新型环状氨基苯甲酸衍生物的制作方法

专利名称：新型环状氨基苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为人过氧化物酶体增殖物激活受体(ペルオキシゾ一ム增殖薬活性化受容体，PPAR)激动剂、特别是人PPARα异构体的激动剂、对脂质代谢异常、糖尿病等的治疗有效的环状氨基苯甲酸衍生物及其加成盐以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术：
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)与甾类受体、维甲酸类受体、甲状腺受体等同样，是属于核内受体超家族的配体依赖性转录因子。该受体存在三种异构体(α构型、γ构型和δ(或β)构型)，在各种动物种类中均鉴定出(非专利文献1)，其中，PPARα分布于脂肪酸异化能力高的肝脏或肾脏等中(非专利文献2)，正或负调控与脂肪酸代谢或细胞内转运相关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白或脂蛋白脂肪酶)以及与胆甾醇或中性脂质代谢相关的载脂蛋白酶(AI、AII、CIII)基因的表达，PPARγ在脂肪细胞中高表达，与脂肪细胞的分化有关(非专利文献3)，PPARδ以神经细胞为中心，在生物体内各组织中普遍表达。
关于PPARδ的生理学意义，最近有人报道与脂肪酸燃烧有关(非专利文献4、7)，但还有很多未明之处。如上所述，PPAR的各异构体在特定的内脏和组织中显示特异的功能。
另外，伴随着PPARα敲除小鼠的老龄化，呈现高中性血脂症，出现以白色脂肪细胞增加为主的肥胖(非专利文献5)。这强烈显示PPARα的激活与血脂(胆甾醇和中性脂质)降低作用相关。
另一方面，已知目前主要使用的高血脂症治疗药物是他汀类(statin)药物和贝特(fibrate)类药物。但是他汀类药物对游离脂肪酸或甘油三酯的降低作用弱，贝特类药物对降胆甾醇的作用弱。另外，关于贝特类药物，可能是由于其显示广泛的药理作用，因此有报道指出其在胃肠障碍、发疹、头痛、肝功能障碍、肾功能障碍或胆结石等方面的副作用，人们希望开发出不显示这些副作用、具有特异性机理的高血脂症治疗药物。
考虑上述以往高血脂症治疗药物的现状以及目前了解的PPARα转录因子与脂质代谢调节功能相关的作用和与高血脂症病态的相关性，如果可以创造以配体的形式与PPARα直接结合、并可强力激活人PPARα的化合物，则有望制成通过极特异的机理来显示降血脂(胆甾醇和中性脂质两者)作用的治疗药物。
PPARα的内源性配体除花生四烯酸的代谢物LTB4之外，还报道有经过细胞色素P-450导致的氧化而产生的羟基花生四烯酸(HETE)群的类花生酸、特别是8-HETE、8-HEPE等(非专利文献6)。但是，这些内源性的不饱和脂肪酸衍生物在代谢中化学性不稳定，无法作为药物使用。
另一方面，作为报道有PPARα激动剂活性的化合物，已知有表1的式(A)-(J)的化合物等，它们均不含有具有被脂环式氨基取代的苯甲酸结构的化合物，与本发明的化合物结构不同。


作为与本发明化合物具有类似结构、报道有PPARγ激动剂活性的化合物，已知专利文献11中通式(K)所示化合物[化1] [式中，R1表示通式(K-a)[化2] 或通式(K-b)[化3] (式中，R5表示羟基、C1-C9烷氧基，R6表示C1-C6烷基等)，R2、R3表示氢原子、烷基等，X表示-CH2-NR8CO-、N(R8)-COCH2-等，R4表示苯基、苄基等，R8表示氢原子、C1-C6烷基](对取代基的说明只选取了一部分)。该化合物是联苯链烷酸衍生物，与本发明的化合物结构不同。
作为与本发明化合物具有类似结构、并报道有PPAR激动剂活性的化合物，已知专利文献12中通式(L)所示化合物 [式中，L表示单键或可分别具有1个或1个以上取代基的C1-C6亚烷基等，M表示单键、或可分别具有1个或1个以上取代基的C1-C6亚烷基等，T表示单键等，W表示羧基，[化5] 表示单键或双键，X表示单键、氧原子等，Y表示可具有1个或1个以上的取代基、可具有1个或1个以上杂原子的5-14元芳族基团或C3-7的脂环烃基，环Z和U相同或不同，表示可具有1-4个取代基、可具有1个或1个以上的杂原子、环的一部分可被饱和的5-14元芳族基团](关于取代基的说明只选取了一部分)；以及作为报道有PPAR受体配体的化合物，还有专利文献13中通式(M)所示化合物[化6] [式中，环ArI、环ArII和环ArIII独立地表示芳基、杂芳基等，A表示氧原子、硫原子等，B表示氧原子、硫原子、单键等，D表示氧原子、硫原子、单键等，E表示单键或乙烯基，a、b、c和e表示0-4，d表示O-5，f表示0-6，R1、R3、R5、R7、R9和R11独立地表示氢原子、卤素原子等，R2、R4、R6、R8、R10和R12独立地表示-(CH2)q-X，q表示0-3，X表示氢原子、卤素原子等，Z表示R21O2C-、R21CO-等，R21表示氢等](对于取代基的说明只选取了一部分)。但是，这些化合物(专利文献12、13)的环Z或环ArII中均不含有本发明化合物的特征——脂环式氨基，与本发明化合物的结构不同。
作为与本发明化合物具有类似的结构、并报道有PPAR激动剂活性的化合物，还已知专利文献14中通式(N)所示化合物[化7] [式中，环A表示可含有氧原子的C3-C8环烷基、可含有氧原子的C3-C8环烯基，R1、R2、R4、R5表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，R3表示氢原子、C1-C6烷基，X、Y表示可被氧原子取代的C1-C6亚烷基]。但是，环A中不含有本发明化合物的特征——脂环式氨基，并且环A与苯甲酸部分经由Y结合，与本发明的化合物结构不同。
作为与本发明化合物具有类似结构、并报道有降甘油三酯和胆甾醇作用的化合物，已知专利文献15-19中通式(O)所示化合物[化8] [式中，Z表示氧原子或硫原子，X表示氢原子、卤素原子、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基等，Z为硫原子时，Y表示氢原子、卤素原子、低级烷基，Z表示氧原子时，Y表示氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基等](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物为与本发明的化合物的特征——脂环式氨基不同的吗啉酮衍生物，另外，专利说明书实施例中记载的苯甲酸衍生物(X＝COOR)只是对位取代，与本发明化合物的结构不同。并且，完全未有关于PPARα激动剂活性的报告。
作为具有环状氨基苯甲酸结构的化合物，已知专利文献20中通式(P)所示化合物，该化合物具有整联蛋白拮抗剂活性[化9] [式中，R1表示氢原子、羟基等，R2表示氢原子、卤素原子，或R1和R2表示最多可含有2个氧原子、氮原子或硫原子、最多可含有2个双键的4-7元环，R3表示氢原子、C1-C10烷基等，R4表示氢原子、卤素原子等，R5表示氢原子、C1-C6烷基等，或R3和R5一起表示最多可含有2个氧原子、氮原子或硫原子、最多可含有2个双键的4-7元环，R6表示氢原子、C1-C4烷基等，R7表示氢原子、C1-C4烷基，或者R3和R7结合，表示环，X表示氧原子或2个氢原子](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，完全未报告该化合物的PPARα激动剂活性，另外，是在羧酸的对位具有环状氨基的苯甲酸衍生物，与本发明的化合物结构不同。
作为具有环状氨基苯甲酸结构的化合物，还已知专利文献21中的通式(Q)，该化合物具有丝氨酸蛋白酶抑制活性[化10] (关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，完全未报道该化合物的PPARα激动剂活性。并且，该化合物为脒衍生物，取代R1和R2形成的环的环B和L相邻并结合，这一点与本发明化合物的结构不同。
作为具有环状氨基苯甲酸结构的化合物，已知专利文献22中通式(R)所示的化合物，该化合物具有Xa因子抑制活性[化11]R0-Q-X-Q′-W-U-V-G-M(R)[式中，R0表示可被R2取代的芳基等，Q、Q’表示结合键、羰基等，X表示结合键、3-7元的杂芳基等，W表示可被R1取代的5-14元芳基、可被R1取代的5-14元杂芳基等，U、G表示结合键、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-等；V表示可含有1-4个氧原子、氮原子、硫原子，可被R14取代的3-7元环、结合键等；M表示可被R14取代的6-14元芳基、氢原子等，R1表示卤素原子、硝基等，R2表示卤素、硝基等，R14表示卤素原子、OH、COOH等](关于取代基的说明只选取了一部分)，还有专利文献23中通式(S)所示化合物[化12] (式中，R7表示氢原子、低级烷基、-C(＝R9)R10，R8表示氢原子、低级烷基等，Y1表示氧原子、-CONH-等，Y2表示氧原子，硫原子，单键，Y3表示单键、[化14] Y4表示氧原子、单键等，Y5表示-(CH2)p-、单键等，A表示[化15] m、n分别相同或不同，表示0或1-3的整数，s、t分别相同或不同，表示1-3的整数，R9表示氧原子、硫原子等，R10表示低级烷基，低级烷氧基，R14表示羧基等)等](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，专利文献22的化合物中完全未报道PPARα激动剂活性。并且，专利说明书实施例中记载的被环状氨基取代的苯甲酸衍生物只是脂环式氨基在苯甲酸的4位被取代的化合物，与本发明的化合物不同。另外，专利文献23的化合物完全未报道PPARα激动剂活性，并且，专利说明书实施例中并未记载被脂环式氨基取代的苯甲酸衍生物。
作为与本发明的化合物具有类似结构的化合物，还已知具有组蛋白脱乙酰化酶抑制作用的表2记载的式(T)-(AA)的化合物[通式(T)-(AA)中，R1表示-CONR8R9(式中，R8、R9分别独立，表示氢原子、羟基、C1-6烷基等)、NHCOR10(式中，R10表示氢原子、C1-6烷基等)等，通式(T)-(Y)中，R2表示氢原子、卤素原子、羟基等](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，上述化合物均未报道PPARα激动剂活性。上述化合物的取代基R1为酰胺、异羟肟酸等官能团，不含有本发明的结构特征——羧基和低级烷氧基羰基，与本发明化合物的结构不同。并且，专利文献24-20专利说明书的实施例中，作为中间体，记载了被环状氨基取代的苯甲酸衍生物，但是这些化合物中，所结合的环状氨基为1-哌嗪基、4-氨基哌啶子基等，与本发明化合物的结构不同，并且完全未报道PPARα激动剂活性。并且，专利文献30、31专利说明书的实施例中完全未记载苯甲酸衍生物。


作为与本发明化合物具有类似结构的化合物，还已知表3的式(AB)-(AD)的化合物，该化合物具有整联蛋白αvβ3拮抗作用。但是，上述化合物中，羧基均经由配体与苯环结合，并且完全未报道PPARα激动剂活性。并且，专利说明书实施例中，作为中间体记载了被脂环式氨基取代的苯甲酸衍生物，但是这些化合物也完全未报道PPARα激动剂活性。


作为与本发明的化合物具有类似结构的化合物，还已知专利文献35的通式(AE)所示化合物，该化合物是Na+/H+互相转运功能抑制剂[化16]
(关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物完全未报道PPARα激动剂活性。该化合物是以苯甲酰基胍结构为特征的化合物，并且与苯基结合的环状氨基为4-氨基哌啶子基，与本发明化合物的结构不同。并且，专利说明书实施例中，作为中间体记载了被环状氨基取代的苯甲酸衍生物，这些化合物也与本发明的化合物结构不同，并且完全未报道PPARα激动剂活性。与本发明的化合物具有类似结构、报道有PPAR受体配体的化合物已知专利文献36中通式(AF)所示化合物[化17] [式中，环ArI和环ArII独立地表示芳基、杂芳基等，A表示氧原子、硫原子、通式(AF-a)[化18] (式中，h表示1-4，R14、R15和R16表示氢原子、烷基等，或者R14和R15与氮原子一起表示5元或6元的杂环等)等，B表示氧原子、硫原子等，E表示单键或乙烯基，a和d表示0-6，b和c表示0-4，R1、R3、R5和R7独立地表示氢原子、卤素原子等，R2、R4、R6和R8、R12独立地表示-(CH2)q-X，q表示0-3，X表示氢原子、卤素原子等，Z表示R21O2C-、R21CO-等，R21表示氢等](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物中，通式(AF-a)所示的环状氨基经由连接基团与环ArII结合，与本发明的化合物结构不同。并且专利说明书实施例中并未记载具有环状氨基的化合物。另外，与本发明化合物具有类似结构、报道有PPARα激动剂活性的化合物还已知专利文献37中通式(AG)所示的化合物[化19] (关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物的特征是环J在含有Y、V的脂环式氨基的氮原子以外的位置结合，不含有本发明化合物的特征——苯甲酸与脂环式氨基的氮原子结合的化合物，与本发明的化合物结构不同。与本发明的化合物具有类似结构、报道具有降脂作用的化合物已知专利文献38中通式(AH)所示的化合物[化20] [式中，Ar表示萘基、吡啶基等，X表示-CO-、或-SO2-，Y表示[化21] Q表示-O-或单键，Z表示1-3的亚烷基或-CR5R6-(式中，R5、R6表示烷基)，R4表示羟基或-NH(CH2)mCOOH(式中，m表示1-3的数)](关于取代基的说明只选取了一部分)；以及专利文献39中通式(AI)所示化合物[化22] Q表示-O-或单键，Z表示1-3的亚烷基或-CR5R6-(式中，R5、R6表示烷基)，R4表示羟基或-NH(CH2)mCOOH(式中，m表示1-3的数)](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，这些化合物是取代基Ar-X或Ar-CO-相对于苯基与环Y的四位氮原子结合，这些化合物的取代COR4经由-Q-Z-与苯基结合，不含有苯甲酸衍生物，与本发明的化合物结构不同。并且，这些化合物完全未报道PPARα激动剂活性。
具有环状氨基苯甲酸结构的化合物已知专利文献40中通式(AJ)所示化合物，该化合物具有丝氨酸蛋白酶抑制活性[化24] [式中，环B表示苯基或吡啶基，X2表示N、CH等，W表示C2-C10烷基等，Z表示5-7元单环或8-11元双环芳基等，L表示-(R18R19)s-Y-(R18aR19a)t-，R1、R2独立地表示氢原子等，或R1和R2表示芳环、杂芳环等，R8表示氢原子等，R3表示氢原子、烷基等，R18、R18a、R19、R19a表示氢原子、低级烷基等，Y表示CO等，环B为苯基时，m表示0、1、2，环B为吡啶基时，m表示0、1，s、t独立地表示0、1、2](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物中完全未报道PPARα激动剂活性。并且，相对于由R1和R2形成的环，取代的环B和L相邻结合，这一点与本发明化合物的结构不同。
作为与本发明具有类似结构的化合物，还已知专利文献41中通式(AK)所示化合物，读化合物具有p38MAP激酶抑制活性[化25] [式中，A环表示C5-C10的单环或双环式烃环等，R1表示COOR11、C1-C8烷基、C2-C8烯基等，R2表示C1-C8烷基等，G和J分别独立地表示碳原子、氮原子等，E表示C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、-O-等，B环表示C5-C10单环或双环式烃环等，R3表示C1-C8烷基、C2-C8烯基等，R11表示氢原子、C1-C8烷基等，m表示0或1-5的整数，n表示0或1-7的整数，1表示0或1-12的整数，[化26] 表示单键或双键](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物是与本发明化合物的特征——脂环式氨基不同的环状酰胺衍生物，另外，专利说明书实施例中记载的苯甲酸衍生物全部为对位取代，与本发明化合物的结构不同。并且，完全未报道PPARα激动剂活性。
作为与本发明具有类似结构的化合物，已知专利文献42通式(AL)所示的化合物，该化合物具有β3肾上腺素受体激动剂活性[化27]
[式中，环A表示芳环或杂环，X表示-OCH2-、-SCH2-或结合键，T1表示(CH2)m，T2表示(CH2)n，T表示结合键、可被取代基R11取代的C1-6烷基等，R1、R2、R3分别独立，表示氢原子、C1-6烷基等，R4表示氢原子、C1-6烷基等，R5表示COOR6、通式(AL-a)等[化28] (式中，Y、Z分别独立，表示NR7、O或S，R6表示氢原子、可被R11、R12、R13取代的C1-6烷基等，虚线部分表示单键或双键)，m表示1-3，n表示1-3，R6表示氢原子、碳原子数1-6的烷基等，R11、R12、R13分别独立地表示C1-6烷基、卤素原子等](取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物是以氨基乙醇结构为特征的化合物，专利说明书实施例中记载的被环状氨基取代的苯甲酸衍生物只是环状氨基取代苯甲酸的对位的化合物，与本发明的化合物结构不同。并且完全未报道PPARα激动剂活性。
