容易调节拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式的药学组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含作为活性成分的拉科酰胺（lacosamide)或其药学上可允许的盐 的基质形态的药学组合物。更具体地，本发明涉及容易调节有效量的拉科酰胺或其药学上 可允许的盐的溶出模式的药学组合物。
【背景技术】
[0002] 通常，以下化学式1的（R) -2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺被称为拉科酰 胺，作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA，N-methyl-D_aspa rtate)甘氨酸部位对抗剂，是美国 国立卫生研究院（NIH)的广泛探索程序中的24000个分子中被确认为有前途的抗癫痫药的 功能化（functi onalized)氨基酸。并且，是开发为癫痫治疗剂和痛症缓和剂的抗痉挛剂。
[0003] 化学式1 :
[0004]
[0005] 哈里斯联邦研究顾问公司（Harris FRC)许可证的瓦兹制药制造公司（Schwarz Pharma，优时比制药公司的子公司（a subsidiary of UCB))着手研发口腔（片剂及糖 衆）拉科酰胺（拉科酰胺注射液（Vi mpat);被公知为哈科德（harkoseride)及拉克酰胺 (erlosamide))，上述产品作为引发17岁以上患者的部分发作的辅助治疗剂，还可利用于 拉科酰胺的iv静脉注射剂的处方，并于2008年10月获得美国联邦政府食品药物管理局 (US FDA)的认可。
[0006] 拉科酰胺作为用于治疗包括痛症治疗及癫痫的神经系统的多种疾病的活性成分， 虽然作用机制并未完全明确，但可作用于减少其活性的神经元（neuron)的钠通道，并参与 恢复受损的神经元（韩国公开特许10-2013-0006438号）。
[0007] 美国公开专利US2012-0219631号关于拉科酰胺，公开为可用作治疗及预防痉 挛、偏头痛、纤维肌痛、骨关节炎、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经痛症的药，美国登录专利 US5654301号及美国登录专利US5773475号公开了拉科酰胺可使用于中枢神经障碍的治疗 剂。
[0008] 并且，在美国公开专利US2012-0219631号中公开作为拉科酰胺的副作用的眩晕、 失调症、呕吐、复视、恶心等。
[0009] 当需要药物时，若达到有效的血浆水平，则这种基于拉科酰胺的治疗可考虑为最 佳，并且，最高血浆中药物浓度（Cmax)应为低的水平，以便减少副作用的发生及重症度。
[0010] 因此，调节拉科酰胺或其药学上可允许的盐的溶出模式，从而在适当的时间内达 到有效的血浆水平，这对使用其来治疗各种疾病方面非常重要。并且，根据所适用的疾病的 种类或重症度，所需的药物的血浆水平或溶出模式有所不同，因此，可发生需要调节这种溶 出模式的情况。
[0011] 根据这种需要，提出用于作为活性成分的拉科酰胺或其药学上可允许的盐呈现出 适当的溶出模式的药学组合物。
[0012] 例如，在W02011/055385号中公开利用拉科酰胺和改性聚合物（m odified polymer)的药学组合物，在W02011/101863号中公开利用拉科酰胺和速率控制聚合物 (rate-controlling polymer)的基质形态的组合物。
[0013] 但是，上述的组合物主要用于延迟拉科酰胺的释放，为了以同等方式获得根据疾 病的重症度或症状来改变活性成分的含量的药学组合物的溶出模式，应单独设计各组合 物。
[0014] 本发明作为容易调节拉科酰胺或其盐的溶出模式，可根据疾病的种类或重症度来 容易地设计及制备药学组合物，因而可解决上述问题。
【发明内容】
[0015] 技术问题
