专利名称：二膦酸吸入制剂及其使用方法
二膦酸吸入制剂及其使用方法 相关申请的交叉引用
依据美国法典第35巻第119条第5项(35U,S.C. § 119(e))，本申 请要求2006年11月21日提交的第60/866,787号美国临时专利申请 的提交日的优先权；该临时专利申请的公开内容通过引用结合到本文 中。
背景技术：
0001二膦酸类及其药理学上可接受的盐在多个不同的应用中
得到使用。例如，二膦酸类已被作为骨吸收抑制剂用于治疗骨质疏松 症、帕杰特氏病和癌症患者。"烷基"指单价饱和脂族烃基基团，其具体的说具有最多10 个碳原子，或者最多9个碳原子、最多8个碳原子或最多3个碳原子。 烃链可以是直链的或支链的。这个术语的例证有诸如以下的基团甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正 辛基、叔辛基等。术语"烷基"还包括本文定义的"环烷基"。00081 "环烷基"指具有3至约10个碳原子和具有单环(single cyclic ring)或多重缩合环(multiple condensed ring)的环状烃基基团，所 述稠环包括稠合的(fUsed)和桥连的(bridged)环状系统在内，所述环状 烃基基团可任选被1-3个烷基基团取代。这种环烷基基团举例说包括 单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-曱基环丙基、2-甲 基环戊基、2-甲基环辛基等。"杂环烷基"指含有一个或多个独立选自N、 O和S的杂原 子的稳定、杂环的非芳环和稠环。稠合的杂环系统可包括碳环，且只 需包括一个杂环。这种杂环的非芳环的实例包括但不限于吖丙。先基、 氮杂环丁烷基、哌。秦基和哌啶基。
0010"杂芳基"指含有一个或多个独立选自N、 O和S的杂原子 的稳定、杂环的芳环和稠环。稠合的杂环系统可包括碳环，且只需包 括一个杂环。这种杂环的芳环的实例包括但不限于吡啶、嘧啶和吡嗪 基。在对本发明的进一步描述中，首先是更详细地描述本发明 方法，接着是论述可用于本发明方法的各种组合物如制剂和药盒，再 接着二
才法所谓"组合"是指在给予二膦酸活性剂的同时或者在给予 二膦酸活性剂之前或之后最多5小时或以上，例如10小时、15小时、
20小时或以上，给予一定量的黏膜保护剂。在某些实施方案中，将二
膦酸活性剂和黏膜保护剂序贯给予，例如二膦酸活性剂在黏膜保护剂 之前或之后给予的情况。在另外其他实施方案中，将二膦酸活性剂和 黏膜保护剂同时给予受试者，例如二膦酸活性剂和翁膜保护剂作为两 种独立的制剂或任选作为三种独立的制剂同时给予受试者的情况， 或者组合成单一制剂来给予受试者的情况。无论二膦酸活性剂和l占膜 保护剂如上所述进行序贯给予还是同时给予，出于本发明的目的，各 药剂认为是被一起或组合(即联合)给予。该两种或任选三种药剂的给
予途径可各不相同，其中有意义(of interest)的给予途径包括但不限于 下文更详细描述的途径。
二膦酸活性剂按本发明方法，二膦酸活性剂与黏膜保护剂组合给予受试 者。有意义的二膦酸活性剂包括能够抑制骨的再吸收的二膦酸化合 物。二膦酸(bisphosphonate)化合物又称为二膦酸(diphosphonate)或二膦 酸(bisphosphonic acid)。 二膦酸活性剂可对骨组织具有高亲和力。在一 些实施方案中，二膦酸活性剂在细胞中代谢成能竟争细胞能量代谢中 的三磷酸腺苷(ATP)的化合物。在一些实施方案中，二膦酸活性剂结 合法尼基(farynesyl)二磷酸合酶(FPPS)而抑制FPPS的酶活性。FPPS 这种酶涉及到3-羟基-3-曱基戊二酰-CoA (HMG-CoA)还原酶途径(或 曱羟戊酸途径)。可用于本发明组合物的二膦酸活性剂包括但不限于以 下美国专利中描述的那些化合物4,621,077、 5，183，815、 5,358,941、 5,462,932、 5,661,174、 5,681,590、 5,994,329、 6,015,801、 6,090,410、 6,225,294、 6,414,006、 6，482，411和6,743,414;这些专利的公开内容 通过引用结合到本文中。