作为与本发明具有类似结构的化合物，已知专利文献43通式(AM)所示的化合物，该化合物具有钙受体拮抗剂活性[化29] (关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，完全未报道该化合物的PPARα激动剂活性。专利说明书实施例中也完全未记载被环状氨基取代的苯甲酸衍生物。
作为与本发明具有类似结构的化合物，已知专利文献44通式(AN)所示化合物，该化合物具有整联蛋白抑制活性[化30]U-V-A-(Alk)1-(CO·NH)h-(Alk)g-B(AN)[式中，g、h、I分别独立地表示0或1，Alk表示亚烷基，U表示脒基、胍基、-(G-Alk)k-C(Q)-N(R)R1(式中，G表示单键、氧原子等，Q表示氧原子、硫原子等，R表示氢原子、烷基等，R1表示烷基、芳基等，k表示0、1)等，V表示通式(AN-a)[化31] 通式(AN-b)[化32] (式中，W1表示氧原子、硫原子等，W3、W4、W5、W6表示N或C-R4，W7表示氮原子等，R4表示氢原子、卤素原子等，R6表示氢原子、卤素原子等)等，A表示通式(AN-c) 通式(AN-d)[化34] (式中，X1表示氮原子、C-H，X2表示C-H等，Y1表示-C(O)-、-C(S)-等，Z2表示氧原子、硫原子等，n、m分别独立，为0、1、2，且n+m＝1、2、3、4，r表示1、2，R8、R9、R10、R11分别独立地表示氢原子、烷基等)等，B表示通式(AN-e)[化35] (式中，R15表示氢原子、烷基等，R17表示氢原子、烷基、芳基等，R16、R18分别独立地表示氢原子、烷基，E表示羧基、酰胺基等)](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物是与本发明化合物的特征——脂环式氨基不同的环状酰胺衍生物等，另外，取代基U是脒基、胍基等官能团，不含有本发明的结构特征——羧基和低级烷氧基羰基，与本发明的化合物结构不同。并且完全未报道PPARα激动剂活性。
作为与本发明化合物具有类似结构的化合物，已知专利文献45通式(AO)所示化合物，该化合物具有整联蛋白αvβ3拮抗作用 [式中，Q表示通式(AO-a)[化37] (式中，R7表示氢原子、C1-8烷基等，R13表示氢原子、C1-8烷基等，R19表示氢原子、C1-8烷基等，X表示卤素原子、氰基等，p表示0-4的整数，t表示0-5的整数)等，E、G、L和M各自独立地表示氢原子、C1-8烷基等，J表示氢原子、C1-8烷基等，R1表示卤素原子、可被(CH2)0-4CO2R16等取代的苯基等，R2表示氢原子，C1-8烷基等，R3、R6各自独立地表示氢原子、C1-8烷基等，R16表示氢原子、C1-8烷基等，m、n、p各自独立地表示0-4的整数，o表示2-5的整数](关于取代基的说明只选取了一部分)。但是，该化合物的特征是氨基烷基氨基与环状氨基结合，专利说明书实施例中记载的与苯甲酸衍生物结合的环状氨基全部为4-氨基哌啶子基，与本发明的化合物结构不同。并且完全未报道PPARα激动剂活性。作为与本发明具有类似结构的化合物，已知专利文献46中通式(AP)所示的化合物，该化合物具有Xa因子抑制活性[化38]A-Y-D-E-G-J-Z-L(AP)[式中，A表示可被0-2个R1取代的苯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基等，Y表示结合键、-C(＝O)-等，D表示结合键、可被0-2个R1a取代的苯基等，E表示-N(R5)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(R5)-等，G表示结合键、-CR7R8-等，J表示通式(AP-a)等[化39] (式中，R11、R11a、R11b独立地表示氢原子、羟基等)等，Z表示可被0-2个R1b取代的苯基、可被0-2个R1b取代的萘基等，L表示氢原子、氰基、C(＝O)NR12R13、C(＝NR12)NR12R13等，R1表示卤素原子、C1-4烷基等，R1a表示卤素原子、C1-4烷基等，R1b表示卤素原子、-OCH2-COOR2b等，R2b表示氢原子、C1-4烷基等，R12、R13独立地表示氢原子、C1-4烷基等](关于取代基的说明只选取一部分)。但是，该化合物中不含有可被环状氨基取代的苯甲酸衍生物，与本发明的化合物结构不同。另外，完全未报道PPARα激动剂活性。
专利文献1WO00/23407号说明书专利文献2WO00/75103号说明书专利文献3WO01/40207号说明书专利文献4WO02/38553号说明书专利文献5WO02/28821号说明书专利文献6WO02/064549号说明书专利文献7WO03/051821号说明书专利文献8WO03/059875号说明书专利文献9WO2004/010936号说明书专利文献10WO2004/010992号说明书专利文献11WO03/055867号说明书专利文献12WO02/098840号说明书专利文献13WO00/64876号说明书专利文献14WO03/020269号说明书专利文献15日本特开昭52-83676号公报专利文献16日本特开昭51-149234号公报专利文献17日本特开昭51-149235号公报专利文献18日本特开昭51-146478号公报专利文献19日本特开昭51-146479号公报专利文献20WO03/030889号说明书专利文献21WO02/37937号说明书专利文献22WO02/051831号说明书专利文献23日本特开2000-136190号公报专利文献24WO03/075929号说明书专利文献25WO3/076395号说明书专利文献26WO03/076400号说明书专利文献27WO03/076401号说明书专利文献28WO03/076421号说明书专利文献29WO03/076422号说明书专利文献30WO03/076430号说明书专利文献31WO03/076438号说明书专利文献32WO01/54726号说明书专利文献33WO01/27090号说明书专利文献34WO01/27082号说明书专利文献35日本特开平7-267926号公报专利文献36WO00/64888号说明书专利文献37WO2004/048334号说明书专利文献38WO93/12086号说明书专利文献39EP0607536号说明书专利文献40WO02/42273号说明书专利文献41WO03/043988号说明书专利文献42WO02/06232号说明书专利文献43WO00/09132号说明书专利文献44WO01/44230号说明书专利文献45WO98/57638号说明书专利文献46WO00/71515号说明书非专利文献1Proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，4653
非专利文献2Endocrinology，1995，137，354非专利文献3J.Lipid.Res.，1996，37，907非专利文献4Nat.Med.，1998，4，1046非专利文献5J.Biol.Chem.，1998，273，29577非专利文献6Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，312非专利文献7Cell，2003，113，159发明内容本发明的课题在于提供与上述公知的化合物化学结构不同、具有强PPARα激动剂活性、且在生物体内显示强烈效果的化合物。
本发明人为了创造作为高血脂症治疗药，有效性、持续性和安全性高的新型结构的药物，着眼于人PPARα与脂质代谢相关的特异性功能，进行了深入研究，结果发现本发明的新型环状氨基苯甲酸衍生物、即环状氨基苯甲酸和环状氨基苯甲酸酯以及它们的加成盐具有优异的人PPARα转录激活作用，且在生物体内显示优异的降脂作用。
即，本发明涉及以下(1)-(20)。
(1)通式(1)所示的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐[化40] [式中，环Ar表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基，Y表示C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基或通式(2)[化41]-T-A-U- (2)
(式中，T表示单键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，U表示单键、C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，A表示羰基、氧原子、硫原子、-NR1-(R1表示氢原子、可被卤素原子取代的低级烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基)、通式(3)[化42] (式中，L1表示单键、氧原子或-NR1，R1表示与前述相同的含义)、或通式(4)[化43] (式中，L2表示单键或氧原子，R1表示与前述相同的含义)，Z表示氧原子、硫原子或-(CH2)n-(n表示0、1、2)，X表示氢原子、卤素原子、可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳氧基或可具有取代基的芳烷氧基，R表示氢原子或低级烷基，-COOR取代环W结合位置的邻位或间位]。
(2)上述(1)的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Y表示通式(2a) -T1-A1-U1-(2a)(式中，T1表示单键、C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，U1表示单键或C1-C4亚烷基，A1表示氧原子、硫原子、通式(3)[化45] (式中，L1表示单键、氧原子或-NR1，R1表示与前述相同含义)、或通式(4)[化46] (式中，L2表示单键或氧原子、R1表示与前述相同的含义))。
(3)上述(1)的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Y表示通式(2b)[化47]-T1-A2-U1-(2b)(式中，T1表示单键、C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，U1表示单键或C1-C4亚烷基，A2表示氧原子、硫原子、通式(3a) (式中，R1a表示氢原子、可被卤素原子取代的烷基或可具有取代基的芳烷基)、或通式(4a)[化49] (式中，R1a表示与前述相同含义))。
(4)上述(1)的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Y表示通式(2c)[化50]-T1-A3-U2-(2c)(式中，T1表示单键、C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，U2表示单键或亚甲基，A3表示通式(3a)[化51] (式中，R1a表示氢原子、可被卤素原子取代的烷基或可具有取代基的芳烷基)、或通式(4a)[化52] (式中，R1a表示与前述相同含义))。
(5)上述(1)-(4)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Z表示氧原子、硫原子或亚甲基。
(6)上述(1)-(5)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Z表示亚甲基。
(7)上述(1)-(6)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，X表示氢原子、卤素原子、可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基、羟基或可被取代的氨基。
(8)上述(1)-(7)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，环Ar表示可具有取代基的5元或6元芳族杂环基。
(9)上述(1)-(8)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，环Ar表示通式(5)[化53] (式中，R2表示可被卤素原子取代的低级烷基、环状烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基、可被取代的氨基、5元或6元环状氨基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的5元或6元芳族杂环基，R3表示氢原子、可被卤素原子取代的低级烷基或环烷基，G表示氧原子或硫原子)。
(10)上述(1)的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)所示化合物为2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸2-[3-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸
(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-2-[3-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸或(R)-2-[3-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸。
(11)药物，该药物以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐的作为有效成分。
(12)PPARα激动剂，该PPARα激动剂以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(13)PPARα、γ双激动剂，该PPARα、γ双激动剂以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(14)PPARα、δ双激动剂，该PPARα、δ双激动剂以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(15)PPARα、γ、δ三激动剂，该PPARα、γ、δ三激动剂以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(16)PPAR调节剂，该PPAR调节剂以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(17)降脂剂，该降脂剂以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(18)动脉硬化预防或治疗药，该药物以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(19)糖尿病的预防或治疗药，该药物以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
(20)肥胖的预防或治疗药，该药物以一种或一种以上上述(1)-(10)中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
本发明的新型环状氨基苯甲酸衍生物及其加成盐具有优异的人PPARα转录激活作用，且在生物体内显示优异的降脂作用。
上述本发明的化合物作为降脂药、特别是肝脏的降脂药、动脉硬化进展抑制药有效。
具体实施例方式
以下，具体说明本发明的通式(1)所示化合物在该式中的定义。
“卤素原子”有氟、氯、溴、碘。
“低级烷基”有甲基、乙基、正丙基、异丙基等直链或支链碳原子数为1-6的烷基。
“环烷基”有环丙基、环戊基、环己基等碳原子数为3-7的环烷基。
“低级烷氧基”有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等直链或支链碳原子数为1-5的烷氧基。
“可被卤素原子取代的低级烷基”有上述低级烷基，以及氯甲基、三氟甲基等可被卤素原子取代的低级烷基。
“可被卤素原子取代的低级烷氧基”有上述低级烷氧基，以及三氟甲氧基等被卤素原子取代的低级烷氧基。
“芳基”有苯基、萘基等芳族烃基。
“芳氧基”有苯氧基、萘氧基等。
“芳烷基”有苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、苯基丙基等。
“芳烷氧基”有苄氧基、苯乙氧基等。
“5元或6元芳族杂环基及其稠环基”中的“5元或6元芳族杂环基”是可含有1-3个氮、氧、硫原子的5元或6元芳环基，例如有呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等，“其稠环基”是上述“5元或6元芳族杂环基”的苯稠合环或由任意选自上述“5元或6元芳族杂环基”的两个环形成的稠环基，例如有吲哚基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基等。
