手册》（The Handbook of Pharmaceutical Excipients),第 4 版，Rowe 等编，美国药 学会（American Pharmaceuticals Association) (2003);和《雷明顿：药物科学与实践》 (Remington: the Science and Practice of Pharmacy)，第 20 版，Gennaro 编，利平科特威 廉斯?威尔金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins) (2003)。
[0075] 药学上可接受崩解剂的示例包括但不限于淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶、 交联聚合物例如交联聚乙稀吡略烧酮或交联聚维酮如ISP (International Specialty Products)公司（新泽西州韦恩）的POLYPLASDONE XL、交联羧甲基纤维素钠或交联羧钠例 如FMC的AC-D1-S0L、交联羧甲基纤维素|丐、大豆多糖和瓜尔胶。所述崩解剂存在的量可以 是约0% -约10%的组合物重量。在一个实施方式中，所述崩解剂存在的量是约0. 1% -约 5%的组合物重量。
[0076] 药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于淀粉、纤维素及其衍生物例如微晶纤维 素如FMC(宾夕法尼亚州费城）的AVICEL PH、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤 维素如陶氏化学公司（Dow Chemical Corp.)(密歇根州米德兰）的METH0CEL、蔗糖、葡萄 糖、玉米糖浆、多糖以及明胶。所述粘合剂存在的量可以是约0% -约50%的组合物重量， 例如2% -20%的组合物重量。
[0077] 药学上可接受润滑剂和药学上可接受助流剂的示例包括但不限于胶态二氧化硅、 三硅酸镁、淀粉、滑石、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、 粉状纤维素和微晶纤维素。所述润滑剂存在的量可以是约〇%_约10%的组合物重量。在 一个实施方式中，所述润滑剂存在的量可以是约〇. 1% _约1. 5%的组合物重量。所述助流 剂存在的量可以是约〇. 1% -约10 %重量。
[0078] 药学上可接受填充剂和药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于糖粉、可压缩 糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑 石。例如，所述填充剂和/或稀释剂存在的量可以是约〇% _约80%的组合物重量。
[0079] 本发明组合所用各治疗剂的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、施用 模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因 素选择，包括施用途径和患者的肾和肝功能。掌握普通技术的临床医生或医师能容易确定 并开具缓解、抵消或阻滞病症进展所需的有效量单一治疗剂的处方。
[0080] 产生功效而无毒性的本发明组合的治疗剂（a)和（b)与可任选的（c)的最优比 例、单独和组合剂量以及浓度基于治疗剂对靶位点的可及性的动力学，并用本领域技术人 员已知的方法测定。
[0081] 各治疗剂的有效剂量可能需要一种化合物相较该组合的其它化合物更频繁施用。 因此，为允许恰当施用，包装的药物产品可包括一种或多种含化合物组合的剂型，以及一种 或多种含化合物组合中其一但不含该组合其它化合物的剂型。
[0082] 当用于本发明组合的治疗剂以作为单一药物的市售形式应用时，若本文未另行提 及，其剂量和施用模式能依据相应市售药物包装内页所提供的信息。
[0083] 用于治疗或预防增殖性疾病的各治疗剂的最优剂量能用已知方法对每个个体凭 经验确定，且会取决于多种因素，所述因素包括但不限于疾病进展程度；个体的年龄、体重、 总体健康、性别和饮食；施用时间和途径；个体服用的其它药物。最优剂量可用本领域熟知 的常规测试和过程确定。
[0084] 可与载体材料联合生产单一剂型的本发明组合各治疗剂的量会根据所治疗个体 和特定施用模式而变化。在一些实施方式中，含本文所述试剂组合的单位剂型会包含组合 的各治疗试剂在该治疗剂单独施用时通常施用的含量。
[0085] 剂量频率可根据所用治疗剂和待治疗或预防的特定病症而变化。一般用适合所治 疗或预防的病症的试验来监控患者的疗效，所述试验为本领域普通技术人员熟知。
[0086] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防头颈癌中的应用。
[0087] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防头颈癌中的应用，所 述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。
[0088] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在治疗或预防头颈部鳞状细胞癌中 的应用。
[0089] 在一个优选的实施方式中，本发明涉及药物组合在治疗或预防头颈部鳞状细胞癌 中的应用，所述组合包括化合物A或其药学上可接受盐和紫杉醇或其药学上可接受盐。优 选地，头颈部鳞状细胞癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗 有抗性。
[0090] 在一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈癌的药物中的 应用。
[0091] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈癌的药物中 的应用，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。
[0092] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈部鳞状细胞 的药物中的应用。
