMF溶液中，加入四(三苯膦)钯，并以CO 气体进行气洗。在80。C加热该反应混合物2 h,接着〗吏该反应混合物于 DCM/水间进4亍分配。浓缩该有才几层，再对该残余物进4亍层析，以产生 产物A6。
方法A,步骤5;
在DCM中，以NBS (1 eq)处理化合物A6隔夜，在纯化之后产生产 物A7。
方法A,步骤6;
在氮气下，于孩i波炉中，在90。C,加热DMF中的化合物A7、对-氟画间-氰基苯基硼酸(1.5 eq)、四(三苯膦)4巴(0.05叫)及l N K2C03水溶 液(2eq)5分钟，在纯化之后产生产物A8。
方法A,步骤7;在乙腈中，以DDQ处理化合物A8，在纯化及TFA处理之后产生产 物A9。
方法B
方法B,步骤l;
适当使用文献流程(J. Mathew and B. Alink;丄Og. C/zew. 1990, 55, 3880)。
在LiHMDS (1 eq)于THF中的-78。C溶液中，加入乙酸乙酯(l叫)， 再搅拌该溶液45分钟，接着加入化合物B1 (其是使用已知流程制备(A. Robert, S. Jaguelin and et J. L. Guinamant; re加/z^/ra/ 1986, 42 f^」, 2275))的THF溶液。在-70。C下搅拌该溶液30分钟，接着使其回温至r.t.。 使用1 N HC1猝灭反应，再使用乙醚/水萃取该混合物。浓缩该有机溶液， 再对该残余物进行层析，以产生化合物B2。
方法B,步骤2;
适当4吏用文献流禾呈(R. Brechenridge and C. Suckling丄C/zem.i^酒rc/ (S), 1982, 166)。
在B2的乙醇溶液中，加入Boc-胍的悬浮液，同时予以搅拌。搅拌 该混合物并在回流温度下加热6h,接着4吏该反应冷却至r丄，除去溶剂， 并使残余物于饱和(sat. ) NaHC03及乙醚中进行分配。对该有机层进 行干燥，并进行浓缩，再对该残余物进行层析，以产生产物B3。
方法B,步骤4;
使化合物B3于DMF二曱基乙缩醛(10 eq)的混合物在80 。C加热2 h, 接着使该溶液冷却至r.t,并蒸发挥发物质。对该残余物进行层析，以 产生产物B4。
方法B，步骤5;
在氮气下，于DMF中，使化合物B4与间-CN-苯基硼酸(1.5 eq)、 Pd(PPh3)4 (0.1 eq)、饱和(sat) &2033水溶液(2叫)混合，再使用微波 炉，在密封管中于100。C加热该混合物5分钟。蒸发该溶剂，再对该残 余物进行层析，以产生产物B5。
方法B,步骤6;
在乙醇中，使化合物A5与肼(2 eq)混合，再使该混合物加热至回流 3 h,接着除去溶剂，再对该残余物进行层析，以产生一产物，以TFA 处理，产生化合物B6。
下列的化合物可以类似方法合成<formula>formula see original document page 40</formula>方法c
Pd(OAc)2
P(tBu)3 CsC03
方法C,步骤l
此流程是自文献方法适当改动而来(B.R. Linton等人，丄(>g. C/zem., 2000, 65, 1566)。
将苄氧羰基异硫氰酸酯于CH2Cl2中的溶液冷却至(TC ,再加入A4 (1 当量)。除去该冷却浴，再在N2大气下，于RT搅拌该反应混合物4 hr。 以稀HC1、水及盐水清洗该混合物，再以Na2S04对该有冲几层进^f亍干燥。 在减压条件下除去溶剂而产生Cl,其直接用于下一步骤。
方法C,步骤2
在Cl于EtOH中的溶液中，加入l,2-二甲基肼(2当量)，再搅拌该反 应混合物8hr。加入饱和NaHC03,再以CH2Cl2 (3x)进行萃取。合并该 CH2Cl2萃取物，以Na2S04干燥，过滤，再在减压条件下除去溶剂。对 该残余物进行石圭"交层4斤而取得C2 。方法C,步骤3
此流程是自文献方法适当改进而来(Y.K. Lim等人，《/. C^g. C/zew., 2004, 69, 5778)。
在Ar气下，加热C2、 Pd(OAc)2 (5 mol%)、 P(tBu)3 (5 mol。/o)及Cs2C03 (1.5当量)于曱苯中的混合物2 hr。使该反应混合物冷却，在减压条件 下浓缩，再对该残余物进行硅胶层析以产生产物C3。
方法C,步骤4
以类似方法A,步骤5及6的方法，将C3转化为C4。 方法C,步骤5
在H2气下，以10%披钇碳(5 mol。/o)处理甲醇中的C4混合物16 hr。 过滤该反应混合物，并在减压条件下浓缩该滤液。对该残余物进4亍珪 胶层析以产生产物C5。
方法D
D7 D6
D8
方法D，步骤l;
适当Y吏用文献流程(S. Kato; N. Nonoyama; K. Tomimoto; T. Mase r"ra/^謂丄饥43 (2002)， 7315-7317)。
在于氮气下冷却至低于-15。C的Dl (5 mmol)的THF (10 ml)溶液中， 加入庚烷中的l.O M Bu2Mg (0.52 eq),同时^f吏该温度维持在^f氐于-5。C 。接着加入庚烷中的n-BuLi(1.07eq),并在-lS。C下搅拌该溶液l h。在此 溶液中，加入庚烷中的D2，并搅拌该溶液l h,接着以2 N HC1 (10 ml) 进行猝灭，并搅拌该混合物隔夜。以EtOAc萃取该溶液，再以^q. NaHC03 及盐水清洗该有一几层。再对该溶液进行干燥并蒸发溶剂后，对该残余 物进行层析，以产生目标产物D3。 方法D,步骤2;