“可被取代的氨基”有氨基、可被下述基团取代的氨基乙酰基等酰基，甲磺酰基、三氟甲磺酰基等可被卤素原子取代的低级烷基磺酰基，苯基磺酰基、甲苯磺酰基等可具有取代基的芳基磺酰基，可被卤素原子取代的低级烷基，可具有取代基的芳基，可具有取代基的芳烷基。
“5元或6元环状氨基”有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的5元或6元杂环及其稠环”、“可具有取代基的芳烷基”、“可具有取代基的芳烷氧基”、“可具有取代基的芳氧基”中的“取代基”有卤素原子、羟基、可被卤素原子取代的低级烷基、环烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、可被取代的氨基、5元或6元环状氨基、氰基、羧基、醛基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳烷氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基，“低级烷硫基”有甲硫基、乙硫基、丙硫基等直链或支链的碳原子数为1-5的烷硫基，“低级烷氧基羰基有”甲氧基羰基、乙氧基羰基等直链或支链的碳原子数为1-6的烷氧基羰基。这里所述取代基是指上述说明的“取代基”。
本发明的通式(1)中所示的化合物还可以根据需要制成药理上可接受的盐。药理上可接受的盐例如有与“盐酸、氢溴酸、硫酸”等的无机酸盐、与“乙酸、富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸”等的有机酸盐、以及与“钠盐、钾盐、钙盐”等碱的盐。
本发明的通式(1)所示化合物及其药理上可接受的盐可以是其分子内盐、它们的酸酐、水合物或溶剂合物。
本发明的通式(1)所示化合物包含基于不对称碳原子的光学异构体、几何异构体、立体异构体、互变异构体等，上述异构体以及它们的混合物全部包含在本发明的范围内。
本发明的化合物—通式(1)所示化合物可通过制备方法1所示的方法或公知方法的组合进行制备。
[化54] [式中，E表示离去基团，Ra表示低级烷基，环Ar、W、X、Y、Z表示与前述相同含义]。
这里，E所表示的离去基团有卤素原子，三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等磺酰氧基，三甲基锡烷基等三烷基锡烷基，(HO)2B-等。
由通式(6)和(7)转换为通式(1a)的步骤(步骤1-A)是当通式(7)的离去基团E表示卤素原子、磺酰氧基时，通过在适当的溶剂例如甲苯、1，4-二烷、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或它们的混合液等中，在2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联二萘、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁等配体，以及碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸三钾、三乙胺、吡啶等碱存在下，使用乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)等钯催化剂，或者双(1，5-环辛二烯)镍(0)等镍催化剂，在室温-120℃下反应12-48小时进行。
当离去基团E为卤素原子时，可通过在适当的溶剂例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二烷等中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸铯、磷酸三钾等碱存在下，根据需要使用碘化铜(I)、溴化铜(I)等亚铜盐，根据需要使用脯氨酸、N-甲基甘氨酸、乙二醇、乙二胺等配体，根据需要使用四丁基碘化铵等相转移催化剂，在室温-160℃下反应1-7小时进行。
通式(7)的离去基团E表示三烷基锡烷基、(HO)2B-时，可通过在适当的溶剂例如二氯甲烷、1，4-二烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等中，在三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、四丁基氟化铵等碱和乙酸铜(II)存在下，根据需要使用分子筛，根据需要使用适当的反应助剂例如吡啶N-氧化物、1，1，6，6-四甲基哌啶氧基自由基、肉豆蔻酸等共氧化剂，在0-60℃进行6-7小时反应进行。
由通式(6)和通式(8)向通式(9)的转换(步骤1-B)可按照与步骤1-A同样的方法进行。
由通式(9)向通式(1a)的转换(步骤1-C)可通过在甲醇、乙醇等醇或这些醇与适当的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃等的混合液等中，根据需要在乙酸等酸的存在下，使用氰化钾、氰化钠等氰化盐和二氧化锰，在0-100℃反应1-24小时进行。
由通式(1a)向通式(1b)转换(步骤1-D)可通过在无溶剂或适当的溶剂例如水、乙酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合液等中，使用盐酸、硫酸、硝酸等酸或氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等碱，在0-100℃下水解1-48小时进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1c)所示化合物可通过制备方法2所示的合成方法进行合成。
[化55] [式中，Aa表示氧原子、硫原子、-NR1-，J表示离去基团，环Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ra表示与前述相同的含义]。
这里，J表示的离去基团有卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等可被卤素原子取代的低级烷基磺酰氧基，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等可被低级烷基取代的芳基磺酰氧基等。
由通式(10)和通式(11)向通式(1c)转换(步骤2-A)可通过在适当的溶剂例如甲苯、己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或它们的混合液等中，在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等碱存在下，根据需要添加适当的碘盐例如碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵等，在-15至120℃下反应1-24小时进行。
由通式(12)和通式(13)向通式(1c)转换(步骤2-B)可通过与步骤2-A同样的方法进行。
由通式(10a)向通式(12)转换(步骤2-C)可通过在无溶剂或适当的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯或它们的混合液等中，根据需要在吡啶等碱存在下，使用亚硫酰氯、磷酰氯、亚硫酰溴等卤化剂，在-20至80℃反应0.5-6小时；或者在适当的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在三乙胺、吡啶等碱存在下，使用适当的磺酰化剂例如甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等，在-20℃至60℃反应0.5-3小时进行。
也可以通过在无溶剂或适当的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯或它们的混合液等中，在三苯基膦、根据需要使用的咪唑存在下，使用四溴化碳、四氯化碳或碘，在-20至60℃反应0.5-6小时进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1d)所示化合物可通过制备方法3所示合成方法合成。
[化56] [式中，环Ar、U、W、X、Z、Ra表示与前述相同的含义]。
由通式(10a)和通式(13a)向通式(1d)转换(步骤3-A)可通过在适当的溶剂例如甲苯、己烷、四氢呋喃或它们的混合液等中，在三苯基膦、三丁基膦等有机膦化合物存在下，使用偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二哌啶等亲电试剂，在0-60℃反应3-24小时；或者在适当的溶剂例如甲苯、苯、己烷、四氢呋喃或它们的混合液等中，使用氰基亚甲基三丁基正膦、氰基亚甲基三甲基正膦等正膦化合物，在室温-120℃下反应1-24小时进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1e)所示化合物可通过制备方法4所示的合成方法合成。
[化57]
[式中，Ta表示单键、C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基，Ua表示单键、C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基，环Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ra表示与前述相同的含义]。
由通式(10b)和通式(14)向通式(1e)转换(步骤4-A)可通过在适当的溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或它们的混合液等中，根据需要在盐酸、氢溴酸、乙酸等酸或氯化铝、氯化锌等路易斯酸存在下，使用硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂，在0-60℃反应1-24小时进行。
由通式(15)和通式(13b)向通式(1e)转换(步骤4-B)可通过与步骤4-A同样的方法进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1f)和通式(1g)所示化合物可通过制备方法5所示的合成方法合成。
[化58] 。
这里，M所示离去基团有锂原子、铜原子、-MgX1(X1表示卤素原子)等。
由通式(16)和通式(13b)向通式(1f)转换(步骤5-A)可通过在适当的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲基氨基)吡啶等碱，以及根据需要使用的N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等反应助剂存在下，使用二环己基碳二亚胺、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酸叠氮化物、羰基二咪唑等缩合剂，在-15至120℃反应1-24小时进行。
还可以通过在无溶剂或适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，使用亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙酸酐、氯甲酸乙酯等，在-15至50℃下将通式(16)反应5分钟-3小时，使羧基变成酰氯化物、酰溴化物、酸酐等反应性衍生基团，然后在适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶等碱存在下，在-15℃至50℃下与通式(13b)反应30分钟-6小时进行。
由通式(16)和通式(17)向通式(1g)转换(步骤5-B)，可首先通过在无溶剂或适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，使用亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙酸酐、氯甲酸乙酯等，在-15至50℃将通式(16)反应5分钟-3小时，使羧基变成酰氯化物、酰溴化物、酸酐等反应性衍生基团，然后在适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、乙醚或它们的溶液等中，与通式(17)在-78至50℃反应0.5-12小时进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1h)所示化合物可通过制备方法6所示的合成方法合成。
[化59]
[式中，环Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ra表示与前述相同的含义]。
由通式(10b)和通式(18)向通式(1h)转换(步骤6-A)可通过与步骤5-A同样的方法进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1i)所示化合物可通过制备方法7所示的合成方法合成。
[化60] [式中，Ab表示氧原子、-NR1-，环Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ra表示与前述相同含义]。
由通式(10c)和通式(19)向通式(1i)转换(步骤7-A)可通过在适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，在0-100℃反应0.5-12小时进行。
由通式(10c)和通式(13b)向通式(1i)转换(步骤7-B)可通过在适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，使用羰基二咪唑，在0-60℃反应0.5-12小时进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1j)所示化合物可通过制备方法8所示合成方法合成。
[化61] [式中，环Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ra表示与前述相同含义]。
由通式(10b)和通式(13c)向通式(1j)转换(步骤8-A)可通过与步骤7-B同样的方法进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1k)和通式(1l)所示化合物可通过制备方法9所示的合成方法合成。
[化62] [式中，Ja表示卤素原子，p、q相同或不同，为0、1、2，且p+q表示0、1、2，k表示2、3、4，环Ar、W、X、Z、Ra表示与前述相同的含义]。
由通式(12a)和通式(20)向通式(1k)转换(步骤9-A)，首先，可通过在无溶剂或适当溶剂例如甲苯、四氢呋喃、苯或它们的混合液等中，使用三苯基膦、亚磷酸三乙酯等有机磷化合物，在-78至120℃使通式(12a)反应1小时-12小时，然后在适当溶剂例如甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜或它们的混合液等中，在氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾、氢氧化钠等碱存在下，在-78至120℃与通式(20)反应1-12小时进行。
由通式(15a)和通式(21)向通式(1k)转换(步骤9-B)可通过与步骤9-A同样的方法进行。
由通式(1k)向通式(1l)转换(步骤9-C)可通过在适当的溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合液等中，在钯-活性炭、钯-活性炭-乙二胺络合物、披铂碳、氧化铂、担载铑的氧化铝等金属催化剂存在下，在常压-0.5MPa的氢气氛围下，在0-80℃还原0.5-12小时进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1m)所示化合物可通过制备方法10所示合成方法合成。
[化63] [式中，环Ar、W、X、Z、Ra、Ja、p、q表示与前述相同的含义]。
由通式(12a)和通式(22)向通式(1m)转换(步骤10-A)可通过在适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺或它们的混合液等中，在氢化钠、正丁基锂、氨基锂、碳酸钾等存在下，根据需要添加适当的碘盐例如碘化钠、碘化铜(I)、四丁基碘化铵等，在-78℃至室温下反应1-12小时进行。
制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6a)所示化合物可通过制备方法11所示的合成方法合成。
[化64] [式中，PG1表示保护基团，环Ar、T、U、W、Z、Aa、J表示与前述相同含义]。
这里，PG1所表示的保护基团有乙酰基、三氟乙酰基等酰基，叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基，苄氧基羰基等可具有取代基的芳烷氧基羰基，苄基、对甲氧基苄基等可具有取代基的芳烷基等。
由通式(23)和通式(11)向通式(25)转换(步骤11-A)可通过与步骤2-A同样的方法进行。
由通式(24)和通式(13)向通式(25)转换(步骤11-B)可通过与步骤2-B同样的方法进行。