[0093] 在另一个实施方式中，本发明涉及本发明组合在制备治疗或预防头颈部鳞状细胞 的药物中的应用，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗 有抗性。
[0094] 在一个优选的实施方式中，本发明涉及药物组合在制备治疗或预防头颈部鳞状细 胞癌的药物中的应用，所述组合包括化合物A或其药学上可接受盐和紫杉醇或其药学上可 接受盐。优选地，头颈部鳞状细胞癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合 的先前治疗有抗性。
[0095] 此外，本发明提供商业包装品，其包括本发明组合作为活性成分以及针对其同时、 分开或顺序施用的说明，用于治疗或预防头颈癌。
[0096] 在另一个实施方式中，本发明提供商业包装品，包括本发明组合作为活性成分以 及针对其同时、分开或顺序施用的说明，用于治疗或预防头颈癌，所述癌对用紫杉醇、氟尿 嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。
[0097] 在其他方面，本发明提供
[0098] ?药物组合，包括（a)本发明组合，其中活性成分在各情况中以游离形式或药学上 可接受盐形式存在，以及可任选的至少一种药学上可接受载体；用于同时、分开或顺序施用 以治疗或预防头颈癌；
[0099] ?药物组合，包括（a)本发明组合，其中活性成分在各情况中以游离形式或药学上 可接受盐形式存在，以及可任选的至少一种药学上可接受载体；用于同时、分开或顺序施用 以治疗或预防头颈癌，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前 治疗有抗性；
[0100] ?药物组合物，包括一定量的本发明组合和至少一种药学上可接受载体，所述量在 治疗上共同有效抵御头颈癌；
[0101] ?药物组合物，包括一定量的本发明组合和至少一种药学上可接受载体，所述量在 治疗上共同有效抵御头颈癌，所述癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合 的先前治疗有抗性；
[0102] ?联合制剂，包括（a)式（I)治疗化合物或其药学上可接受盐的一种或多种单位剂 型，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于治疗或预防头颈癌；
[0103] ?联合制剂，包括（a)式（I)治疗化合物或其药学上可接受盐的一种或多种单位剂 型，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于治疗或预防头颈癌，所述癌对用紫杉醇、氟尿 嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。
[0104] 下列实施例阐明上述发明但不意在以任何方式限制发明范围。本发明组合的有益 效果还能由相关领域技术人员已知的其它测试模型确定。
[0105] 实施例1:头颈癌细胞系对化合物A以及紫杉醇与化合物A组合的敏感性。
[0106] 如图1所示，独立测试两组对化合物A的敏感性。大部分细胞系显示IC50低于 1 yM，这与临床相关浓度（每日以100mg治疗的患者被递送的浓度预期为约1 yM) -致。 (红色=KRAS 突变体=UMSCC-74A。黄色=PI3KCA 突变体=CAL33)。
[0107] 如图2所示，用每日30mg化合物A(等同于患者中的每日100mg)处理FaDu异种 移植物（下咽部鳞状细胞癌）显示肿瘤组织中的pAKT抑制，证实PI3K通路在治疗后下调。
[0108] 用紫杉醇和化合物A处理头颈癌细胞系显示组合效应，在某些情况下有协同潜 力。
[0109] 细胞以每孔5xl04-lxl05细胞的密度接种于24孔板，在有10% FBS和1% PSF的 DMEM中生长。接种次日（第1天），化合物A-l y mol/L被连续稀释10倍，覆盖6个浓度，药 物单独或与Ing/mL单一浓度的紫杉醇联合加入。与未处理的对照对比数据。在药物加入 日和5天后对细胞计数，并比较这2个计数。通过胰蛋白酶处理收获细胞并立即用Coulter Z2粒子计数器（美国加利福尼亚州富勒顿的贝克曼库尔特有限公司（Beckman Coulter Inc.))计数。测定生长抑制百分比，其定义为100 X [1 -(处理孔中的生长/未处理对照中 的生长）]，如前所发表（Finn等，2009)。实验双份进行。下表详细描述结果。
[0110] 表1:癌细胞生长抑制
[0111]
[0112] 实施例2:临床研究
[0113] 临床研究使用（a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂即化合物A或其盐酸盐与（b)紫杉 醇联用，用于治疗有复发或转移性HNSCC癌的患者，所述癌在基于铂的先前治疗方案后继 续发展。
[0114] 在有复发或转移性HNSCC癌的患者中进行所述组合的多中心、随机、双盲、安慰剂 对照的II期试验，该组合包括（a)化合物A或其盐酸盐和（b)紫杉醇，所述癌在基于铂的 先前治疗方案后继续发展。具有组织学/细胞学确认的HNSCC的患者以1:1比例随机分入 2个不同临床组，其HNSCC是基于铂的先前一线治疗后继续发展的复发或转移性疾病，所述 患者以盲法接受2种治疗之一 ：(a)化合物A或其盐酸盐与紫杉醇的组合或（b)安慰剂与 紫杉醇的组合。研究招募约150人，但所述组合治疗的功效可用总数更少的患者结果评价。 患者可根据之前分线治疗数（1线相比2线）和研究者位置区域分级。患者继续按照随机 接受研究治疗，直到疾病进展（由RECIST 1. 1评价）、毒性难以忍受、死亡或出于任何其它 原因中断研究治疗（例如撤回知情同意书、开始新的肿瘤治疗或由研究者自主决定）。根据 随访安排继续功效和安全性监测。在研究治疗开始后4周和之后每6周进行肿瘤评价，直 到放射检查显示疾病进展。
[0115] 对于临床研究，"在基于铂的先前治疗方案后继续发展"定义为在复发/转移情况 下施用基于铂的化疗时，继续发展。
[0116] 下列纳入和排除标准定义符合研究要求的患者：
[0117] 纳入标准：适格纳入此研究的患者满足下列所有标准：
[0118] 1.患者彡18岁；
[0119] 2.在任何试验相关活动前，根据当地指导原则获得书面的知情同意。
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