在D3 (5 mmol)的DCM溶液(lO ml)中，加入三乙珪烷(2 eq)及TFA (4 ml),并搅拌该溶液，直到SM消失为止。蒸发该溶液，以产生产物D4。 方法D,步骤3;
在D4 (5 mmol)的DMF (10 ml)溶液中，加入Boc-胍(l.O eq)、 HOBt (1 叫)、DIEA(eq)及EDCI . HC1 (l.O5 eq),再搅拌该溶液隔夜，接着使该 溶液在EtOAc/水间进行分配。对该有才几层进4亍干燥，除去溶剂，再对 该残余物进行层析，以产生目标产物D5。
方法D,步骤4;
在D5 (5 mmol)的DMF溶液(10 ml)中，加入l ml的饱和Na2C03及 Mel (1.1 eq),再隔夜搅拌该反应物。在使该溶液在EtOAc/水间进行分 配后，对该有机层进行干燥，除去溶剂，再对该残余物进行层析，以 产生目标产物D6。
方法D,步骤5;
适当4吏用文献S充禾呈(C. Espino and J. Du Bois; CTzew. 五t/.
2001,风598)。
在r.t.下搅拌D6 (5 mmol)、 PhI(OAc)2 (1.4 eq)、 MgO (2.4叫)、及 Rh2(OAc)4 (0.05%)的混合物隔夜，以在纯化后产生产物D7。 方法D,步骤6;
使用微波炉，在氮气下，于100。C加热4mlDMF中的D7(lmmo1)、 间-氰基苯基硼酸(l.l叫)、饱和K2C03水溶液(2eq)、及Pd(PPh3)4(100/0) 的混合物10分钟。纯化该反应混合物，再以DCM中的40。/。 TFA处理该 产物，以产生化合物D8。
人类组织蛋白酶D FRET分析 用于下文的基质已获得叙述(Y. Yasuda等人，J. Biochem, 125, 1137 (1999))。基质及酶都是可以商业购得的。该分析可使用384孔Nunc黑试验盘，以30 /al的终体积进行。在37 。C下，使8种浓度的化合物与酶预培养30分钟，接着再加入基质，并继 续在37。C下培养45分钟。荧光增加的速率在l h间为线性，且其在培养 期的终点使用Molecular Devices FLEX工作站盘一见读器测量。自那些 IC50值，使用4 juM的Km值及2.5 iuM的基质浓度，内插计算出IQ值。
试剂
Na-醋酸盐pH 5
自10%储液制备的1°/。 Brij-35 (Calbiochem) DMSO
纯化095Q/o)的人类肝组织蛋白酶D (Athens Research & Technology Cat# 16-12-030104)
肽 基 质 (Km=4 |u M)
Mca陽Gly-Lys-Pr0-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg隱Leu-Lys(D叩)-D-Arg-NH2 Bachem Cat # M-2455
胃蛋白酶抑制剂，其作为控制组抑制剂(Ki 0.5 nM)，且是取自 Sigma。
Nunc 384孔黑试验盘
终分析緩冲液条件
100 mM Na醋酸盐pH 5.0
0.02% Brij-35
1%DMS0
可以含有3% DMSO的分析緩冲液将化合物稀释至3x终浓度。将10 ju l的化合物加入以无DMSO的分析緩冲液稀释的10 yl的2.25 nM酶 (3x)中，短暂混合，震荡，并在37。C下培养30分钟。以无DMSO的lx分 析緩冲液制备3x基质(7.5 juM)。将10 jul的基质加入各孔中，短暂混 合及震荡以起始反应。使分析盘在37。C下培养45分钟，再在384兼容性 焚光盘视读器上，使用328 nmEx及393 nm Em进行视读。
BACE-1的克隆、蛋白表达及纯化 预测可溶形式的人类BACE1 (sBACEl,对应于氨基酸l-454)可自 全长BACE1 cDNA (pCDNA4/mycffisA建构物中的全长人类BACE1 cDNA; University of Toronto), <吏用优势-GC cDNA PCR试剂盒(Clontech, Palo Alto, CA)而通过PCR产生。可使用Klenow,将取自 pCDNA4-sBACElmyc/His的Hind Hl/Pmel片段终端补平，再将其亚克隆 至pFASTBACI(A) (Invitrogen)的Stu I位点。可以DH10Bac细胞 (GIBCO/BRL)中的转座作用产生sBACElmycHis重组杆粒。接着，可使 用CellFectin (Invitrogen, San Diego, CA)而使该sBACElmycHis杆粒建 构物转染进入sf9细l包中以产生该重组杆状病毒。在添加3%热失活性 FBS及0.5X青霉素/链霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-11培养基 (Invitrogen)中培养该sf9细胞。使用5毫升的高效价噬菌斑纯化性 sBACEmyc/His病毒感染l L的对数生长性sf9细胞72小时。以3000xg离 心15分钟而沉淀完整的细胞。收集该含有分泌性sBACEl的上清液，并 以100mMHEPES, pH 8.0进行50% v/v的稀释。将该稀释的培养基加至 Q-琼脂糖凝胶管柱上。以緩冲液A (20 mM HEPES, pH 8.0, 50 mM NaCl) 清洗该Q -琼脂糖凝胶管柱。蛋白可以緩冲液B(20mMHEPES， pH 8.0, 500 mM NaCl)而自该 Q-琼脂糖凝胶管柱溶析。收集取自该Q-琼脂糖凝胶管柱的蛋白峰，再 将其加至Ni-NTA琼脂糖管柱上。