由通式(23a)向通式(24)转换(步骤11-C)可通过与步骤2-C同样的方法进行。
由通式(25)向通式(6a)转换(步骤11-D)可通过按照公知方法例如Protecting Groups in Organic Synthesis(John Wily and Sons(1999))等脱保护进行。
例如有使用酸、碱、紫外线、肼、四丁基氟化铵、三甲基甲硅烷基碘等的方法，还原法等。
制备方法11中，通式(25)所示化合物中，通式(25a)所示化合物可通过制备方法12所示合成方法合成。
[化65] [式中，环Ar、U、W、Z、PG1表示与前述相同含义]。
由通式(23a)和通式(13a)向通式(25a)转换(步骤12-A)可通过与步骤3-A同样的方法进行。
制备方法11中，通式(25)所示化合物中，通式(25b)所示化合物可通过制备方法13所示合成方法合成。
[化66] [式中，环Ar、T、Ta、U、Ua、W、Z、R1、PG1表示与前述相同含义]。
由通式(23b)和通式(14)向通式(25b)转换(步骤13-A)可通过与步骤4-A同样的方法进行。
由通式(26)和通式(13b)向通式(25b)转换(步骤13-B)可按照与步骤4-B同样的方法进行。
制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6b)所示化合物可通过制备方法14所示合成方法合成。
[化67] [式中，环Ar、T、U、W、Z、R1、PG1表示与前述相同含义]。
由通式(27)和通式(13b)向通式(28)转换(步骤14-A)可通过与步骤5-A同样的方法进行。
由通式(28)向通式(6b)转换(步骤14-B)可通过与步骤11-D同样的方法进行。
制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6c)所示化合物可通过制备方法15所示的合成方法合成。
[化68] 。
由通式(23b)和通式(18)向通式(29)转换(步骤15-A)可通过与步骤5-A同样的方法进行。
由通式(29)向通式(6c)转换(步骤15-B)可通过与步骤11-D同样的方法进行。
制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6d)所示化合物可通过制备方法16所示合成方法合成。
[化69] [式中，环Ar、Ab、T、U、W、Z、R1、PG1表示与前述相同含义]。
由通式(23c)和通式(19)向通式(30)转换(步骤16-A)可通过与步骤7-A同样的方法进行。
由通式(23c)和通式(13b)向通式(30)转换(步骤16-B)可通过与步骤7-B同样的方法进行。
由通式(30)向通式(6d)转换(步骤16-C)可通过与步骤11-D同样的方法进行。
制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6e)所示化合物可通过制备方法17所示合成方法合成。
[式中，环Ar、T、U、W、Z、R1、PG1表示与前述相同含义]。
由通式(23d)和通式(13c)向通式(31)转换(步骤17-A)可通过与步骤7-B同样的方法进行。
由通式(31)向通式(6e)转换(步骤17-B)可通过与步骤11-D同样的方法进行。
制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6f)、(6g)所示化合物可通过制备方法18所示的合成方法合成。
[化71] 。
由通式(24a)和通式(20)向通式(32)转换(步骤18-A)可按照与步骤9-A同样的方法进行。
由通式(26a)和通式(21)向通式(32)转换(步骤18-B)可按照与步骤9-B同样的方法进行。
由通式(32)向通式(6f)转换(步骤18-C)可按照与步骤11-D同样的方法进行。
由通式(32)向通式(33)转换(步骤18-D)可按照与步骤9-C同样的方法进行。
由通式(33)向通式(6g)转换(步骤18-E)可按照与步骤11-D同样的方法进行。
由通式(6f)向通式(6g)转换(步骤18-F)可按照与步骤9-C同样的方法进行。
制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6h)所示化合物可通过制备方法19所示的合成方法合成。
[化72] [式中，环Ar、W、Z、Ja、p、q、PG1表示与前述相同含义]。
由通式(24a)和通式(22)向通式(34)转换(步骤19-A)可通过与步骤10-A同样的方法进行。
由通式(34)向通式(6h)转换(步骤19-B)可通过与步骤10-D同样的方法进行。
制备方法2-10中，通式(10)、(15)、(16)所示化合物可通过制备方法20所示的合成方法合成。
[化73] [式中，PG2表示保护基团或氢原子，Ac表示氧原子、硫原子、-NR1-、-OOC-，U、Ua、W、X、Z、R1、Ra、E表示与前述相同含义]。
这里，PG2所示保护基团有乙酰基、三氟乙酰基等酰基，叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基，苄氧基羰基等可具有取代基的芳烷氧基羰基，苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等可具有取代基的芳烷基，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基，邻苯二甲酰基等。
由通式(35)和通式(7)向通式(36)转换(步骤20-A)可通过与步骤1-A同样的方法进行。
由通式(35)和通式(8)向通式(37)转换(步骤20-B)可通过与步骤1-B同样的方法进行。
由通式(37)向通式(36)转换(步骤20-C)可通过与步骤1-C同样的方法进行。
通式(36)中，由PG2表示保护基团的化合物向通式(10)、(16)转换(步骤20-D)可按照公知的方法“Protecting Groups in Organic Synthesis(John Wily and Sons(1999))”等脱保护进行。
例如有使用酸、碱、紫外线、肼、四丁基氟化铵、三甲基甲硅烷基碘等的方法，还原法等。
通式(10)中，由Ac为氧原子的化合物(U表示单键的化合物除外)向通式(15)转换(步骤20-E)可通过在适当的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或它们的混合液等中，在三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等碱，二甲基亚砜，根据需要的三氟乙酸等酸存在下，使用草酰氯、二环己基碳二亚胺、三氧化硫吡啶络合物、乙酸酐等亲电试剂，在-78至50℃下反应15分钟-6小时进行。
还可通过在适当的溶剂例如二氯甲烷、二氯甲烷、乙腈等中，使用Dess-Martin过碘烷(periodinane)(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯甲碘酰(benziodoxol)-3-(1H)-酮)，在0-50℃反应30分钟-12小时来合成。
还可通过在适当的溶剂例如氯仿、二氯甲烷、乙腈等中，在4-甲基吗啉N-氧化物存在下，使用四丙基过镣酸铵，在0-50℃反应10分钟-36小时合成。
还可以在适当的溶剂例如氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯等中，其次在次氯酸钠等共氧化剂、溴化钾等反应助剂和碳酸氢钠水溶液等缓冲液存在下，使用2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物，在0-50℃反应0.5-6小时进行。
通式(10)中，Ac表示氧原子的化合物可按照公知的方法例如“实验化学讲座(丸善发行)”等，采用Gabriel反应等，转换成Ac表示NH的化合物。
通式(1a)所示化合物中，通式(1o)所示化合物可通过制备方法21所示的合成方法合成。
[化74]
[式中，Ad表示氧原子、-NR1-，环Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ra表示与前述相同含义]。
由通式(16)和通式(13c)向通式(1o)转换(步骤21-A)首先可通过在适当的溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合液等中，在吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲基氨基)吡啶等碱存在下，使用二苯基膦酸叠氮化物等膦酸叠氮化物，在室温-150℃将通式(16)反应3-12小时，使羧基变成异氰酸酯基，然后在适当的溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲基氨基)吡啶等碱存在下，在0-150℃与通式(13c)反应0.5-12小时进行。
还可以在无溶剂或适当的溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺等碱存在下，使用亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙酸酐、氯甲酸乙酯等，将通式(16)在-15℃至50℃反应5分钟-3小时，使羧基变成酰氯化物、酰溴化物、酸酐等反应性衍生基团，然后在适当的溶剂例如水、丙酮、1，4-二烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷或它们的混合液等中，根据需要在1，8-冠醚-6等反应助剂存在下，使用叠氮化钠等叠氮化盐、或三甲基甲硅烷基叠氮化物等甲硅烷基叠氮化物，在0-50℃反应0.5-6小时，然后在适当的溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合液等中，在室温-150℃反应3-12小时，使羧基变成异氰酸酯基，然后在适当的溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合液等中，根据需要在吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、4-(二甲基氨基)吡啶等碱存在下，与通式(13c)在0-150℃反应0.5-12小时进行。
通式(1a)所示化合物中，通式(1g)所示化合物可通过制备方法22中所示的合成方法合成。
[式中，R4、R5、R6相同或不同，表示低级烷基或芳基，环Ar、T、U、W、X、Z、Ra、J表示与前述相同含义]。
由通式(38)和通式(39)向通式(40)转换(步骤22-A)可通过在无溶剂或适当的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、乙腈或它们的混合液等中，根据需要在碘化锌等路易斯酸存在下，在0-60℃反应3-24小时进行。
由通式(12)和通式(40)向通式(1g)转换(步骤22-B)，首先，可通过在适当的溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合液等中，在氢化钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、叔丁醇钾等碱存在下，使通式(40)与通式(12)在-78至60℃反应1-12小时，然后在无溶剂或适当溶剂例如水、乙酸、甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、1，4-二烷或它们的混合液中，使用盐酸、硫酸、硝酸等酸，在0-100℃反应1-48小时进行。
由通式(41)和通式(39)向通式(42)转换(步骤22-C)可通过与步骤22-A同样的方法进行。
由通式(42)和通式(11)向通式(1g)转换(步骤22-D)可通过与步骤22-B同样的方法进行。
通式(1b)所示化合物可通过制备方法23所示的合成方法合成。
[化76] [式中，环Ar、Y、W、X、Z表示与前述相同含义]。
由通式(9)向通式(1b)转换(步骤23-A)可通过在水或水与适当的有机溶剂例如叔丁醇、2-丙醇、乙腈等的混合液中，使用异丁烯、亚氯酸钠等亚氯酸盐、以及磷酸二氢钠，在室温-50℃反应1-12小时进行。
还可以通过在水或水与适当的溶剂例如四氢呋喃、1，4-二烷等的混合溶液中，使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等碱和氧化银(I)，在室温-加热回流下搅拌1-6小时进行。
还可以通过在水或水与适当的有机溶剂例如叔丁醇、二氯甲烷等的混合液中，使用高锰酸钾等高锰酸盐，在室温-加热回流下反应1-6小时进行。
通式(1b)所示化合物中，通式(1q)所示化合物可通过制备方法24所示的合成方法合成。
[化77] [式中，p、q、k、环Ar、W、X、Z表示与前述相同含义]。
由通式(1b)向通式(1q)转换(步骤24-A)可通过与步骤9-C同样的方法进行。制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6i)所示化合物可通过制备方法25所示的合成方法合成。
[化78] [式中，环Ar、T、U、W、X、Z、R1、Ad、PG1表示与前述相同含义]。
由通式(27)和通式(13c)向通式(6i)转换(步骤25-A)可通过与步骤21-A同样的方法进行。制备方法1中，通式(6)所示化合物中，通式(6j)所示化合物可通过制备方法26所示的合成方法合成。
[化79] 。
由通式(24)和通式(40)向通式(43)转换(步骤26-A)可通过与步骤22-B同样的方法进行。
由通式(44)和通式(39)向通式(45)转换(步骤26-B)可通过与步骤22-C同样的方法进行。
由通式(45)和通式(11)向通式(43)转换(步骤26-C)可通过与步骤22-D同样的方法进行。
由通式(43)向通式(6j)转换(步骤26-D)可通过与步骤11-D同样的方法进行。
制备方法22中，通式(41)所示化合物可通过制备方法27所示合成方法合成。
[化80] [式中，U、W、X、Z、Ra、PG2表示与前述相同含义]。
由通式(46)和通式(7)向通式(47)转换(步骤27-A)可通过与步骤1-A同样的方法进行。
由通式(46)和通式(8)向通式(48)转换(步骤27-B)可通过与步骤1-B同样的方法进行。
由通式(48)向通式(47)转换(步骤27-C)可通过与步骤1-C同样的方法进行。
由通式(47)向通式(49)转换(步骤27-D)可通过与步骤20-D同样的方法进行。
通式(49)中，由PG2表示保护基的化合物向通式(41)转换(步骤27-E)可通过与步骤20-E同样的方法进行。
制备方法1-27中，具有通式(11)、(13)、(14)、和(17)-(23)所示环Ar的化合物可按照公知的方法例如“Heterocyclic Chemistry(Chapmanand Hall(1995))”、“Synthetic Communication，20(16)，2537-2547(1990)”、“Heterocycles，47(2)，857-864(1998)”、“Journal of OrganicChemistry，61(19)，6494-6497(1996)”、“journal of American ChemicalSociety，71，2328(1949)”、“Synthetic Communication，19(16)，2921-2924(1989)”等进行合成。
制备方法1-27所示化合物的取代基X、R1可按照公知的方法例如“实验化学讲座(丸善发行)”等转换，例如，取代基X表示硝基的化合物可通过使用铁粉末、锌粉末等金属的还原法或使用钯-活性炭等的还原法，转换成取代基X表示氨基的化合物；取代基R1表示氢原子的化合物可通过使用甲基碘等卤代烷烃的烷基化反应、使用乙醛等醛和硼氢化钠等还原剂的还原性氨基化反应，转换成取代基R1表示烷基的化合物。
通式(1)所示化合物的各光学异构体可使用光学活性原料化合物，按照上述制备方法1-27合成。
通式(1)所示外消旋体可通过使用光学活性酸或碱分别重结晶，或者与光学活性醇衍生物或光学活性唑烷酮衍生物反应，将所得非对映异构性的酯衍生物或唑烷酮衍生物分别重结晶或通过色谱法分离，然后水解合成。
还可以通过使用手性固定相的色谱方法制备。
实施例通过下述实施例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。
<参考例1>
1-苄基-2-氧代全氢吖庚英(perhydroazepine)[化81] 将3.00g(26.5mmol)ε-己内酰胺溶解于30mL四氢呋喃中，加入3.34g(29.2mmol)氢化钾，在室温下搅拌10分钟。向其中加入3.36mL(29.2mmol)苄基氯和100mg碘化钠，然后在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到3.04g(57％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.51(2H，m)，1.66-1.74(4H，m)，2.60-2.62(2H，m)，3.28-3.30(2H，m)，4.59(2H，s)，7.25-7.33(5H，m).