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二膦酸(英卡膦酸(incadronate)); [l-羟基-2-咪唑并-(l，2-a)吡啶-3-基亚乙基]二膦酸(米诺膦酸(minodronate)); (6-氨基-l-羟基亚己基)二膦酸 (奈立膦酸)；[3-(二曱基氨基)-羟基-亚丙基]二膦酸(奥帕膦酸)；(3-氨基 -l-羟基亚丙基)二膦酸(帕米膦酸)；[l-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]二膦 酸(利塞膦酸)；[[4-氯苯基)硫代]-亚曱基]二膦酸(替鲁膦酸)；[l-羟基 -2-(lH-咪唑-l-基)亚乙基]二膦酸(唑来膦酸)；[(环庚基氨基)-亚曱基] 二膦酸(英卡膦酸)；[l-羟基-2-咪唑并-(l,2-a)吡啶-3-基亚乙基]二膦酸 (米诺膦酸)；5-氨基-l-羟基戊烷-l,l-二膦酸；4-氨基-1-羟基丁烷-1,1-二膦酸；二氟曱烷二膦酸；及它们的药理学上可接受的盐。所谓"黏膜保护剂"是指能在通过肺部途径给予受试者二 膦酸活性剂时减少二膦酸活性剂引起的不受欢迎的刺激的药剂。由 此，黏膜保护剂是能减少二膦酸引起的肺部刺激的药剂。有意义的黏 膜保护剂是这样的药剂，它们经用下文实验章节中描述的原位经肺吸 收试验和肺发炎试验进行测定，能减少二膦酸引起的肺部刺激达约
2-10倍或以上，例如约50倍或以上，包^^舌约IO(H咅或以上。有意义的保护性酶包括例如用Peskin et al. Clinica Chimica Acta 293:157-166, 2000中描述的测定法测定出能够催化过氧化物歧化 成氧和过氧化氬的酶。"酶活性的很大一部分"是全长酶的酶活性的至少50%、至 少70%、至少80%或至少90%。如上所述，本发明方法中采用了有效量的黏膜保护剂。在 某些实施方案中，所采用的l占膜保护剂的量不超过大约所采用的二膦 酸活性剂的量。在其他实施方案中，该有效量与活性剂的量相同，而 在某些实施方案中，该有效量是比二膦酸活性剂的量要多的量。用下 文实验章节中提供的数据，可容易地凭经验确定有效量。在本发明的一些实施方案中，二膦酸活性剂是阿仑膦酸， 黏膜保护剂包括超氧化物歧化酶、牛磺酸、半胱氨酸和谷胱甘肽。在本发明的一些实施方案中，二膦酸活性剂是帕米膦酸， 教膜保护剂包括超氧化物歧化酶、牛磺酸、半胱氨酸和谷胱甘肽。
備和絲液体组合物可以以该化合物或其药物可接受盐在合适的 液体载体中的混悬剂或溶液剂形式呈现，所述液体载体例如甘油、山
梨糖醇、非水溶剂如聚乙二醇、油或水，所述混悬剂或溶液剂还含有悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、矫味剂或着色剂。或者，液 体制剂可从可复溶的粉末制备而来。在本发明情形中，给予动物特别是人的剂量，应足以在合 理的时间范围内在该动物中产生预防性或治疗性响应。本领域技术人 员会认识到，剂量要取决于多个因素，包括所采用的特定化合物的强 度、动物的状况和体重以及疾病的严重程度和阶段。剂量的大小还要 决定于可能伴随特定化合物的给予而出现的任何不利副作用的存在、 性质和程度。合适的剂量和给药方案，可通过与已知能减少骨再吸收 所致的骨损失的骨再吸收抑制剂进行比较来确定。
任选地，药物组合物可含有其他的药物可接受成分，如緩 冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂等。这些成分的每一种都是 本领域公知的。参见例如美国专利第5,985,310号，该专利的公开内 容通过引用结合到本文中。其他适用于本发明制剂的成分可见于 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)。0061]在某些实施方案中，本发明的制剂通过肺部途径给予宿 主。在一些实施方案中，肺部给予途径是以吸入剂型直接送到呼吸道 (respiratory tract),或者直接送到呼吸气道(respiratory airway)、气管、 支气管、细支气管、肺、肺泡管、肺泡嚢和/或肺泡。制剂可通过任何 便利的方法给予，如但不限于计量剂量(metereddose)、喷雾器、雾 化器、呼吸活化的或粉末(breath activated or powder)。本发明的方法还 包括用点滴器、吸管或导管(kanule)将制剂直接给予到宿主的鼻腔或口 腔。
在本发明的方法和组合物中，药物组合物可与合适的药物 稀释剂、赋形剂或载体混合在一起来给予。此外，在需要或必要时， 还可将合适的赋形剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到活性成分与惰 性载体材料的混合物中。
