用于治疗多发性硬化的PPARγ激动剂的制作方法
【专利说明】用于治疗多发性硬化的PPARy激动剂
[0001] 关联申请
[0002] 本申请要求2013年1月30日提交的美国临时申请US 61/758,641的优先权，其 公开的内容通过引用合并于本文中。
技术领域
[0003] 本发明涉及治疗多发性硬化（"MS"）的方法。
【背景技术】
[0004] 多发性硬化或MS是影响脑和脊髓的疾病，其导致肌肉控制、视力、平衡、感知（例 如麻木）或思考能力的丧失。
[0005] 在MS中，脑和脊髓（其一起形成中枢神经系统或CNS)的一部分被识别为外源的， 并且被其自身免疫系统攻击。在细胞水平上，CNS是由神经元（神经系统的"思考细胞"）和 神经胶质细胞构成的（其实施多种重要功能）。神经元的胞体通过轴突彼此连接，轴突的功 能像把神经元网络系在一起的绳子一样。在CNS中有数十亿的轴突，其如同铜线一样，需要 是绝缘的以防止信号丢失，以提高信号传导速度并防止信号干扰。CNS的绝缘材料（被称为 髓鞘（myelin))是神经胶质细胞的特化细胞器，神经胶质细胞将髓鞘包绕在轴突周围。在 MS中，髓鞘的成分被识别为外源的，并被个体自身的免疫系统攻击。因为免疫系统的攻击， 髓鞘被摧毁，并且通常相关的轴突也被损坏，导致死亡。这是一个被髓鞘再生周期打断的迭 代过程。但是，虽然可以重新形成髓鞘，最终能够生产髓鞘的细胞的池子被耗尽，导致慢性 CNS脱髓鞘的区域，其最终形成疤，也称为斑块，其形成被称为硬化。若此硬化的过程是重复 性的，产生的MS的形式被称为复发/缓和型MS。还有另一种更罕见的MS被称为原发进展 型MS，其中不发生缓和。在这两种情况下，没有髓鞘，则贯通脑和脊髓传递的电信号被干扰 或停止。然后，脑的受影响的区域变得不能正确地发送和接收信息。正是这种交流的故障 导致了 MS的病症。
[0006] 存在多种市售的药物，其可以在某些患有MS的人中降低MS症状的频率和严重程 度。症状可分为三类：原发症状、继发症状和三级症状。原发症状是脱髓鞘过程的直接结 果。其损伤了电信号到身体的肌肉（以使它们合适地运动）和器官（让它们实施正常的功 能）的传递。所述症状包括：虚弱、颤抖、麻刺感、麻木、失去平衡、视力损伤、瘫痪和膀胱及 肠问题。
[0007] 由原发症状导致继发症状。例如，瘫痪（原发症状）可导致褥疮（压疮），膀胱或 尿失禁问题可导致频繁的、复发型尿道感染。这些症状可以治疗，但是理想的目标是通过治 疗原发症状来避免这些病症。
[0008] 三级病症是与原发和继发病症相关的社会、心理和职业上的并发症。例如，抑郁症 是患有MS的人群中的常见问题。
[0009] 多发性硬化的病程存在很大差异。具体地，此疾病的最早阶段可能是有点不可预 测的。由于该不确定性，医生通常告诉其病人他们"很有可能"或者"有可能"患有MS。诊 断是基于临床表现、磁共振成像（"MRI"）和其他测试的结果以及复发的模式的结合。目前 并没有办法来预测每个病人的疾病是如何演化的。在可以确切诊断MS之前，通常需要花费 长时期的时间。MS发生三个主要的病程：
[0010] 复发-缓解型MS( "RRMS"）：其特征在于不可预测的急性发作，成为"急性加重"， 伴以恶化的病症然后某些功能的完全、部分或者没有恢复。这些发作看上去是在几天或数 周之间发展的。从发作恢复要花费数周、有时数月的时间。在发作间期疾病并不恶化。在 大部分人中，该模式通常发生在MS的病程的早期。
[0011] 原发-进展型MS :其特征在于残疾的稳定的发展，而没有任何明显的复发和缓解。 这种形式的疾病在所有患有MS的人中仅占15%，但是在40岁以后发展该疾病的人中更加 普遍。
[0012] 继发-进展型MS:最初以复发-缓解型病程开始，但后来发展成进展型疾病。该 疾病的进展部分可在MS发生后不久开始，或者可能在数年或数十年以后发生。
[0013] MS的真正的恶化先后由脑和脊髓系统的神经中的炎症（即膨胀）的区域和被称为 破坏髓鞘的脱髓鞘导致。髓鞘是包绕并保护神经纤维的脂肪鞘。MS的恶化可能是温和的， 并不导致功能的可察觉的损伤，或者可能现在干扰人的日常生活。未治疗的恶化可能持续 几天至几周，虽然其可能延伸至数月。