FAB+(m/z)204(M+H).
<参考例2>
1-苄基-2-氧代全氢吖庚英-3-甲酸甲酯[化82] 在-78℃下，将2.95mL(21.0mmol)二异丙基胺和11.3mL(18.0mmol)正丁基锂溶解于50mL乙醚中，然后搅拌10分钟。向其中加入3.04g(15.0mmol)1-苄基全氢吖庚英的3mL乙醚溶液，然后在室温下搅拌10分钟。向反应液中边导入二氧化碳边搅拌10分钟。将反应液加入到冰水中，然后分取水层，加入2mol/L盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将2.97g所得无色油状物溶解于10％氯化氢-甲醇溶液，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，向残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到2.39g(61％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.33(1H，m)，1.49-1.66(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.04-2.12(1H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.32-3.41(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝2.4，11.0Hz)，3.79(3H，s)，4.55(1H，d，J＝14.7Hz)，4.65(1H，d，J＝14.7Hz)，7.23-7.37(5H，m).
FAB+(m/z)262(M+H).
<参考例3>
1-苄基全氢吖庚英-3-基甲醇[化83] 将2.39g(9.15mmol)1-苄基-氧代全氢吖庚英-3-甲酸甲酯溶解于50mL四氢呋喃中，加入868mg(18.3mmol)氢化铝锂，然后在加热回流下搅拌2小时。向反应液中加入冰水和10％氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(Chromatorex NH-DM2035(商品名，富士Sylysia化学株式会社制造)，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶1)纯化，得到1.30g(65％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.49-1.65(3H，m)，1.70-1.86(4H，m)，2.22-2.29(1H，m)，2.70-2.80(3H，m)，3.45(1H，dd，J＝10.4，4.3Hz)，3.57-3.60(3H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.30-7.38(4H，m).
FAB+(m/z)220(M+H).
<参考例4>
1-(叔丁氧基羰基)全氢吖庚英-3-基甲醇[化84] 将1.30g(5.93mmol)1-苄基全氢吖庚英-3-基甲醇溶解于30mL4.4％甲酸-甲醇溶液，加入1.30g10％钯-活性炭，然后在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，然后用硅藻土过滤，浓缩滤液。将残余物溶解于15mL乙腈中，冰冷却搅拌下加入1.81mL(13.0mmol)三乙胺和1.42g(6.52mmol)二碳酸二叔丁酯，然后在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯，然后用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到1.13g(83％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.43(1H，m)，1.47(9H，s)，1.60-1.69(3H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.96-3.03(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.39-3.54(4H，m)，3.68-3.74(1H，m)，3.77-3.85(2H，m).
FAB+(m/z)230(M+H).
<参考例5>
N-[[1-(叔丁氧基羰基)全氢吖庚英-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺[化85] 将1.13g(4.93mmol)1-(叔丁氧基羰基)全氢吖庚英-3-基甲醇溶解于10mL四氢呋喃中，加入1.60g(5.92mmol)三苯基膦和871mg(5.92mmol)邻苯二甲酰亚胺，在室温下搅拌5分钟。加入3.23mL(7.40mmol)40％偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到1.27g(72％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.44(11H，m)，1.52-1.94(4H，m)，2.13-2.35(1H，m)，2.79-3.05(1H，m)，3.11-3.27(1H，m)，3.41-3.71(4H，m)，7.69-7.74(2H，m)，7.82-7.86(2H，m).
EI+(m/z)358(M+).
<参考例6>
1-(叔丁氧基羰基)全氢吖庚英-3-基甲胺[化86] 将1.27g(3.54mmol)N-[[(1-叔丁氧基羰基)全氢吖庚英-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺溶解于30mL甲醇中，加入0.343mL(7.08mmol)肼一水合物，加热回流下搅拌3小时。冷却后滤除析出物，将滤液浓缩，然后向所得残余物中加入乙酸乙酯，用1mol/L氢氧化钾水溶液、饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到712mg(88％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.62(14H，m)，1.67-1.85(4H，m)，2.51-2.70(2H，m)，2.91-3.14(1H，m)，3.27-3.60(3H，m).
EI+(M/Z)228(M+).
<参考例7>
3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶步骤A1)1-(苄氧基羰基)哌啶-3-基甲醇[化87] 向5.00g(43.4mmol)3-哌啶基甲醇的20mL四氢呋喃溶液中加入6.90g(65.1mmol)碳酸钠的20mL水溶液，然后在冰冷却下加入9.36g(52.1mmol)苄氧基羰基氯，搅拌1小时，再在室温下搅拌7小时。馏去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯，用水、0.1mol/L盐酸、饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)纯化，得到9.15g(85％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(1H，qd，J＝12.2，3.1Hz)，1.33(1H，qt，J＝11.6，3.7Hz)，1.45-1.55(1H，m)，1.59-1.64(1H，m)，1.64-1.69(1H，m)，2.42-2.65(1H，m)，2.70-2.86(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.27-3.31(1H，m)，3.86-3.93(1H，m)，4.04(1H，dd，J＝12.8，2.4 Hz)，4.55(1H，t，J＝5.5 Hz)，5.03-5.10(2H，m)，7.29-7.39(5H，m).
步骤A2)1-(苄氧基羰基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶[化88] 向9.15g(36.7mmol)1-(苄氧基羰基)哌啶-3-基甲醇的40mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入3.00g(44.0mmol)咪唑和6.63g(44.0mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，然后在室温下搅拌6小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)纯化，得到13.2g(99％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.02(6H，s)，0.88(9H，s)，1.11-1.25(1H，m)，1.40-1.53(1H，m)，1.61-1.71(2H，m)，1.72-1.80(1H，m)，2.54-2.66(1H，m)，2.79(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.34-3.51(2H，m)，3.99-4.09(1H，m)，4.12-4.19(1H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.39(5H，m).
步骤A3)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶[化89]
向13.2g(36.3mmol)1-(苄氧基羰基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶的130mL甲醇溶液中加入1.32g10％钯-活性炭，然后在氢气氛围下、室温下搅拌1小时。将反应液进行硅藻土过滤，然后馏去溶剂，得到7.96g(96％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.03(6H，s)，0.89(9H，s)，1.07(1H，qd，J＝12.2，3.7Hz)，1.44(1H，qt，J＝12.2，3.7Hz)，1.59-1.69(2H，m)，1.73-1.78(2H，m)，2.30(1H，dd，J＝12.2，10.4Hz)，2.53(1H，td，J＝12.2，3.1Hz)，3.00(1H，dt，J＝12.2，3.1Hz)，3.11-3.15(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝9.8，7.3Hz)，3.44(1H，dd，J＝9.8，5.5Hz).
<参考例8>
1-(叔丁氧基羰基)哌啶酸[化90] 向6.46g(50.0mmol)哌啶酸的20mL饱和碳酸氢钠水溶液中加入10.9g(50.0mmol)二碳酸二叔丁酯的5mL二氯甲烷溶液，在室温下搅拌18小时。将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后馏去溶剂。用己烷洗涤残余物，干燥，得到5.30g(46％)无色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.35(1H，m)，1.39(9H，s)，1.45-1.55(1H，m)，1.55-1.65(1H，m)，1.87-1.93(1H，m)，2.27-2.32(1H，m)，2.82(1H，dt，J＝13.4，3.0Hz)，2.90-3.15(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.77-4.10(1H，m)，12.37(1H，brs).
FAB+(m/z)230(M+H).
<参考例9>
哌啶酸苄基酯步骤B1)1-(叔丁氧基羰基)哌啶酸苄酯[化91]
向5.30g(23.1mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶酸的20mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4.34g(25.4mmol)苄基溴、4.80g(34.7mmol)碳酸钾，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后馏去溶剂，得到7.11g(96％)为淡黄色油的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.50(2H，m)，1.38(9H，s)，1.53-1.64(2H，m)，1.90-1.93(1H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，5.10(2H，s)，7.31-7.39(5H，m).
步骤B2)哌啶酸苄酯[化92] 向7.11g(22.3mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶酸苄酯的20mL二氯甲烷溶液中加入43mL(558mmol)三氟乙酸，搅拌3小时。浓缩反应液，向残余物中加入水，用1mol/L氢氧化钠水溶液制成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后馏去溶剂，得到5.97g(定量)黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)61.45-1.70(3H，m)，1.92-1.96(1H，m)，2.59-2.69(2H，m)，2.81(1H，t，J＝9.8Hz)，2.94-3.02(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝12.6，3.3Hz)，5.10(2H，d，J＝3.1Hz)，7.27-7.38(5H，m).
EI+(m/z)219(M+).
<参考例10>
1-三氟乙酰基-3-羟基哌啶[化93]
向1.01g(10.0mmol)3-羟基哌啶的10mL乙醇溶液中加入1.31mL(11.0mmol)三氟乙酸乙酯和1.68mL(12.0mmol)三乙胺，然后在室温下搅拌8小时。浓缩反应液，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到1.68g(85％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.72(2H，m)，1.82-2.04(3H，m)，3.25-3.37(1H，m)，3.40-3.48(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.78-3.92(2H，m).
FAB+(m/z)198(M+H).
<参考例11>
1-三氟乙酰基哌啶-3-基甲醇[化94] 使用1.15g(10.0mmol)3-哌啶甲醇，与参考例10同样处理，得到1.91g(90％)无色油状标题化合物。
FAB+(m/z)212(M+H)<参考例12>
1-(叔丁氧基羰基)-3-(碘甲基)哌啶[化95] 向2.00g(9.29mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲醇的50mL苯溶液中加入1.58g(23.2mmol)咪唑、6.09g(23.2mmol)三苯基膦和4.72g(18.6mmol)碘，然后在室温下搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤，然后馏去溶剂，向残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)纯化，得到2.91g(96％)淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.28(1H，m)，1.40-1.52(10H，m)，1.61-1.68(2H，m)，1.91-1.95(1H，m)，2.54-2.69(1H，m)，2.79-2.84(1H，m)，3.08(2H，d，J＝6.7Hz)，3.84(1H，td，J＝13.4，3.7Hz)，3.97-4.13(1H，m).
FAB+(m/z)326(M+H).
<参考例13>
1-苄氧基羰基-3-甲酰基哌啶[化96] 向2.00g(8.02mmol)1-苄氧基羰基-3-哌啶基甲醇、12.5mg(0.0802mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物的20mL二氯甲烷溶液中加入983mg(8.26mmol)溴化钾的2mL水溶液，然后在冰冷却下搅拌5分钟。向其中加入25.2mL(8.82mmol)0.35mol/L次氯酸钠水溶液和1.96g(23.3mmol)碳酸氢钠，然后搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到1.78g(90％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.47(1H，m)，1.52-1.65(2H，m)，1.86-1.95(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.27-3.33(2H，m)，3.51-3.62(1H，m)，3.83(1H，dd，J＝13.4，3.7Hz)，5.07(2H，m)，7.30-7.40(5H，m)，9.59(1H，s).
FAB+(M/Z)248(M+H).
<参考例14>
4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲醇[化97]
向1.00g(4.82mmol)(4-苄基吗啉-2-基)甲醇的50mL甲醇溶液中加入3.04g(48.2mmol)甲酸铵和500mg10％钯-活性炭，然后在室温下搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，然后馏去溶剂，在冰冷却下，向所得残余物的20mL乙腈溶液中加入1.58g(7.23mmol)二碳酸二叔丁酯和1.35mL(9.64mmol)三乙胺，然后在室温下搅拌3小时。馏去溶剂，向残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)纯化，得到907mg(87％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，2.47-2.66(1H，m)，2.73-2.92(1H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.70(1H，d，J＝13.4Hz)，3.79(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.85(1H，d，J＝12.8Hz)，4.77(1H，t，J＝5.5 Hz).
<参考例15>
4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲胺步骤C1)N-[[4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺[化98] 向340mg(1.56mmol)4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲醇的3mL四氢呋喃溶液中加入506mg(1.87mmol)三苯基膦和275mg(1.87mmol)邻苯二甲酰亚胺，在室温下搅拌5分钟。向其中加入1.06mL(2.34mmol)40％偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液，在室温下搅4小时。向反应液中加入乙酸乙酯，然后用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→3∶1)纯化，得到524mg(97％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.70-2.84(1H，m)，2.93-3.05(1H，m)，3.45(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.67(1H，dd，J＝13.4，4.9Hz)，3.72-3.79(2H，m)，3.86-4.04(3H，m)，7.72-7.74(2H，m)，7.86-7.88(2H，m).