接着可以緩冲液C (20mMHEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)清洗该Ni-NTA管柱。接着可再以緩冲液D (緩冲液 C+250 mM咪唑)溶析该键结的蛋白。使用Centricon 30浓缩器 (Millipore),浓缩被Bradford分析(Biorad, CA)判定的峰蛋白级份。以 SDS-PAGE及考马士蓝染评估，估计sBACEl的纯度为 90。/Q。 N-端定序 指出大于90。/。的该被纯化sBACEl含有该前域；因此，将此蛋白称为 sproBACEl。肽水解分析在30。C下，使该抑制剂、25 nM EuK-生物素标记性APPsw基质 (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS画Bio International, France) 、 5 ju M未#皮标记的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA)、 7 nM sproBACEl 、 20 mM PIPES pH 5.0、 0.1% Brij-35 (蛋白级，Calbiochem, San Diego, CA)、及 10%甘油进行预培养30分钟。加入5 jul小份的基质(因而造成25 jul的 终体积)而起始反应。在置于30。C下3 hr后，加入含有50 mM Tris-HCl pH 8.0、 0.5MKF、 0.001% Brij隱35、 20 jn g/ml SA-XL665 (偶合链霉亲和素的交联性别藻蓝蛋白；CIS-Bio International, France) (0.5 n g/孔)的等 体积2x中止緩冲液而中止反应。短暂震荡试验盘，并以1200xg离心10 秒，于再进行培养之前将所有的液体沉淀至该盘的底部。在Packard Discovery HTRF盘视读器上，使用337 nm的激光激发该样本，接着是 50 jus延迟再以620 nm及665 nm的放射两者进行400 jus的同时测量， 而取得HTRF测量值。抑制剂(/)的IC50判定是通过测量在不同浓度的/以及固定浓度的酶 及基质的情形下，665 nm的相对荧光值除以620 nm的相对荧光值 (665/620比例)的百分比变化而判定。可使用GraphPad Prism 3.0软件， 选择可容许可变坡度的四参数逻辑方程式而进行此一数据的非线性回 归分析。Y:底部+(顶部-底部)/(l+101(LogEC50-X^坡度》；X是I的浓 度的对数值，Y是比例的百分比变化，且Y是始于底部并以S形向上变 化。人类成熟肾素酶分析人类肾素可自人类肾脏cDNA库克隆，并在C-端以V5-6ffis序列进 行抗原表位标记而进入pCDNA3.1中。pCNDA3.1-肾素-V5-6His可在 HEK293细胞中稳定表达，并使用标准的Ni-亲和层析而纯化至〉80y。纯 度。该重组人类肾素-V5-6His的前域可使用固定化的TPCK-胰蛋白酶进 行限制性蛋白水解而移除，以产生成熟的人类肾素。肾素的酶活性可 使用市售可取得的荧光共振能量转移(FRET)肽基质RS-1 (Molecular Probes, Eugene, OR),在50 mM Tris-HCl pH 8.0、 100mMNaCl、 0.1% Brij-35、及5。/。DMSO緩冲液中，于有或无不同浓度试-睑化合物的情形 下，在30。C下培育40分钟而监测。成熟的人类肾素是以约200 nM存在。 抑制活性是定义为在该40分钟共置期的终点由肾素诱发的荧光减少百 分比(相较于载剂对照组及无酶的样本)。就本发明有关结合至少 一种式I化合物与至少 一种胆碱酯酶抑制剂 的部分而言，可使用乙酰基-及/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑 制剂的实例包括塔克宁(tacrine)、爱忆新(donepezil)、利凡斯的明 (rivastigmine)、力口兰4也每丈(galantamine)、"比其斤的明(pyridostigmine)及襟斤 斯的明(neostigmine),其中塔克宁(tacrine),爱忆新(donepezil)、利凡斯 的明(rivastigmine)、及力。兰J也壽丈(galantamine)是为^f尤选。优选i也，这些结合是用以治疗阿兹海默症。在本发明的一部分，其可使用至少一种式I化合物与至少一种毒蝇碱性n^激动剂或m2拮抗剂的结合。m^敫动剂的实例是本领域已知的。 m2拮抗剂的实例也是本领域已知的；具体地说，m2拮抗剂述于美国专 利第5,883,096; 6,037,352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977,138; 6,294,554; 6,043,255;及6,458,812号；以及WO 03/031412中，其全部纳入本文作为参考。