在一些实施方案中，药物组合物是包含二膦酸活性剂或其 药理学上可接受盐及一种或更多种黏膜保护剂(例如SOD、牛磺酸、 半胱氨酸和谷胱甘肽)的散剂。在某些实施方案中，药物组合物还包含21一种或更多种赋形剂，如增塑剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂 或掩味剂。在某些实施方案中，散剂的颗粒的表面用合适的包衣剂包 覆。在某些实施方案中，药物组合物还包含润滑剂，如肉豆蔻酸异丙 酯、轻矿物油或者其他能提供化合物各颗粒之间的滑移及吸入装置阀 门各零件的润滑的物质。
如上所述，本发明还提供可用于实施本发明方法的药盒。 例如，用于实施本发明方法的药盒和系统可包括一种或多种药物制 剂，所述药剂包括二膦酸活性剂和黏膜保护剂中的一者或两者。由此， 在某些实施方案中，药盒可包括以一个或多个单位剂量呈现的单一药 物组合物，其中该组合物同时包括二膦酸活性剂和黏膜保护剂。在另 外其他的实施方案中，药盒可包括两个或更多个单独的药物组合物， 每个组合物含有二膦酸活性剂或黏膜保护剂。[0080除了以上成分外，本发明药盒还可包括实施本发明方法的 说明书。这些说明书可在本发明药盒中以多种形式存在，这些形式的 一种或更多种可在药盒中存在。这些说明书可以存在的一种形式，是 作为印刷信息存在于合适的介质或基材(例如其上印刷有信息的一页或多页纸)上、药盒的包装中、包装插页中等等。另一种方式是其上记录有信息的计算机可读介质，例如磁盘、CD等。还另一种存在方式是网址，它可用来通过互联网在远处访问到该信息。任何便利的方式都可在药盒中存在。
0081本文所采用的术语"系统"指存在于单个的或不同的组合物中的一批二膦酸活性剂和黏膜保护剂，它们是为了实施本发明方法的目的而凑在一起。例如，将单独获得的二膦酸活性剂和黏膜保护剂剂型凑在一起按本发明共给予受试者，这就构成本发明的系统。以下实施例旨在进一步说明本发明，不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实验
[0083提出以下实施例是为了给本领域普通技术人员提供关于如何制作和使用本发明的全面公开和描述，并不意在限制本发明人认为属其发明的范围，也不意在表示以下实验就是所进行过的全部或仅有的实验。已努力确保所用的数字(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑到有一定的实验误差和偏差。除了另有指明的外，份是指重量份，分子量是指重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
I.给药途径分析A.投药溶液
用pH7.4的等渗磷酸盐緩冲溶液(PBS)，制备2.5mg/ml阿仑膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供静脉给药和12.5 mg/ml阿仑膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供经月申纟合药。
用pH 7.4的等渗磷酸盐緩沖溶液(PBS)，制备12.5 mg/ml帕米膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供静!永》会药和12.5 mg/m帕米膦酸
25(Toronto Research Chemicals Inc，)供经肺给药。
B. 添加黏膜保护剂的投药溶液
用pH 7.4的等渗磷酸盐緩冲溶液(PBS),制备12.5 mg/ml阿仑膦酸和帕米膦酸、16.7 mg/ml (50000 U/ml)SOD、 50 mg/ml半胱氨酸、125 mg/ml牛磺酸、50 mg/ml谷胱甘肽供经肺给药。
C. 经肺给予
进行了如下所述的经肺吸收试验(以下方法是基于Enna SJ,Schanker LS.: Absorption of saccharides and urea from the rat lung (糖类和尿素从大鼠肺的吸收).Am. J. Physiol., 222, 409-414 (1972)所公开的方法)。