步骤C2)4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲胺[化99] 向524mg(1.51mmol)N-[[4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺的15mL甲醇悬浮液中加入0.146mL(3.02mmol)肼一水合物，加热回流下搅拌4小时。冷却反应液，然后滤除析出物，馏去溶剂。向残余物中加入1mol/L氢氧化钾水溶液，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，馏去溶剂。风干残余物，得到272mg(83％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.10(2H，brs)，2.64(1H，m)，2.71-2.81(2H，m)，2.93(1H，m)，3.35-3.41(1H，m)，3.53(1H，td，J＝11.6，J＝2.4 Hz)，3.75-4.00(3H，m).
<参考例16>
4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸步骤D1)4-苄基吗啉-2-甲酸甲酯[化100] 将1.00g(3.88mmol)4-苄基吗啉-2-甲酸盐酸盐的20mL10(w/w)％盐酸-甲醇溶液在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。馏去溶剂，得到730mg(80％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.24(2H，m)，2.47-2.54(1H，m)，2.68(1H，dd，J＝11.6，2.4 Hz)，3.45-3.53(2H，m)，3.53-3.59(1H，m)，3.63(3H，s)，3.85-3.90(1H，m)，4.22(1H，dd，J＝7.3，3.1Hz)，7.24-7.35(5H，m).
步骤D2)4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸甲酯[化101] 向355mg(1.51mmol)4-苄基吗啉-2-甲酸甲酯的10mL甲醇溶液中加入381mg(6.04mmol)甲酸铵和180mg10％钯-活性炭，然后在室温下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，馏去溶剂，在冰冷却下，向所得残余物的10mL乙腈悬浮液中加入395mg(1.81mmol)二碳酸二叔丁酯和0.253mL(1.81mmol)三乙胺，然后在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到251mg(68％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，3.06-3.13(1H，m)，3.29-3.38(1H，m)，3.46-3.55(2H，m)，3.68(3H，s)，3.74-3.86(2H，m)，4.19(1H，dd，J＝8.6，3.7Hz).
步骤D3)4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸[化101] 向251mg(1.02mmol)4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸甲酯的15mL甲醇溶液中加入3mL 1mol/L氢氧化钾水溶液，在室温下搅拌8小时。向反应液中加入水，然后加入5％柠檬酸水溶液调成酸性，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到219mg(93％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝41.6，15.3 Hz)，3.03-3.09(1H，m)，3.43-3.54(2H，m)，3.78(1H，m)，3.85(1H，dt，J＝11.6，3.7Hz)，4.04(1H，dd，J＝8.6，3.7Hz)，12.73(1H，brs).
<实施例1>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤1a)N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化102] 将507mg(2.00mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、429mg(2.00mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲基胺、368mg(2.40mmol)1-羟基苯并三唑一水合物溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷却下加入460mg(2.40mmol)3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.528mL(4.80mmol)N-甲基吗啉。在室温下搅拌4小时，然后向反应液中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到851mg(95％)无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.51(11H，m)，1.60-1.72(1H，m)，1.78-1.96(2H，m)，2.75(3H，s)，3.05-3.86(6H，m)，6.59(1H，brs)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤1b)N-(哌啶-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化103]
将2.78g(6.18mmol)N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺溶解于30mL甲醇中，冰冷却搅拌下加入50mL 5.7mol/L氯化氢-甲醇溶液。冰冷却下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入水，用1mol/L氢氧化钠水溶液中和。用氯化钠使其饱和，然后乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到2.09mg(97％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.10(1H，m)，1.26-1.37(1H，m)，1.53-1.74(3H，m)，2.18(1H，dd，J＝9.8，11.6Hz)，2.40(1H，dt，J＝2.4，11.6Hz)，2.59(3H，s)，2.77-2.83(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.68(2H，t，J＝6.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，t，J＝5.5Hz).
步骤1c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化104] 将105mg(0.300mmol)N-(哌啶-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、0.0382mL(0.300mmol)2-氟苯甲酸甲酯溶解于5mL二甲基亚砜中，加入82.9mg(0.600mmol)碳酸钾，在130℃加热下搅拌6小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到29.5mg(20％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.23-1.90(3H，m)，2.08-2.19(1H，m)，2.28-2.38(1H，m)，2.73-2.79(4H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.09-3.24(2H，m)，3.42-3.54(2H，m)，3.85(3H，s)，6.37-6.44(1H，m)，7.02(1H，t，J＝8.6 Hz)，7.11(1H，d，J＝7.9 Hz)，7.38-7.44(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.8，7.9 Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6 Hz).
<实施例2>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化105] 将172mg(0.492mmol)N-(哌啶-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、177mg(0.984mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸、400mg分子筛4悬浮于10mL二氯甲烷中，加入188mg(0.984mmol)乙酸铜(II)和0.344mL(2.46mmol)三乙胺，然后在室温下搅拌8小时。将反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→2∶1)纯化，得到88.2mg(37％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.23(1H，m)，1.52-1.61(1H，m)，1.75-1.82(2H，m)，1.85-1.94(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.62(3H，s)，2.72-2.79(1H，m)，3.19-3.27(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，3.60-3.69(2H，m)，3.81(3H，s)，7.19-7.24(1H，m)，7.33-7.35(2H，m)，7.46(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，8.45(1H，t，J＝5.5Hz).
<实施例3>
2-[3-[N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤3a)1-(叔丁氧基羰基)-N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺[化106] 将477mg(2.00mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲胺、459mg(2.00mmol)1-叔丁氧基羰基哌啶酸、368mg(2.40mmol)1-羟基苯并三唑一水合物溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷却下加入460mg(2.40mmol)3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.484mL(4.40mmol)N-甲基吗啉，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入5％柠檬酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)纯化，得到916mg(100％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.51(10H，m)，1.56-1.62(1H，m)，1.67-1.85(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.45(3H，s)，2.93-3.95(5H，m)，4.56-4.60(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤3b)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺盐酸盐[化107] 将916mg(2.04mmol)1-叔丁氧基羰基-N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺溶解于20mL10％氯化氢-甲醇溶液，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，将残余物风干，得到769mg(98％)无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.59(1H，m)，1.64-1.80(2H，m)，1.88-1.93(1H，m)，2.39(3H，s)，2.68-2.75(1H，m)，2.78-2.86(1H，m)，2.88-2.97(1H，m)，4.35-4.47(2H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.93(1H，t，J＝5.5Hz)，8.96-9.09(1H，m)，9.15-9.35(1H，m).
步骤3c)2-[3-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化108] 将198mg(0.513mmol)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺盐酸盐、0.0653mL(0.513mmol)2-氟苯甲酸甲酯溶解于5mL二甲基亚砜中，加入142mg(1.03mmol)碳酸钾，在160℃加热下搅拌6小时。冷却后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)纯化，得到9.80mg(4％)为无色油状物质的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.69(1H，m)，1.93-2.17(2H，m)，2.29-2.36(1H，m)，2.44-2.45(3H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，3.09-3.12(2H，m)，3.34-3.37(1H，m)，3.84(3H，s)，4.59(2H，d，J＝5.5Hz)，7.08-7.12(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.50(1H，m)，7.75-7.82(4H，m).
<实施例4>
3-[3-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化109]
将123mg(0.318mmol)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]哌啶-3-甲酰胺盐酸盐悬浮于乙醚中，然后用0.1mol/L氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物溶解于10mL二氯甲烷中，加入114mg(0.636mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸、300mg分子筛4、122mg(0.636mmol)乙酸铜(II)和0.222mL(1.59mmol)三乙胺，在室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→0∶1)纯化，得到20.1mg(13％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.97(4H，m)，2.43(3H，s)，2.59-2.65(1H，m)，3.14-3.24(2H，m)，3.32-3.41(2H，m)，3.88(3H，s)，4.55-4.65(2H，m)，6.96-6.99(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7.63-7.64(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例5>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤5a)1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶[化110] 将215mg(1.00mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲醇溶解于5mL四氢呋喃中，冰冷却下加入44.0mg(1.10mmol)60％氢化钠(油性)，搅拌20分钟。向其中加入258mg(1.00mmol)5-氯甲基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑的5mL四氢呋喃溶液，加入15.0mg(0.100mmol)碘化钠。冰冷却下搅拌2小时，然后在室温下搅拌6小时。向反应液中加入乙酸乙酯，然后用5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)纯化，得到258mg(59％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17-1.29(1H，m)，1.40-1.49(10H，m)，1.60-1.67(1H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.44(3H，s)，2.64(1H，m)，2.77-2.84(1H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.87-3.90(1H，m)，4.01(1H，m)，4.62(2H，s)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤5b)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶[化111] 使用258mg(0.590mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶，与实施例1的步骤1b同样处理，得到169mg(85％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.18(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.62-1.69(1H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.35(1H，dd，J＝9.8，12.2Hz)，2.44(3H，s)，2.55(1H，dt，J＝3.1，J＝11.6Hz)，2.97-3.02(1H，m)，3.12-3.16(1H，m)，3.30-3.36(2H，m)，4.62(2H，s)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤5c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲醛[化112] 将106mg(0.315mmol)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶、0.0329mL(0.315mmol)2-氟苯甲醛，与实施例1的步骤1c同样处理，得到45.2mg(32％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.28(1H，m)，1.73-1.87(3H，m)，2.11-2.21(1H，m)，2.43(3H，s)，2.68-2.73(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.19-3.21(1H，m)，3.33-3.37(1H，m)，3.41-3.48(2H，m)，4.63(2H，m)，7.06-7.11(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.77-7.84(3H，m)，10.29(1H，s).
步骤5d)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化113] 将45.2mg(0.102mmol)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲醛溶解于5mL甲醇中，加入25.8mg(0.510mmol)氰化钠和88.7mg(1.02mmol)二氧化锰，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用硅藻土过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(Chromatorex NH-DM2035(商品名，富士Sylysia化学株式会社制造)、己烷∶乙酸乙酯＝50∶1→10∶1)纯化，得到27.9mg(58％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.23(1H，m)，1.69-1.82(3H，m)，2.08-2.19(1H，m)，2.43(3H，s)，2.55(1H，dd，J＝9.8，11.6Hz)，2.70-2.76(1H，m)，3.22-3.25(1H，m)，3.37-3.47(3H，m)，3.85(3H，s)，4.59-4.66(2H，m)，6.94(1H，t，J＝7.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.40(3H，m)，7.67(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.82(2H，d J＝8.6Hz).
<实施例6>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤6a)1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶[化114]
使用201mg(1.00mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶、258mg(1.00mmol)5-氯甲基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑，与实施例5的步骤5a同样处理，得到187mg(44％)为无色油状物质的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.62(11H，m)，1.71-1.82(1H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.44(3H，s)，3.12-3.22(2H，m)，3.46(1H，m)，3.53-3.56(1H，m)，3.79(1H，m)，4.64-4.81(2H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤6b)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶[化115] 使用187mg(0.442mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶，与实施例1的步骤1b同样处理，得到119mg(83％)为无色油状物质的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.49(1H，m)，1.53-1.61(1H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.91-2.00(1H，m)，2.44(3H，s)，2.64-2.70(2H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝2.4，J＝12.2Hz)，3.41-3.46(1H，m)，4.65-4.72(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤6c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲醛[化116]
将59.1mg(0.183mmol)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶、0.0984mL(0.915mmol)2-氟苯甲醛溶解于2mL二甲基亚砜中，加入119mg(0.366mmol)碳酸铯，在130℃加热下搅拌3小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)纯化，得到47.8mg(61％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.54(1H，m)，1.71-1.82(1H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.11-2.15(1H，m)，2.44(3H，s)，2.84-2.92(2H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.43-3.47(1H，m)，3.73-3.79(1H，m)，4.69-4.77(2H，m)，7.10-7.12(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，dt，J＝1.8，7.9Hz)，7.79-7.85(3H，m)，10.32(1H，s).
步骤6d)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化117] 使用47.8mg(0.112mmol)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲醛，与实施例5的步骤5d同样处理，得到19.7mg(38％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.43(1H，m)，1.68-1.87(2H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.44(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝9.8，11.6Hz)，2.70(1H，dt，J＝3.1，11.6Hz)，3.21-3.24(1H，m)，3.54-3.58(1H，m)，3.70-3.77(1H，m)，3.87(3H，s)，4.69-4.76(2H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.04-7.06(1H，m)，7.37-7.43(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例7>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化118]
使用62.2mg(0.185mmol)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶、66.6mg(0.370mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到69.2mg(79％)为无色油状物质的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17-1.26(1H，m)，1.63-1.83(3H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.45(3H，s)，2.64(1H，dd，J＝9.8，11.6 Hz)，2.78-2.84(1H，m)，3.41-3.48(2H，m)，3.56-3.59(1H，m)，3.68-3.72(1H，m)，3.89(3H，s)，4.62-4.69(2H，m)，7.12(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.50(1H，m)，7.60-7.61(1H，m)，7.84(2H，d J＝8.6Hz).
<实施例8>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化119] 使用60.2mg(0.186mmol)3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶、66.9mg(0.372mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到61.0mg(72％)为无色油状物质的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.72(2H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.05-2.14(1H，m)，2.46(3H，s)，2.85-2.93(2H，m)，3.47(1H，td，J＝4.3，12.2Hz)，3.62-3.72(2H，m)，3.90(3H，s)，4.72-4.79(2H，m)，7.10-7.12(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49-7.51(1H，m)，7.61(1H，m)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例9>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]吡咯烷-1-基]苯甲酸甲酯步骤9a)N-[[(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化120] 使用804mg(3.17mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑基-5-甲酸、635mg(3.17mmol)1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基甲胺，与实施例1的步骤1a同样处理，得到1.22g(88％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.61-1.76(1H，m)，2.01-2.07(1H，m)，2.48-2.57(1H，m)，2.73(3H，s)，3.01-3.18(1H，m)，3.34-3.56(5H，m)，5.90(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)436(M+H).