在本发明有关结合至少一种式I化合物与至少一种其它试剂的其它 部分中，其它试剂是例如，P分泌酶抑制剂；y分泌酶抑制剂； HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如，阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐4也汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、 氟伐他汀 (fluvastatin)、及瑞舒伐他汀(rosuvastatin);非类固醇性抗炎剂，诸如， 但不一定限于异丁苯丙酸(ibuprofen)、瑞力芬(relafen)、或萘普生 (naproxen); N-曱基-D-天冬胺酸受体拮抗剂，诸如，美金胺(memantine); 抗-淀粉样蛋白抗体，包括人类化单克隆抗体；维生素E;烟碱性乙酰 胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素，诸如， 脱氧羟四环霉素(doxycycline);生长激素分泌促进剂；组胺酸H3拮抗剂； AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制 剂；糖原合成酶激酶P抑制剂；a分泌酶活性促进剂。优选地，这些 结合是用以治疗阿兹海默症。对于由本发明所述的化合物制备医药组合物，惰性的医药可接受 性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散性 颗粒、胶嚢、药包及栓剂。这些粉末及片剂可包含自约5至约95百分比 的活性成分。适当的固态载体是本领域已知的，如，碳酸^:、硬脂酸 镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、药包及胶嚢可作为适用于口服给 药的固体剂形。医药可接受性载体以及各种不同组合物的制备方法的 实例可见于A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, l她 Edition, (1990), Mack Publishing Co., Eastern, Pennsylvania。液体形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液。其可提及的实例包括 用以进4亍肠外注射的水或是水-丙二醇溶液，或是添加甜，味剂及遮光剂 以作为口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式的制剂亦可包括用以进行 鼻内给药的溶液。体，诸如，惰性加压气体，如，氮气。本发明亦包括固体形式的制剂，其是欲在使用前实时转化成为以 进行口服或肠外给药的液体形式的制剂。这些液体形式包括溶液、悬 浮液、及乳液。本发明的化合物亦可透皮进行给药。该透皮组合物可为乳霜、乳 液、气溶胶及/或乳液的形式，且其可包括在一基质或是储存器类型的 透皮贴布中，如本领域中就此目的所常M/f吏用的。优选地，该化合物是被口服给药。优选地，该医药制剂是以单元剂量形式存在。在此种形式中，该 制剂是被再分割为适当大小的单元剂量，其含有适当量的活性成分， 如，为达成所欲目的的有效量。单元剂量制剂中的活性化合物量可根据特定的应用而自约l mg至 约100mg变化或是调整，优选地是自约l mg至约50mg,更优选地是自 约l mg至约25 mg。所用的实际剂量可根据该患者的需求以及欲治疗病况的严重性而 各异。针对特定情况的适当剂量疗程判定是本领域技术人员的判断能 力可以达到的。为便利使用，可如所需将该总每日剂量分割并在一天 中逐份给药。本发明化合物及/或其医药可接受盐的给药量及给药频率将可根据 主治医师在考虑那些因素(诸如，患者的年龄、病况、及体积大小，以 及欲治疗症状的严重性)后的判断而调整。口服给药用的典型建议每曰 剂量疗程是自约l毫克/天至约300毫克/天，优选是自约l毫克/天至约50 毫克/天，以2至4次分别进行给药。当式I化合物是结合胆碱酯酶抑制剂使用以治疗认知障碍时，此两 种活性成份可同时或顺序进行共给药，或是以在医药可接受性载体中 包含式I化合物及胆碱酯酶抑制剂的单一医药组合物形式给药。该结合 成份可个别或共同而以任何熟知的口服或肠外剂形给药，诸如，胶嚢、 片剂、粉末、药包、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾等。该胆碱酯酶抑 制剂的剂量可由既已出版的文献判定，且可自0.001至100毫克/千克体 重不等。在给药式I化合物及胆碱酯酶抑制剂的不同医药组合物时，其可以试剂盒提供，其在单一包装内中包含一个包含医药可接受载体中的式I 化合物的容器，以及包含医药可接受载体中的胆碱酯酶抑制剂的不同 容器，其中该式I化合物及该胆碱酯酶抑制剂的量是使该结合为治疗有 效性的。当，例如，那些组份必须以不同的时间间隔给药时，或者当 它们为不同剂形时，试剂盒对于组合的给药而言是优选的。尽管本发明以结合上述的特定具体实例而进行叙述，其诸多的替 代选择、修饰及变化将是本领域技术人员明显可知的。所有这些替代 选择、修饰及变化都属于本发明的精神及范围中。
权利要求