本试验中使用了重250-300 g的Wistar雄性大鼠。在戊巴比妥麻醉下，将大鼠颈中央切开，露出支气管。将2.5 cm长的聚乙烯管(内径1.5 mm、外径2.3cm)从第四和第五支气管软骨环之间的曱状软骨插入0.6 cm深度，然后将开放的皮肤缝合。给100 (il微量注射器(Microliter, no.710, Hamilton Co)充以100 pi的4殳药溶液。将大鼠80。放置。将微量注射器的针尖通过上述聚乙烯管插入到支气管中1-2mm，使溶液与大鼠的呼吸同步在l-2秒内给予。通过肺部途径给予了大鼠5 mg/kg阿仑膦酸和5 mg/kg帕米膦酸。给予后45秒，将大鼠10°放置，以时间依赖性方式从颈静脉采集250 |ul血液。将血液样品离心(13000 rpm, 10 min)以获得血浆级份，在分析前-30。冷藏。
D. 静脉给予
本试验中使用了重250-300 g的Wistar雄性大鼠。通过股静脉给予大鼠1 mg/kg阿仑膦酸和5 mg/kg帕米膦酸。将血液样品离心(13000rpm， 10min)以获得血浆级^"分，在分析前-30。冷藏。
E. 分析条件按以下方法进行阿仑膦酸和帕米膦酸的测定，该方法是参考
Wong等人的才艮告"Determination of Pamidronate in human whole bloodand urine by reversed-phase HPLC with fluorescence detection (通过反相HPLC加荧光斗企测测定人全血和尿液中的帕米膦酸)"Biomed.Chromatogy. (2004) 18: 98-101。将获自大鼠的120 iul血浆级份用500 |ul超纯7K稀释。加入75 1^1l三氯乙酸(TCA)以除去蛋白质，将混合物离心(13000 rpm, 5 min)。上清液用滤器(0.45 iim)进行过滤。
向600 pi的过滤上清液加入氯化4丐和磷酸二氢钠。加入氢氧化钠调节pH至12，以使发生沉淀。将混合物离心，沉淀用500jil超纯水洗涤。加入盐酸以使沉淀溶解，加入氢氧化钠以获得沉淀。离心后，用500 |ul超纯水洗涤沉淀，将沉淀溶于100 (il的50mM Na2EDTA (pH10)中。在加入30 fil荧光胺/乙腈溶液(3 mg荧光胺/ml乙腈)后，加入100^二氯甲烷，剧烈搅拌，离心(13，000rpm，5min)。收集所获得的上清液，取10 nl作为注射体积，用荧光反相HPLC在以下条件下进行测量。
所用仪器Shimadzu LC - 10A系统柱子COSMOSIL C18 (4.6x150 mm)
流动相95%lmMNa2EDTA—甲醇((97:3) INNaOH调pH 6.5)，5%曱醇
流速1.0ml/min
检测器荧光检测器(Ex: 395nm, Em: 480nm)柱温40°
F.结果
以上分析的结果在
图1和2中显示。
II.肺部发炎试验
本试验是测量通过肺部途径给予药物后该药物对受试者肺部气
27道引起的刺激的程度。在给予液体制剂后，从大鼠的主动脉排出血液， 从肺动脉注射盐水以灌注洗涤大鼠的肺。将颈中央切开，露出支气管，
将聚乙烯管插入道支气管，以用16 mL磷酸缓沖盐水(PBS)洗涤支气 管(4次洗涤，每次4mL)(支气管肺泡灌洗(BAL))。将所得的BAL液 (BALF)在4°C， 200 x g离心7分钟，对上清液l^样测量乳酸脱氢酶 (LDH)活性。
LDH活性是用LDH-细胞毒性试验(Wako Pure Chemical Industries: Ltd.，日本大阪)进行。LDH是存在于所有细胞类型中的稳定酶。当细 胞的质膜受损时，LDH会快速地从细胞释放。测量血清中的LDH活 性水平，这是细胞毒性研究中最常用的标志。检测到的LDH活性水 平高，则表明刺激的程度高，而检测到的LDH活性水平低，则表明 刺激的程度低。
本测定的结果在图3和4中提供。
[0084已出于透彻理解的目的通过i兌明和实施例的方式对前述 的发明内容进行了 一定的详细描述，不过本领域普通技术人员按照本 发明的教导会容易明白，可在不偏离所附权利要求书的精神或范围的 情况下，对本发明作出一些变化和修改。
[0085因此，前述内容仅仅是为了说明本发明的原理。应认识到， 本领域技术人员会能够设计出多种多样的改编方案，这些改编方案尽 管在本文中没有明确描述或显示，但也体现了本发明的原理，因此要 被包括在本发明的精神和范围内。此外，所有本文述及的实例和条件 性语言都主要意在帮助读者理解本发明的原理和本发明为推进本领 域所贡献的构想，应认为本发明并不限于这些具体述及的实例和条 件。另外，本文所有述及本发明原理、各个方面和各个实施方案及其 各具体实施例的陈述，都意在涵盖它们的结构和功能等同物。还有，