步骤9b)N-(吡咯烷-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化121] 使用1.22g(2.80mmol)N-[[(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，与实施例1的步骤1b同样处理，得到598mg(64％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37-1.46(1H，m)，1.76-1.85(1H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.57-2.61(4H，m)，2.75-2.81(1H，m)，2.86-2.93(2H，m)，3.18-3.22(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.41(1H，t，J＝5.5Hz).
FAB+(m/z)336(M+H).
步骤9c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]吡咯烷-1-基]苯甲酸甲酯[化122] 将168mg(0.500mmol)N-(吡咯烷-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、0.127mL(1.00mmol)2-氟苯甲酸甲酯溶解于4mL二甲基亚砜中，加入138mg(1.00mmol)碳酸钾和18.5mg(0.0500mmol)四丁基碘化铵，在140℃加热下搅拌6小时。冷却后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)纯化，得到136mg(58％)无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77-1.86(1H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.60-2.67(1H，m)，2.71(3H，s)，3.21-3.38(4H，m)，3.54(2H，t，J＝6.1Hz)，3.87(3H，s)，6.26(1H，t，J＝6.1Hz)，6.78(1H，t，J＝7.9Hz)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.8，7.3Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)470(M+H).
<实施例10>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]吡咯烷-1-基]苯甲酸甲酯[化123] 使用168mg(0.500mmol)N-(吡咯烷-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、180mg(1.00mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到73.7mg(31％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-1.93(1H，m)，2.21-2.29(1H，m)，2.70-2.77(4H，m)，3.20(1H，dd，J＝6.1，9.2Hz)，3.33-3.40(1H，m)，3.49-3.63(4H，m)，3.90(3H，s)，6.04(1H，t，J＝6.1Hz)，6.78(1H，dd，J＝1.2，8.6Hz)，7.26-7.31(2H，m)，7.37-7.43(3H，m)，7.86(2H，d，J＝8.6 Hz).
<实施例11>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]全氢吖庚英-1-基]苯甲酸甲酯步骤11a)N-[[(1-叔丁氧基羰基)全氢吖庚英-3-基]甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化124] 使用792mg(3.12mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑基-5-甲酸、712mg(3.12mmol)1-(叔丁氧基羰基)全氢吖庚英-3-基甲胺，与实施例1的步骤1a同样处理，得到1.26g(97％)无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.49(10H，m)，2.03-2.12(1H，m)，2.77(3H，s)，2.99-3.09(2H，m)，3.13(1H，dd，J＝3.7，14.7Hz)，3.58-3.64(1H，m)，3.65-3.72(1H，m)，3.78(1H，dd，J＝4.3，14.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，t，J＝5.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)464(M+H).
步骤11b)N-(全氢吖庚英-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化125]
使用1.26g(2.72mmol)N-[[(1-叔丁氧基羰基)全氢吖庚英-3-基]甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，与实施例1的步骤1b同样处理，得到896mg(90％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43-1.59(3H，m)，1.76-1.84(2H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.62-2.68(1H，m)，2.75(3H，s)，2.97(2H，d，J＝4.3Hz)，3.06(1H，td，J＝4.3，12.8Hz)，3.33(1H，td，J＝3.7，12.8Hz)，3.53(1H，td，J＝5.2，12.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，m)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)364(M+H).
步骤11c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]全氢吖庚英-1-基]苯甲酸甲酯[化126] 使用200mg(0.550mmol)N-(全氢吖庚英-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、0.140mL(1.10mmol)2-氟苯甲酸甲酯，与实施例9的步骤9c同样处理，得到52.7mg(19％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.58(1H，m)，1.66-1.79(5H，m)，2.28-2.38(1H，m)，2.56(3H，s)，3.10-3.16(1H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.36-3.42(1H，m)，3.46(1H，dd，J＝2.4，13.4Hz)，3.54-3.60(1H，m)，3.88(3H，s)，6.51(1H，t，J＝5.5Hz)，6.90(1H，t，J＝7.3Hz)，7.06(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34(1H，dt，J＝1.2，7.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.2，7.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)498(M+H).
<实施例12>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]全氢吖庚英-1-基]苯甲酸甲酯[化127] 使用200mg(0.550mmol)N-(全氢吖庚英-3-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、198mg(1.10mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到126mg(46％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.46(2H，m)，1.66-1.84(3H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.16-2.26(1H，m)，2.75(3H，s)，3.10(1H，dd，J＝10.4，15.3Hz)，3.30-3.37(1H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.63-3.70(1H，m)，3.81(1H，dd，J＝4.3，14.7Hz)，3.86(3H，s)，5.96(1H，t，J＝5.5Hz)，6.87(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35-7.36(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)498(M+H).
<实施例13>
3-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰基氨基]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤13a)N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰胺[化128] 使用1.60g(5.99mmol)2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酸、1.20g(5.99mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基哌啶，与实施例1的步骤1a同样处理，得到1.59g(59％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.49-1.57(2H，m)，1.59-1.68(1H，m)，1.73-1.81(1H，m)，2.42(3H，s)，3.19-3.54(4H，m)，3.69(2H，s)，3.98(1H，m)，5.70(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)450(M+H).
步骤13b)N-(哌啶-3-基)-2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰胺[化129] 使用1.59g(3.53mmol)N-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰胺，与实施例1的步骤1b同样处理，得到1.06g(86％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.53(1H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.66-1.80(2H，m)，2.43(3H，s)，2.60-2.64(1H，m)，2.70-2.79(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝3.1，11.6Hz)，3.70(2H，s)，3.94-4.03(1H，m)，6.18(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)350(M+H).
步骤13c)3-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化130] 使用200mg(0.572mmol)N-(哌啶-3-基)-2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰胺、205mg(1.14mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到162mg(59％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.76(4H，m)，2.41(3H，s)，3.01-3.06(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝5.5，12.2Hz)，3.22-3.29(2H，m)，3.72(2H，s)，3.89(3H，s)，4.19-4.26(1H，m)，6.02(1H，d，J＝7.9Hz)，7.03-7.06(1H，m)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49-7.52(1H，m)，7.53-7.54(1H，m)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)484(M+H).
<实施例14>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤14a)N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化131] 使用1.52g(5.99mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、1.20g(5.99mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基哌啶，与实施例1的步骤1a同样处理，得到2.30g(88％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.56-1.74(2H，m)，1.78-2.03(2H，m)，2.73(3H，s)，3.12-3.24(1H，m)，3.34-3.50(1H，m)，3.68-3.71(2H，m)，4.13-4.19(1H，m)，6.04(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)436(M+H).
步骤14b)N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化132] 使用2.30g(5.28mmol)N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，与实施例1的步骤1b同样处理，得到1.75g(99％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.49(2H，m)，1.57-1.61(1H，m)，1.80-1.84(1H，m)，2.37-2.42(2H，m)，2.57(3H，s)，2.72-2.77(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝3.1，11.6Hz)，3.70-3.79(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，d，J＝7.9Hz).
步骤14c)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲醛[化133] 使用67.2mg(0.200mmol)N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、0.211mL(0.200mmol)2-氟苯甲醛，与实施例6的步骤6c同样处理，得到14.9mg(17％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.81(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.76(3H，s)，2.92-2.99(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝2.4，12.2Hz)，3.24-3.30(2H，m)，4.36-4.43(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.56(1H，dt，J＝1.8，7.3Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，10.14(1H，s).
步骤14d)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化134] 使用14.9mg(0.0339mmol)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲醛，与实施例5的步骤5d同样处理，得到2.60mg(16％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.64(1H，m)，1.68-1.73(1H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.14-2.17(1H，m)，2.79(3H，s)，2.86(1H，dt，J＝2.4，11.6Hz)，2.98(1H，dd，J＝2.4，12.2Hz)，3.20-3.29(2H，m)，3.84(3H，s)，4.34-4.39(1H，m)，7.07(1H，dt，J＝1.2，7.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，dt，J＝1.8，7.3Hz)，7.77(1H，d，J＝6.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例15>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤15a)3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化135] 将200mg(1.00mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶、360mg(2.00mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸、100mg分子筛4悬浮于10mL二氯甲烷中，加入182mg(1.00mmol)乙酸铜(II)和0.280mL(2.00mmol)三乙胺，然后在室温下搅拌15小时。用硅藻土过滤反应液，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)纯化，将所得无色油状物用硅胶柱色谱(Chromatorex NH-DM2035(商品名，富士Sylysia化学株式会社制造)，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到154mg(46％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.55-1.59(1H.m)，1.68-1.76(1H，m)，1.78-1.89(2H，m)，3.01-3.05(1H，m)，3.16(2H，m)，3.37-3.40(1H，m)，3.82-3.90(4H，m)，4.87(1H，m)，7.12-7.14(1H，m)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59(1H，m).
EI+(m/z)334(M+).
步骤15b)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化136] 将154mg(0.461mmol)3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯溶解于10％氯化氢-甲醇溶液10mL中，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，得到135mg褐色非晶态物质。将所得118mg非晶态物质、111mg(0.436mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、80.1mg(0.523mmol)1-羟基苯并三唑-水合物溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰冷却下加入100mg(0.523mmol)3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.115mL(1.05mmol)N-甲基吗啉。在室温下搅拌6小时，然后向反应液中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)纯化，得到112mg淡黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.95(4H，m)，2.72(3H，s)，3.04-3.10(1H，m)，3.29-3.41(3H，m)，3.91(3H，s)，4.41(1H，m)，6.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56-7.58(1H，m)，7.64(1H，m)，7.87(2H，d，J＝8.6 Hz).
FAB+(m/z)470(M+H).
<实施例16>
(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤16a)(R)-N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化137]
使用12.4g(48.9mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、9.79g(48.9mmol)(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基哌啶，与实施例1的步骤1a同样处理，得到18.3g(86％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.58-1.74(2H，m)，1.78-2.01(2H，m)，2.73(3H，s)，3.11-3.26(1H，m)，3.34-3.50(1H，m)，3.57-3.82(2H，m)，4.13-4.19(1H，m)，6.01(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)436(M+H).
步骤16b)(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化138] 使用18.2g(41.7mmol)(R)-N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，与实施例1的步骤1b同样处理，得到14.9g(定量(quant.))无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.52(2H，m)，1.59-1.63(1H，m)，1.82-1.86(1H，m)，2.39-2.44(2H，m)，2.59(3H，s)，2.75-2.78(1H，m)，2.95(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝11.6Hz)，3.72-3.80(1H，m)，7.58-(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，d，J＝7.9Hz).
FAB+(m/z)336(M+H).
步骤16c)(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化139]
使用336mg(1.00mmol)(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、360mg(2.00mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到142mg(30％)淡黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.93(4H，m)，2.72(3H，s)，3.04-3.10(1H，m)，3.29-3.41(3H，m)，3.91(3H，s)，4.39-4.44(1H，m)，6.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(1H，m)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56-7.58(1H，m)，7.63-7.64(1H，m)，7.87(2H，d，J＝80.6Hz).
FAB+(m/z)470(M+H). 27.4°D-110°(C＝1.2，CHCl3)HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，Daicel化学工业株式会社制造) 0.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝80/20，流速1mL/分钟，温度40℃)Rt39.1分钟(98％ee)<实施例17>
(S)-3[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤17a)(S)-N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化140] 使用1.27g(4.99mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、1.00g(4.99mmol)(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基哌啶，与实施例l的步骤1a同样处理，得到1.84g(85％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.57-1.74(2H，m)，1.78-2.01(2H，m)，2.73(3H，s)，3.13-3.24(1H，m)，3.35-3.49(1H，m)，3.64-3.76(2H，m)，4.13-4.19(1H，m)，6.04(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8，6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)436(M+H).
步骤17b)(S)-N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化141] 使用1.74g(3.99mmol)(S)-N-[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，与实施例1的步骤1b同样处理，得到1.23g(92％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.51(2H，m)，1.60-1.63(1H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.38-2.44(2H，m)，2.59(3H，s)，2.75-2.78(1H，m)，2.93-2.96(1H，m)，3.70-3.82(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，d，J＝7.3Hz).
FAB+(m/z)＝336(M+H).
步骤17c)(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化142] 使用336mg(1.00mmol)(S)-N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、360mg(2.00mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到233mg(50％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.93(4H，m)，2.72(3H，s)，3.04-3.10(1H，m)，3.29-3.41(3H，m)，3.91(3H，s)，4.38-4.44(1H，m)，6.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.18(1H，m)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55-7.58(1H，m)，7.63-7.64(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)470(M+H)[α]27.6°D+113°(C＝1.0，CHCl3).
HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，DaiceI化学工业株式会社制造) 0.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝80/20，流速1mL/分钟，温度40℃)Rt24.4分钟(98％ee)<实施例18>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸[化143] 将29.5mg(0.0609mmol)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯溶解于3mL甲醇中，加入0.183mL(0.183mmol)1mol/L氢氧化钾水溶液，加热回流下搅拌2小时。将反应液浓缩，向残余物中加入水，然后加入2mol/L盐酸调成酸性。滤取析出的粉末，然后水洗，得到23.2mg(81％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd-6)δ1.11-1.34(2H，m)，1.59-1.72(1H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.97-2.10(1H，m)，2.58(3H，s)，2.85(1H，t，J＝11.0Hz)，2.99-3.12(3H，m)，3.15-3.22(1H，m)，7.44(1H，t，J＝7.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66-7.74(2H，m)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.04(1H，dd，J，1.8，7.9Hz)，8.37(1H，t，J＝5.5Hz)，17.91(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)470.1291(-1.4mmu).
