偏差+/_3天的随访和相关评估不属于方案偏离。在第2周期第1天（+/-3天）和每6周 (+/_4天）进行MRI/CT扫描，直到疾病进展、撤回知情同意、失访、开始另一抗肿瘤治疗或死 亡，以先发生者为准。实验室评价不需在第一个给药日重复，所述评价作为筛选评估的一部 分并在研究治疗第一次给药7日内进行。
[0193] 化合物A或其盐酸盐与紫杉醇的组合以28天的周期施用，其中化合物A或其盐酸 盐每日一次口服施用，采用从第1天开始的连续给药方案，紫杉醇以80mg/m 2剂量每周一次 (第1、8、15和22天）施用。化合物A或其盐酸盐以100mg化合物A游离碱剂量施用。
[0194] 紫杉醇通过静脉输注施用。紫杉醇以注射用多剂量瓶供应。紫杉醇用0.9%氯化 钠注射液，USP ;5%葡萄糖注射液，USP ;5%葡萄糖和0. 9%氯化钠注射液，USP，或含5%葡 萄糖的林格注射液（终浓度为〇. 3-1. 2mg/mL)稀释。紫杉醇在各周期第1天标准前驱用药 后以1小时（土 15分钟）静脉输注每周施用。施用紫杉醇前，患者根据标准制度实践或产品 标签进行前驱用药以防止严重超敏反应。抗超敏疗法可在各周期ECG前施用。选项包括： 地塞米松：在紫杉醇施用开始前12和6小时以20mg 口服施用，或苯海拉明（或等效物）： 在紫杉醇施用开始前约30-60分钟以50mg静脉施用，或雷尼替丁：在紫杉醇施用开始前约 30-60分钟以50mg静脉施用，或西咪替丁：在紫杉醇施用开始前约30-60分钟以300mg静 脉施用。西咪替丁应作为单剂量且仅当别无选择时施用。如果紫杉醇施用期间出现超敏反 应，可遵循下列治疗指南：
[0195] ?对于较轻症状（例如轻度潮红、皮疹、瘙痒），可在密切监视下完成输注
[0196] ?对于中度症状（例如中度皮疹、潮红、轻微呼吸困难、胸痹、轻度低血压）：（1)停 止紫杉醇输注并静脉施用苯海拉明25-50mg和甲基强的松龙125mg，（2) -旦症状缓解，恢 复紫杉醇输注，以10%初始速度持续15分钟，然后以25%初始速度持续15分钟。如果没 有发展出进一步症状，继续初始速度直到输注完成。
[0197] ?对于重度症状（例如以下一种或多种：需要治疗的呼吸窘迫、全身荨麻疹、血管 性水肿、需要治疗的低血压）：（1)停止紫杉醇输注并如上施用苯海拉明和甲基强的松龙。 视病人病情，使用肾上腺素或支气管扩张剂，或（2)勿用紫杉醇再刺激患者。
[0198] 与化合物A匹配的安慰剂每日一次口服施用，采用从第1天开始的连续施用方案。
[0199] 治疗持续，直到疾病进展（根据RECIST 1. 1版在放射学上确认）或出于任何其它 原因中断。完整治疗周期定义为28个日历日，其中化合物A或其盐酸盐或其安慰剂每日施 用一次而紫杉醇每周施用一次。完整治疗周期的最后一天是第29天。下一周期的第1天 起始于第29天。定期进行功效和安全监测。在研究治疗开始后4周以及之后每6周进行 肿瘤评价，直到放射检查显示疾病进展。
[0200] 功效和肿瘤反应根据实体瘤响应评价标准（RECIST)的具体指南，基于RECIST 1. 1版测定。
[0201] 安全性通过身体检查、生命体征、体重、体能状况评估、ECG、心脏成像、包括葡萄糖 监测在内的实验室评估和病人评定情绪量表以及不良事件（严重和非严重）监测。
[0202] 需要化合物A或其盐酸盐或安慰剂剂量延迟>28天的患者将永久中断研究药物。 4级不良事件会导致永久中断，而不考虑恢复时间。此外，如下允许最多3种化合物A或其 盐酸盐的剂量降低且各剂量反映化合物A游离碱的剂量：
[0203]
[0204] 从连续方案到间歇（7天中的5天）的变化是由2天没有化合物A治疗先行。根 据以下指南允许剂量改变和剂量中断：
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210] L0211J
[0212]
[0213]
[0214] 对于疑似由紫杉醇导致的不良事件，允许紫杉醇剂量改变。应考虑以下指南：
[0215] ?仅当 ANC>1. 500/mm3(l. 5xl09/L)和血小板 >100. 000/mm3(100xl09/L)时，可施 用紫杉醇。