[0014] 目前旨在延缓MS进展的疗法具有很多缺点。大量药物已显示在某些人中延缓MS 的进展。这些药物通过抑制或改变人体免疫系统的活性来工作。因此，这些疗法基于MS是 至少部分由人体免疫系统的不正常反应从而导致其攻击髓鞘周围神经的结果的理论。虽然 这些疾病改进治疗在许多病人中改变了 RRMS的自然病史，但是它们是非治愈性的，并具有 显著的负面作用，包括系统性免疫抑制的后遗症，以及发热、身体疼痛、萎靡、关节痛、肌痛、 类流感病症、肝功能测试（LFT)升高、潜伏病毒包括约翰?坎宁安（JC)病毒的活化（其导 致通常致死的渐进多焦点脑白质病）等。因此，当以治疗剂量给药并且突破疾病活性而被 给予时，显著数量的病人不能容忍该治疗。对于30%的非反应性的或者仅有部分药物反应 (约19% )的病人来说，或者对那些并不能忍受治疗剂量的其他方面有效药物的人来说， 几乎没有可替代的选择。例子包括Avonexl:(干扰素0-la;Avonex是Biogen Idee MA Inc?的注册商标），Be丨ascrorT (干扰素0 -lb ;Betaseron是Bayer Pharma的注册商标）， Copaxone^ (格拉泰咪尔乙酸盐；Copaxone 是 Teva Pharmaceutical Industries 的注册商 标），'Novantrone5? (米托蒽醌；Novantrone 是 Immunex Corporation 的注册商标） (干扰素0 -la ;Rebif是Ares Trading的注册商标），TysabrP (那他珠单抗；Tysabri是 Elan Pharmaceuticals 的注册商标），TccnderaK(BG12;Tecfidera是Biogen Idee 的注册 商标），Laquinimod?(拉喹莫德是Teva Pharmaceuticals的注册商标）和Aubagk/(特 立氟胺；Aubagio是Sanofi的注册商标）。
[0015] 这些药物疗法的其他不想要的特征包括不愉快、伴随着注射的疼痛和不舒服、白 细胞减少、机会性感染、恶心、呕吐、腹泻、脱发、脸红、昂贵和药物不稳定性。因此，在本领域 中存在着对于减缓MS的病症的进展、治疗和减轻MS病症的需求。
[0016] 这些身体和感知功能的恶化也可以是神经炎症和灰质损失（其是MS神经病理学 过程的一部分）两者的结果。虽然免疫调节和疾病改进部分通过目前的一线药物来实现， 但是它们并不提供被认为是治疗圣杯的全面免疫保护。
【发明内容】
[0017] 现已发现PPAR y激动剂对于MS有效。这些化合物是过氧化物酶体增殖物激活受 体 y (peroxisome proliferator-activated receptor y，PPARy)。PPARy 是属于类固醇 /甲状腺/视黄素受体超家族的转录因子。到目前为止，PPARy激动剂已成为诸如肥胖症、 糖尿病和血脂异常的失调的治疗剂。
[0018] -方面，本发明提供了治疗或预防MS复发的方法。本方法通常涉及向有需要的 主体施用治疗有效量的主要在美国专利US 7, 601，841中描述的化合物，尤其是在下文中 被称为INT131的化合物。INT131在PPARy激动剂中是独特的，应为它是非常有限数量的 PPARy通路的选择性激活子。在这些INT131-敏感性通路中，有抗炎症和神经保护基因激 活连锁反应。
【附图说明】
[0019] 图1是用INT131处理和未处理的小鼠的脑干截面图，箭头指示渗透的⑶45阳性 白细胞。
[0020] 图2是在INT131处理和未处理的小鼠的脑干中发现的渗透的⑶45阳性白细胞的 数量的图示。
[0021] 图3为INT131在脑、脊髓和CSF中相对于其在血液中的生物可利用性的图示。
[0022] 发明详沐
[0023] 具体的，已意外地发现化合物（I)，
[0024]
[0025] 对于MS有效。该化合物也被称为INT131。
[0026] 缩略语和宙义
[0027] 在本文中所用的缩略语是常规的，除非另有说明。
[0028] 术语"治疗"和"治"以及"处理"是