1.一种具有下述结构式的化合物id="icf0001" file="S2006800398031C00011.gif" wi="41" he="40" top= "50" left = "89" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/> 式I或其立体异构体、互变异构体、或是医药可接受的盐或溶剂合物，其中W是-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(＝S)-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-、-P(O)(OR15)-或-C(＝N(R5))-；Ar是亚芳基或亚杂芳基，其中Ar独立是未被取代或是被1至5个R14基团取代；R1、R2及R5是独立选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；R3、R4、R6及R7是独立选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9或-C(O)N(R11)(R12)；或者，任选地，R3、R4、R6及R7与其所连结的碳原子共同形成3-至8-员的环烷基环，其任选地被1至4个R14基团取代；其中该环中的1-5个原子可由-O-；-S′-；-N(R5)-；-C(O)-；-S(O)-或-S(O)2-置换；R8是独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；R9是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；R10是独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基及-N(R15)(R16)；R11及R12是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)及-S(O)2N(R15)(R16)；R14是1-5个取代基，独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；R15、R16及R17是独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳烷基；或者R15、R16及R17是id="icf0002" file="S2006800398031C00031.gif" wi="137" he="30" top= "57" left = "42" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R23代表0至5个取代基，m是0至6，且n是1至5；R18是1-5个取代基，独立选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者，位于毗邻碳原子上的两个R18基团可彼此连结以形成id="icf0003" file="S2006800398031C00032.gif" wi="47" he="13" top= "204" left = "30" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R19是烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；R20是烷基、环烷基、芳基、被卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；且其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R14中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、及炔基独立是未被取代或是被1至5个R21基团取代，该基团独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-R15；-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R15，＝NOR15，-N3，-NO2和-S(O)2R15；且其中在R21中的各个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、及炔基独立是未被取代或是被1至5个R22基团取代，该基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3，-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-N3，＝NOR15，-NO2，-S(O)R15和-S(O)2R15；或者，位于毗邻碳原子上的两个R21或两个R22基团可彼此连结以形成id="icf0004" file="S2006800398031C00041.gif" wi="47" he="13" top= "218" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>且其中R21或R22是选自-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16，R15及R16共同可为一C2至C4链，其中，任选地，一、二、或三个环碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16与其所连结的原子可形成一5至7员环，任选地被R23取代；R23是1至5个基团，其独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；且其中在R23中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、及炔基独立是未被取代或是被1至5个R27基团取代，该基团独立选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、 -CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-烷基-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；R24、R25及R26是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳烷基；R27是1-5个取代基，独立选自烷基、芳基、芳烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)(杂芳烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；R28是烷基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；且R29是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
2.权利要求1的化合物，其具有下列分子式
3. 权利要求1的化合物
4. 权利要求1的化合物
5. 权利要求1的化合物 环烷基烷基。
6. 权利要求1的化合物
7. 权利要求1的化合物:
8. 权利要求1的化合物:
9. 权利要求1的化合物:誦p(0)(or")國、或画0=(服5)-其中Ri是烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。 其中R"是H或烷基。其中rs是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或其中W是烷基。 其中rs是氢。其中Ar是亚芳基或亚杂芳基。 其中w是-c(o)-、 -s(0)2-、 -n(rs)画、-o-
10. 权利要求l的化合物，其中Ar是亚苯基，<formula>formula see original document page 8</formula>
11. 权利要求l的化合物，其中R"是芳基、杂芳基、烷基、环烷 基或环烷基烷基。
12. 权利要求l的化合物，其中113是芳基取代的芳基、杂芳基取代 的芳基、芳基取代的杂芳基或杂芳基取代的杂芳基、芳基取代的环烷 基、杂芳基取代的环烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳 基取代的环烷基或杂芳基取代的环烷基烷基。
13. 权利要求l的化合物，其中113是<formula>formula see original document page 8</formula>
14. 权利要求l的化合物，其中 W是烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基； R"是H或烷基；Rs是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R"是烷基；R5是氢；Ar是亚芳基或亚杂芳基； 且W是-C(O)國、-S(0)2-、 -N(R5)-、 -O-、 -P(0)(0R")-或-C气NR5)-。
15. 权利要求14的化合物，其中Ar是亚苯基，
16. 权利要求14的化合物，其中R"是芳基、杂芳基、烷基、环烷 基或环烷基烷基。
17. 权利要求14的化合物，其中W是芳基取代的芳基、杂芳基取 代的芳基、芳基取代的杂芳基或杂芳基取代的杂芳基、芳基取代的环 烷基、杂芳基取代的环烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、 芳基取代的环烷基或杂芳基取代的环烷基烷基。
18. 权利要求14的化合物，其中RS是<formula>formula see original document page 9</formula>
19.权利要求l的化合物，其是选自NC
20. 医药组合物，其包含有效量的权利要求l的化合物以及医药上 有效的载体。
21. 抑制天冬胺酰蛋白酶的方法，包括向有此需要的患者给药有 效量的权利要求l的化合物。
22. 治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病和抑制人类免疫不 全病毒、痴原虫蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D、及原生动物酶的 方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求l的化合物。
23. 权利要求22的方法，其中是治疗认知及神经退化性疾病。
24. ;k利要求23的方法，其中是治疗阿兹海默症。
25. 医药组合物，其是在医药上有效的载体中包含有效量的权利 要求1的化合物以及有效量的胆碱酯酶抑制剂或毒蝇碱性nM激动剂或 m2才吉^t剂。
26. 治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者 给药有效量的权利要求l的化合物并结合给药有效量的胆碱酯酶抑制剂。
27. 权利要求26的方法，其中是治疗阿兹海默症。
28. 治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者 给药有效量的权利要求l的化合物并结合给药有效量的Y分泌酶抑制 剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇性抗炎剂。