[0216] ?如果发生危及生命的事件，考虑中断紫杉醇
[0217] ?尽管有医疗管理仍有3或4级AE的情况下：
[0218] ?暂停紫杉醇，直至事件缓解到1级或更佳，然后以降低的剂量重新引入。
[0219] ?在3或4级同一事件第二次发作的情况下，考虑中断紫杉醇
[0220] ?尽管有医疗管理，2级非血液学AE (除了脱发）仍持续的情况下，考虑暂停紫杉 醇，直至事件缓解到1级或更佳，然后以降低的剂量重新引入。
[0221] ?研究中允许的最小紫杉醇剂量和第一剂量降低水平是65mg/m2(即仅允许一种紫 杉醇剂量降低至65mg/m 2)。
[0222] 另外，应根据当地处方信息和实践按需调整紫杉醇剂量。
[0223] 允许患者护理必需的同步治疗，以下例外：
[0224] ?不允许全身性皮质类固醇治疗，除非用于局部施用、吸入喷雾、滴眼剂或局部注 射；全身性皮质类固醇< 4mg地塞米松的抗炎效果；或作为紫杉醇前驱用药；
[0225] ?必须监测CYP450酶对药物的代谢；
[0226] ?某些非酶诱导型抗癫痫药物
[0227] ?不允许其它抗癌疗法或其它试验性疗法
[0228] ?不允许预防性使用造血生长因子。紧急情况下可允许。
[0229] ?不允许治疗剂量的华法林钠或任何其它香豆素类衍生的抗凝剂。
[0230] ?不允许酶诱导的抗癫痫药物。
[0231] ?不允许已知具有尖端扭转风险的药物。
[0232] ?不允许中等和强的CYP3A抑制剂。
[0233] ?不允许草药制剂/药物。
[0234] 如果以下任一发生，患者可退出研究：不良事件、失访、不依从研究治疗、医生决 定、怀孕、进行性疾病、方案偏离、赞助者终止研究、技术问题、对象/监护人决定、死亡。如 果以下任一发生，患者必须中止：导致中止的研究治疗调整、使用受禁药物、从下一计划剂 量的预定日开始中断研究治疗>28天。
[0235] 由于疾病进展导致研究治疗中断的所有患者必须根据RECIST 1. 1版指定标准明 确记录其进展。如果患者没有由于疾病进展、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、失访或撤回功效 随访的知情同意而中断研究治疗，则继续每6周进行肿瘤评估，直到开始新的抗癌治疗、疾 病进展、死亡、失访或撤回功效随访的知情同意。
[0236] 另外，研究治疗的最后一次剂量后施用的所有新抗癌疗法以电子病例报告表 (eCRF)记录，直到疾病进展、死亡、失访或撤回知情同意。
[0237] 中断治疗后，所有患者在研究治疗的最后一次剂量后接受30天的安全评估（即评 价不良事件和/或严重不良事件、合并用药）。跟踪由于不良事件导致治疗中断或永久退出 的患者，至少每周一次，持续4周，随后间隔4周，直到事件缓解或稳定，以先发生者为准。
[0238] 对于由于疾病进展、死亡、开始新的抗肿瘤治疗、失访或撤回功效随访的知情同意 而中断研究治疗的患者，每6周进行肿瘤评估，直到开始新的抗癌治疗、疾病进展、死亡、失 访或撤回功效随访的知情同意。
[0239] 每3个月跟踪所有患者的生存状态，无论治疗中断原因如何，直到死亡、失访或撤 回生存随访的知情同意。收集生存信息前，在研究阶段完成（即不良事件、失访、医生决定、 怀孕、方案偏离、技术问题、对象/监护人决定、死亡、研究适应症的新疗法、进行性疾病、赞 助者终止研究）时收集治疗后信息结果。
【主权项】
1. 一种药物组合，所述组合包括：(a)式（I)化合物或其药学上可接受盐，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于同时、分开或顺序应用 以治疗或预防头颈癌。2. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述式（I)化合物或其药学上可接受盐 在成年人中以约60mg/天-约120mg/天的剂量范围施用。3. 如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述紫杉醇在成年人中以 每周约15-200mg/m2的剂量范围施用。