认为这种等同物既包括目前已知的等同物，也包括将来开发的等同 物，即任何所开发出的、不管结构如何都能执行相同功能的要素。因此，本发明的范围并不要局限于本文显示和描述的示例性实施方案。 更确切地，本发明的范围和精神是由所附权利要求书来体现的。
权利要求
1. 一种给予有需要的受试者有效量的二膦酸活性剂的方法，所述方法包括通过肺部途径将有效量的二膦酸活性剂联合黏膜保护剂给予所述受试者。
2. 权利要求1的方法，其中所述二膦酸活性剂是式(I)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(1)，或其药物可接受的盐、溶剂合物、水合物和药物前体形式，及它 们的立体异构体； 其中Ri选自氢、-OH和卣素；和f选自卤素、直链或支链的被取代或未被取代的Q-do烷基、直 链或支链的被取代或未被取代的CrQo环烷基、直链或支链的被取代 或未被取代的d-do芳基、直链或支链的被取代或未被取代的C广do 芳烷基、被取代或未被取代的Q-do杂环烷基或被取代或未被取代的 d-C^杂芳基，其中W的每个碳原子可任选被氮或硫原子替代且R2 总共具有不超过3个氮或硫原子。
3. 权利要求2的方法，其中所述化合物是表1中所列的化合物。
4. 权利要求3的方法，其中所述化合物是阿仑膦酸。
5. 权利要求4的方法，其中所述化合物是阿仑膦酸的钠盐。
6. 权利要求3的方法，其中所述化合物是帕米膦酸。
7. 权利要求6的方法，其中所述化合物是帕米膦酸的钠盐。
8. 权利要求1的方法，其中所述二膦酸活性剂和所述黏膜保护剂 是同时给予所述受试者。
9. 权利要求8的方法，其中所述二膦酸活性剂和所述翁膜保护剂 是作为单独的制剂给予所述受试者。
10. 权利要求8的方法，其中所述二膦酸活性剂和所述黏膜保护剂是在单一制剂中给予所述受试者。
11. 权利要求1的方法，其中所述二膦酸活性剂和所述黏膜保护 剂是序贯给予所述受试者。
12. 权利要求11的方法，其中所述二膦酸活性剂是在所述黏膜保 护剂之前给予所述受试者。
13. 权利要求11的方法，其中所述二膦酸活性剂是在所述黏膜保 护剂之后给予所述受试者。
14. 权利要求l的方法，其中所述黏膜保护剂是保护性酶。
15. 权利要求14的方法，其中所述保护性酶选自超氧化物歧化 酶(SOD)、谷胱甘肽-S-转移酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶及它们 的有酶活性的部分和变体，以及它们的药物可接受的盐、溶剂合物、 水合物和药物前体形式，及它们的立体异构体。
16. 权利要求15的方法，其中所述保护性酶是SOD。
17. 权利要求l的方法，其中所述黏膜保护剂是保护性氨基酸。
18. 权利要求17的方法，其中所述保护性氨基酸选自牛磺酸和半 胱氨酸及它们的药物可接受盐、溶剂合物和衍生物。
19. 权利要求18的方法，其中所述保护性氨基酸是牛磧酸。
20. 权利要求18的方法，其中所述保护性氨基酸是半胱氨酸。
21. 权利要求l的方法，其中所述黏膜保护剂是保护性肽。
22. 权利要求21的方法，其中所述保护性肽是谷胱甘肽。
23. 权利要求1的方法，其中所述方法包括给予所述受试者保护 性酶、保护性氨基酸和保护性肽中的至少两者。
24. 权利要求23的方法，其中所述方法包括给予所述受试者保护 性酶、保护性氨基酸和保护性肽。
25. 权利要求l的方法，其中所述肺部途径包括吸入。
26. 权利要求1的方法，其中所述方法是治疗所述受试者的骨吸 收疾病的方法。
27. 权利要求26的方法，其中所述受试者已被诊断为患有所述骨 吸收疾病。
28. 权利要求26的方法，其中所述受试者已被诊断为处于患上所 述骨吸收疾病的风险中。
29. 权利要求26的方法，其中所述骨吸收疾病是骨质疏松症、骨 质减少症、尿石病、高钙血症、帕杰特氏病、骨转移、多发性骨髓瘤 或肿瘤性骨损害。
30. —种药物组合物，所述药物组合物在药物可"^妄受的介质中包 含有效量的二膦酸活性剂和黏膜保护剂两者。