29. 权利要求28的方法，其中是治疗阿兹海默症。
30. 权利要求28的方法，其中该HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐 ^f也汀(atorvastatin)、》各4戈4也汀(lovastatin)、辛4戈4也汀(simvastatin)、普4戈 他汀(pravastatin), 氟伐他汀(fluvastatin)、或瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。
31. 权利要求28的方法，其中该非类固醇性抗炎剂是异丁苯丙酸 (ibuprofen)、 瑞力芬(relafen)、 或萘普生(naproxen)。
32. —种医药组合物，其包含有效量的权利要求l的化合物以及有 效量的Y分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇性抗炎 剂。
33. 治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者 给药有效量的权利要求l的至少一种化合物，并结合给药有效量的一种 或多种选自以下的化合物胆碱酯酶抑制剂、毒蝇碱性mi激动剂或m2 拮抗剂、Y分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂及非类固醇性抗炎剂。
34. —种医药组合物，其包含有效量的权利要求19的化合物以及 医药上有效的载体。
35. 抑制天冬胺酰蛋白酶的方法，包括向有此需要的患者给药有 效量的权利要求19的化合物。
36. 治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法，和抑制人 类免疫不全病毒、疟原虫蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D、及原生 动物酶的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求19的化 合物。
37. 权利要求36的方法，其中是治疗认知及神经退化性疾病。
38. 权利要求37的方法，其中是治疗阿兹海默症。
39. —种医药组合物，其是在医药上有效的载体中包含有效量的 权利要求19的化合物以及有效量的胆碱酯酶抑制剂或毒蝇;咸性HM激动 剂或m24吉4元剂。
40. 治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者 给药有效量的权利要求19的化合物并结合给药有效量的胆碱酯酶抑制剂。
41. ^又利要求40的方法，其中是治疗阿兹海默症。
42. 治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者 给药有效量的权利要求19的化合物，并结合给药有效量的Y分泌酶抑 制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇性抗炎剂。
43. 权利要求42的方法，其中是治疗阿兹海默症。
44. 权利要求42的方法，其中该HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐 他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐 他汀(pravastatin)、 氟伐他汀(fluvastatin)或瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。
45. 权利要求42的方法，其中该非类固醇性抗炎剂是异丁苯丙酸 (ibuprofen)、 瑞力芬(relafen)或茶普生(naproxen)。
46. —种医药组合物，其包含有效量的权利要求19的化合物以及 有效量的Y分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇性抗炎 剂。
47. 治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者 给药有效量的权利要求19的至少一种化合物，并结合给药有效量的一 种或多种选自以下的化合物胆44酯酶抑制剂、毒蝇^喊性m!激动剂或 m2拮抗剂、Y分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂及非类固醇性抗炎剂。
全文摘要
本发明揭示式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、或是医药可接受的盐或溶剂化物，其中Ar、R¹、R²、R³、R⁴、及R⁵是如说明书中所定义；以及包含式I化合物的医药组合物。亦揭示抑制天冬胺酰蛋白酶的方法，特别是治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法。亦揭示使用式I化合物结合胆碱酯酶抑制剂或毒蝇碱性m₁激动剂或m₂拮抗剂而治疗认知及神经退化性疾病的方法。
文档编号A61K31/395GK101296926SQ200680039803
公开日2008年10月29日 申请日期2006年10月25日 优先权日2005年10月27日
发明者A·W·史丹佛, B·麦可瑞克, 朱昭宁 申请人:先灵公司