[0016] 为此，本发明人开发了即使改变药学组合物所包含的活性成分的含量，也可在相 同的组合中表示同等的活性成分的溶出模式，并以表示所需的溶出模式的方式进行调节的 药学组合物，可容易得到表示最优化的治疗效果的药学组合物。
[0017] 技术方案
[0018] 本发明的目的在于，提供包含作为活性成分的拉科酰胺或其药学上可允许的盐的 基质形态的药学组合物。
[0019] 更具体地，本发明的目的在于，提供容易调节有效量的拉科酰胺或其药学上可允 许的盐的溶出模式的药学组合物。
[0020] 并且，本发明的目的在于，提供调节拉科酰胺的溶出的方法，上述调节拉科酰胺的 溶出的方法包括向个体投用基质形态的药学组合物的步骤，上述基质形态的药学组合物包 含有效量的拉科酰胺或其药学上可允许的盐和平均粒径为1 ym至450 ym的乙基纤维素 (ethyl cellul ose)高分子粒子。
[0021] 并且，本发明的目的在于，提供容易调节溶出模式的药学组合物的制备方法，上述 容易调节溶出模式的药学组合物的制备方法包括混合有效量的拉科酰胺或其药学上可允 许的盐和平均粒径为1 y m至450 y m的乙基纤维素高分子粒子的步骤。
[0022] 有益效果
[0023] 本发明包含乙基纤维素高分子粒子，随着满足拉科酰胺的含量和乙基纤维素高分 子粒子的平均粒径之间的规定关系，使得作为活性成分的拉科酰胺或其药学上可允许的盐 的溶出模式变得容易。因此，在根据疾病的种类、重症度及活性成分的含量，即使在需要调 节溶出模式或同等的表达等的情况下，实际上也不需要单独设计药学组合物，因而可以非 常容易地提供表示优选的治疗效果的拉科酰胺或其药学上可允许的盐的药学组合物。
【附图说明】
[0024] 图1为对包含100mg的拉科酰胺的片剂的实施例1-1~实施例1-2及参照例 1- 1~参照例1-3的基于时间的拉科酰胺的溶出形态实现图式化的图。
[0025] 图2为对包含200mg的拉科酰胺的片剂的实施例2-1~实施例2-2及参照例 2- 1~参照例2-3的基于时间的拉科酰胺的溶出形态实现图式化的图。
[0026] 图3为对包含300mg的拉科酰胺的片剂的实施例3-1~实施例3-2及参照例 3- 1~参照例3-3的基于时间的拉科酰胺的溶出形态实现图式化的图。
[0027] 图4为对包含400mg的拉科酰胺的片剂的实施例4-1~实施例4-2及参照例 4- 1~参照例4-3的基于时间的拉科酰胺的溶出形态实现图式化的图。
[0028] 图5为表示改变拉科酰胺的含量的实施例1-1、实施例2-1、实施例3-1、实施例 4-1的基于时间的拉科酰胺的规定溶出形态的图。
[0029] 图6为表示改变拉科酰胺的含量的比较例1-1~比较例1-4的基于时间的拉科酰 胺的溶出形态的图。
[0030] 图7作为进行拉科酰胺的口服给药药物动态试验的图，表示比较例2及实施例1-1 制剂的基于时间来采血的血浆试样的PK分析试验结果。
【具体实施方式】
[0031] 用于实现上述目的的一实施方式，本发明涉及包含有效量的拉科酰胺或其药学上 可允许的盐和平均粒径为1 y m至450 y m的乙基纤维素高分子粒子的基质形态的药学组合 物。
[0032] 在本发明中，"拉科酰胺"作为具有镇痛作用及抗痉挛作用的氨基酸衍生物，拉科 酰胺的药学上可允许的盐可以成为拉科酰胺的游离盐基或药学上可允许的各种酸加成盐 的形态。
[0033] 并且，本发明的药学组合物还可包含聚乙烯吡咯烷酮（PVP，pol yvinyl Pyrrolidone)。本发明中，聚乙烯吡咯烷酮使用为结合剂，作为N-乙烯基-2-吡咯烷酮 (N-vinyl-2-Pyrrolidone)的聚合物，并作为在药学领域中广泛使用的赋形剂，其本身的粘 膜粘结性低于其他高分子的粘膜粘结性，但被公认为是生物体内适合性优秀的高分子原材 料。本发明的聚乙烯吡咯烷酮不受特殊限制，例如，可例举聚乙烯吡咯烷酮K-30、聚乙烯吡 咯烷酮K-17等。并且，除了使用上述聚乙烯吡咯烷酮之外，可使用羟丙甲纤维素，羟丙纤维 素，PEG6000等的聚合物作为结合剂，来呈现出相同的效果。
[0034] 并且