4. 如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述头颈癌选自以下部位 的癌或肿瘤：口腔、唇、咽（包括鼻咽、口咽和下咽部）、喉、鼻旁窦、鼻腔、喉咙和唾液腺。5. 如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述头颈癌是头颈部鳞状 细胞癌。6. 如前述权利要求中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述头颈癌对用紫杉醇、氟 尿嘧啶（5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。7. -种药物组合物，所述组合物包括联合治疗有效量的如权利要求1所述的药物组合 和可任选的至少一种药学上可接受载体，用于治疗或预防头颈癌。8. -种联合制剂，所述制剂包括（a)权利要求1中的式（I)化合物或其药学上可接受 盐的一种或多种单位剂型，和（b)紫杉醇或其药学上可接受盐的一种或多种单位剂型，用 于治疗或预防头颈癌。9. 如权利要求1所述的药物组合在制备治疗或预防头颈癌的药物中的应用。10. 如权利要求1所述的药物组合在治疗或预防头颈癌中的应用。11. 如权利要求9或10所述的应用，其特征在于，所述头颈癌选自以下部位的癌或肿 瘤：口腔、唇、咽（包括鼻咽、口咽和下咽部）、喉、鼻芳窦、鼻腔、喉呢和唾液腺。12. 如权利要求9或10所述的应用，其特征在于，所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。13. 如权利要求9或10所述的应用，其特征在于，所述头颈癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶 (5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。14. 治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的对象施用联合治疗有效量的 如权利要求1所述的药物组合。15. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述头颈癌选自以下部位的癌或肿瘤：口 腔、唇、咽（包括鼻咽、口咽和下咽部）、喉、鼻芳窦、鼻腔、喉呢和唾液腺。16. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌。17. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述头颈癌对用紫杉醇、氟尿嘧啶 (5-FU)、基于铂的疗法或其组合的先前治疗有抗性。18. -种商业包装品，所述包装品包括如权利要求1所述的药物组合以及其针对同时、 分开或顺序施用的说明，用于治疗或预防头颈癌。
【专利摘要】一种药物组合，所述组合包括(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，即如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐和(b)紫杉醇或其药学上可接受盐，用于同时、分开或顺序应用以治疗头颈癌；含有所述组合的药物组合物；所述组合在制备治疗头颈癌的药物中的应用；治疗或预防头颈癌的方法，所述方法包括向有需要的对象施用联合治疗有效量的所述组合；和其商业包装品。
【IPC分类】A61K31/506, A61K31/337, A61P35/00
【公开号】CN105228611
【申请号】CN201480026309
【发明人】S·希拉瓦特, C·马萨克斯, 托玛索 E·迪
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2014年5月6日
【公告号】CA2909448A1, EP2994126A1, US20160082012, WO2014181252A1