31. 权利要求30的药物组合物，其中所述二膦酸活性剂是式(I) 的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(I),或其药物可接受的盐、溶剂合物、水合物和药物前体形式，及它 们的立体异构体； 其中R"选自氢、-OH和卣素；和W选自卣素、直链或支链的被取代或未被取代的d-do烷基、直 链或支链的被取代或未被取代的d-Qo环烷基、直链或支链的被取代 或未被取代的d-C，o芳基、直链或支链的被取代或未被取代的CrC10 芳烷基、被取代或未被取代的d-do杂环烷基或被取代或未被取代的 CVdo杂芳基，其中f的每个碳原子可任选被氮或^^原子替代且R2 总共具有不超过3个氮或硫原子。
32. 权利要求30的药物组合物，其中所述化合物是表l中所列的化合物。
33. 权利要求32的药物组合物，其中所述化合物是阿仑膦酸。
34. 权利要求33的药物组合物，其中所述化合物是阿仑膦酸的钠盐
35. 权利要求32的药物组合物，其中所述化合物是帕米膦酸。
36. 权利要求35的药物组合物，其中所述化合物是帕米膦酸的钠盐。
37. 权利要求30的药物组合物，其中所述黏膜保护剂是保护性酶。
38. 权利要求37的药物组合物，其中所述保护性酶选自超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽-S-转移酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶及它们的有酶活性的部分和变体，以及它们的药物可接受的盐、溶剂合物、水合物和药物前体形式，及它们的立体异构体。
39. 权利要求38的药物组合物，其中所述保护性酶是SOD。
40. 权利要求30的药物组合物，其中所述黏膜保护剂是保护性氨基酸。
41. 权利要求40的药物组合物，其中所述保护性氨基酸选自牛磺酸和半胱氨酸及它们的药物可接受盐、溶剂合物和衍生物。
42. 权利要求41的药物组合物，其中所述保护性氨基酸是牛磺酸。
43. 权利要求41的药物组合物，其中所述保护性氨基酸是半胱氨酸。
44. 权利要求30的药物组合物，其中所述黏膜保护剂是保护性肽。
45. 权利要求44的药物组合物，其中所述保护性肽是谷胱甘肽。
46. 权利要求30的药物组合物，其中所述组合物包含保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽中的两种或更多种。
47. 权利要求46的药物组合物，其中所述保护性酶是SOD,所述保护性氨基酸是牛磺酸或半胱氨酸，所述保护性肽是谷胱甘肽。
48. 权利要求30的药物组合物，其中所述组合物包含保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽。
49. 权利要求30的药物组合物，其中所述药物组合物是气溶胶。
50. 权利要求49的药物组合物，其中所述气溶胶是液体气溶胶。
51. 权利要求49的药物组合物，其中所述气溶胶是固体气溶胶。
52. 权利要求51的药物組合物，其中所述固体气溶胶包含干粉。
53. 权利要求52的药物组合物，其中所述粉末包含大小约1至约100 fim的颗粒。
54. —种用于治疗患有骨吸收疾病的受试者的药盒，所述药盒包含(a) 二膦酸活性剂；和(b) 熟膜保护剂。
55. 权利要求54的药盒，其中所述黏膜保护剂是保护性酶。
56. 权利要求54的药盒，其中所述黏膜保护剂是保护性氨基酸。
57. 权利要求54的药盒，其中所述黏膜保护剂是保护性肽。
58. 权利要求54的药盒，其中所述药盒包含保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽中的至少两者。
59. 权利要求58的药盒，其中所述保护性酶是SOD，所述保护性氨基酸是牛磺酸或半胱氨酸，所述保护性肽是谷胱甘肽。
全文摘要
本发明提供通过肺部途径给予受试者有效量的二膦酸活性剂的方法。本发明的各个方面包括将该活性剂与一种或多种黏膜保护剂一起给予受试者，其中所述黏膜保护剂可包括保护性酶和/或保护性氨基酸和/或保护性肽中的一种或多种。还提供用于实施根据本发明各个实施方案的方法的吸入组合物。根据本发明各个实施方案的方法和组合物可在多种不同的应用中得到使用，包括但不限于骨吸收疾病的治疗。
文档编号A01N57/18GK101522032SQ200780036493
公开日2009年9月2日 申请日期2007年11月6日 优先权日2006年11月21日
发明者中谷真里亚, 山本昌, 日比彻, 胜見英正 申请人:帝国制药美国公司