元素分析值(％)C24H24ClN3O3S·2/5H2OCHN计算值60.41 5.24 8.81实测值60.25 5.09 8.62.
<实施例19-32>
与实施例18同样地对实施例2-17的化合物进行处理，得到表4的化合物。



《实施例19的化合物》无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.23(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.75-1.95(3H，m)，2.50-2.57(1H，m)，2.62(3H，s)，2.71-2.77(1H，m)，3.17-3.35(2H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.66-3.67(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.47-7.48(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，8.45(1H，t，J＝5.5Hz)，12.80(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)470.1303(-0.2mmu).
元素分析值(％)C24H24ClN3O3S·1/10H2OCHN计算值61.10 5.17 8.91实测值60.95 5.08 8.84.
《实施例20的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(1H，m)，1.60-1.68(2H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.37(3H，s)，2.96-3.04(2H，m)，3.08-3.15(2H，m)，4.39-4.41(2H，m)，7.41(1H，t，J＝7.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，t，J＝7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝7.3Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝7.3Hz)，8.70(1H，t，J＝5.5Hz)，17.39(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)470.1291(-1.4mmu).
《实施例21的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.62(2H，m)，1.70-1.79(1H，m)，1.81-1.89(1H，m)，2.39(3H，s)，2.45-2.55(1H，m)，2.69-2.74(1H，m)，2.84(1H，t，J＝2.0Hz)，3.62-3.65(1H，m)，3.71-3.73(1H，m)，4.37-4.48(2H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.28-7.35(2H，m)，7.46(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.62(1H，t，J＝5.5Hz).
HR-FAB+(m/z)470.1343(+3.8mmu).
《实施例22的化合物》
无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.32(1H，m)，1.62-1.71(1H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.36(3H，s)，2.85(1H，t，J＝11.6Hz)，2.96-3.11(3H，m)，3.42-3.48(2H，m)，4.66(2H，s)，7.43(1H，t，J＝7.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64-7.71(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，d J＝7.9Hz)，17.86(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)457.1321(-3.2mmu).
《实施例23的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.78(2H，m)，1.83-1.99(2H，m)，2.37(3H，s)，2.91-3.10(3H，m)，3.25-3.41(1H，m)，3.78-3.82(1H，m)，4.70-4.81(2H，m)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65-7.73(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03-8.05(1H，m)，17.22(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)443.1183(-1.4mmu).
《实施例24的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.23(1H，m)，1.50-1.62(1H，m)，1.67-1.79(2H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.39(3H，s)，2.58(1H，dd，J＝9.8，12.2Hz)，2.70-2.77(1H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.56-3.59(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，4.66-4.73(2H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.45(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，12.81(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)457.1361(+0.8mmu).
《实施例25的化合物》无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.59(2H，m)，1.79-1.82(1H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.38(3H，s)，2.83-2.92(2H，m)，3.41-3.44(1H，m)，3.58-3.64(1H，m)，3.69-3.72(1H，m)，4.79(2H，s)，7.20-7.22(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.46(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，12.82(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)443.1196(+0.0mmu).
《实施例26的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.77(1H，m)，2.01-2.09(1H，m)，2.53-2.56(1H，m)，2.59(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝6.7，9.8Hz)，3.24-3.27(5H，m)，6.76(1H，t，J＝7.3Hz)，6.90(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，dt，J＝1.2，7.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.45(1H，t，J＝5.5Hz)，13.24(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1129(-1.9mmu).
《实施例27的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSOd-6)δ1.75-1.84(1H，m)，2.06-2.14(1H，m)，2.56-2.64(4H，m)，3.09(1H，dd，J＝6.1，9.8Hz)，3.23-3.43(5H，m)，6.74(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.06(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26(1H，t，J＝7.9Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.48(1H，t，J＝6.1Hz)，12.68(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1149(+0.0mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O3S·1/10H2OCHN
计算值60.35 4.89 9.18实测值60.17 4.78 8.94.
《实施例28的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.46(1H，m)，1.56-1.62(1H，m)，1.77-1.89(4H，m)，2.16-2.25(1H，m)，2.51(3H，s)，3.08-3.27(6H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.58(2H，d，J ＝8.6 Hz)，7.61-7.66(2H，m)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，8.39(1H，t，J＝5.5Hz)，17.74(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)484.1469(+0.7mmu).
元素分析值(％)C25H26ClN3O3S·1/10H2OCHN计算值61.81 5.44 8.65实测值61.57 5.36 8.39.
《实施例29的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.33(2H，m)，1.54-1.67(2H，m)，1.68-1.78(1H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.06-2.19(1H，m)，2.63(3H，s)，3.02(1H，dd，J＝10.4，15.3Hz)，3.15-3.30(3H，m)，3.65(1H，td，J＝5.5，14.7Hz)，3.78(1H，dd，J＝3.7，14.7Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.13(1H，d，J＝7.3Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，t，J＝5.5Hz)，12.70(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)484.1461(-0.1mmu).
元素分析值(％)C25H26ClN3O3S·1/10H2OCHN计算值61.81 5.44 8.65实测值61.61 5.31 8.37.
《实施例30的化合物》
无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.50(1H，m)，1.55-1.66(1H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.35(3H，s)，2.71-2.76(1H，m)，2.86-2.92(1H，m)，3.46-3.49(1H，m)，3.58(1H，dd，J＝3.1，12.2Hz)，3.71(2H，s)，3.75-3.84(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.28-7.35(2H，m)，7.44(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，d，J＝7.3Hz)，12.82(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)470.1303(-0.2mmu).
元素分析值(％)C24H24ClN3O3S·1/5H2OCHN计算值60.87 5.19 8.87实测值60.78 5.18 8.67.
《实施例31的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.77(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.60(3H，s)，2.97-3.07(4H，m)，4.02-4.12(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7.3Hz)，7.58-7.60(3H，m)，7.65(1H，dt，J＝1.8Hz，J＝7.9Hz)，7.94-7.99(3H，m)，8.32(1H，d，J＝6.7Hz)，16.46(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1165(+1.6mmu).
《实施例32的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.68(2H，m)，1.81-1.85(1H，m)，1.92-1.95(1H，m)，2.61(3H，s)，2.77-2.83(2H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝3.6，12.2Hz)，3.94-4.00(1H，m)，7.23(1H，td，J＝2.4，7.3Hz)，7.31-7.36(2H，m)，7.47(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，d，J＝7.3Hz)，12.84(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1153(+0.5mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O3SCHN计算值60.59 4.86 9.22实测值60.41 4.94 9.01.
《实施例33的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.68(2H，m)，1.81-1.85(1H，m)，1.92-1.95(1H，m)，2.60(3H，s)，2.77-2.83(2H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝3.6，11.6Hz)，3.91-4.01(1H，m)，7.22(1H，td，J＝2.4，7.3Hz)，7.31-7.36(2H，m)，7.47(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6HZ)，8.27(2H，d，J＝7.3Hz)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1147(-0.2mmu).
元素分析值(％)C23H22CIN3O3SCHN计算值60.59 4.86 9.22实测值60.41 4.79 8.93. 27.7°D-130°(C＝1.0，DMF)HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，Daicel化学工业株式会社制造) 0.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝60/40(0.1％TFA)，流速1mL/分钟，温度40℃)Rt26.6分钟(98％ee)《实施例34的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.68(2H，m)，1.81-1.85(1H，m)，1.92-1.95(1H，m)，2.60(3H，s)，2.77-2.83(2H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝3.6，11.6Hz)，3.92-4.02(1H，m)，7.22(1H，td，J＝2.4，7.3Hz)，7.31-7.36(2H，m)，7.47(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.27(2H，d，J＝7.3HZ)，12.84(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1180(+3.1mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O3SCHN计算值60.59 4.86 9.22实测值60.48 4.77 8.93. 27.8°D+128°(C＝1.0，DMF)HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，Daicel化学工业株式会社制造) 0.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝60/40(0.1％TFA)，流速1mL/分钟，温度40℃)Rt17.2分钟(99％ee)<实施例35>
2-[3-[(4’-氯联苯-4-基)羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤35a)2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化144] 将7.07g(35.3mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶溶解于120mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入9.80g(70.9mmol)碳酸钾、5.0mL(39.2mmol)2-氟苯甲酸甲酯，在130℃加热搅拌8小时。冷却后将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，馏去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)纯化，得到2.34g(20％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.55-1.66(2H，m)，1.74-1.85(1H，m)，1.86-1.98(1H，m)，2.84(1H，t，J＝9.8Hz)，2.98(1H，dd，J＝11.6，5.0HZ)，3.01-3.10(2H，m)，3.86-3.92(1H，m)，3.94(3H，s)，5.62(1H，brs)，7.01-7.07(2H，m)，7.41(1H，t，J＝8.6Hz)，7.69(1H，d，J＝6.1Hz).
步骤35b)2-[3-[(4’-氯联苯-4-基)羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化145]
将2.34g(7.00mmol)2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯溶解于50mL无水二氯甲烷中，冰冷却搅拌下加入5.2mL(6.82mmol)三氟乙酸，搅拌3小时。浓缩反应液，然后向残余物中加入50mL10％盐酸-甲醇溶液，在室温下搅拌1小时，然后浓缩反应液。将同样的操作重复三次，将所得晶体用乙酸乙酯洗涤，得到1.33g无色粉末。将113mg所得无色粉末溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，搅拌下加入103mg(0.443mmol)4’-氯联苯-4-甲酸、63.8mg(0.417mmol)1-羟基苯并三唑一水合物、160μL(1.46mmol)N-甲基吗啉、78.0mg(0.407mmol)3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌20分钟，然后在室温下搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，将有机层用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到1mg为无色晶体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.72(2H，m)，1.95-2.08(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.00(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.23(1H，d，J＝11.6Hz)，3.30(1H，d，J＝11.6Hz)，3.87(3H，s)，4.36-4.42(1H，m)，7.08(1H，t，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.56(2H，t，J＝8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，8.14-8.23(3H，m).
FAB+(m/z)449(M+H).
<实施例36-实施例57>
按照与实施例15或实施例35同样的方法得到表6的化合物。




《实施例36的化合物》无色非晶物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.73(2H，m)，1.90-2.09(1H，m)，2.18-2.26(1H，m)，2.90(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.01(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.24(1H，d，J＝11.6Hz)，3.29(1H，d，J＝11.6Hz)，3.88(3H，s)，4.34-4.41(1H，m)，6.97-7.13(7H，m)，7.17(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，t，J＝7.9Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.07-8.15(3H，m).
FAB+(m/z)449(M+H).
《实施例37的化合物》黄色非晶物
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.82(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.93(1H，t，J＝9.8Hz)，3.14-3.21(1H，m)，3.22-3.28(2H，m)，4.02(3H，s)，4.40-4.47(1H，m)，7.05-7.12(2H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.54(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.98(1H，d，J＝6.1Hz)，8.07(1H，d，J＝7.9Hz)，8.39-8.42(1H，m).
FAB+(m/z)396(M+H).
《实施例38的化合物》黄色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76-1.86(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝12.2，6.7Hz)，3.23-3.31(2H，m)，3.57(1H，dd，J＝12.2，3.0Hz)，3.91(3H，s)，4.36-4.44(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.46-7.52(1H，m)，7.53-7.58(2H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.07(1H，d，J＝7.9Hz).
FAB+(m/z)396(M+H).
《实施例39的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.97(4H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝12.2，5.5Hz)，3.30-3.39(1H，m)，3.44(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，3.90(3H，s)，4.40-4.50(1H，m)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.58(4H，m)，7.64(1H，s)，7.65-7.72(2H，m)，7.97(1H，s).
FAB+(m/z)449(M+H).
《实施例40的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73-1.86(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，3.17(1H，dd，J＝12.2，6.7Hz)，3.20-3.29(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，3.91(3H，s)，4.35-4.44(1H，m)，6.97(1H，s)，7.14-7.20(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61-7.65(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)440(M+H). 28.8°D+39.9°(C＝0.2，DMF)《实施例41的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.96(4H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.26(1H，dd，J＝12.2，5.5Hz)，3.30-3.39(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝12.2，2.4Hz)，3.91(3H，s)，4.37-4.45(1H，m)，6.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，8.14(1H，s).
FAB+(m/z)456(M+H).
《实施例42的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.95(4H，m)，2.51(3H，s)，3.05-3.14(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝12.2，5.5Hz)，3.33-3.42(2H，m)，3.91(3H，s)，4.35-4.45(1H，m)，6.25-6.35(1H，m)，7.07(1H，s)，7.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.37(3H，m)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s).
FAB+(m/z)469(M+H).
《实施例43的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.1.86(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.89(3H，s)，3.08-3.24(2H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝11.2，3.1Hz)，3.90(3H，s)，4.27-4.37(1H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.39(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.64-7.66(1H，m)，7.76(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz).
FAB+(m/z)470(M+H).
《实施例44的化合物》红褐色固体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.85(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.58(3H，s)，3.20-3.25(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，3.92(3H，s)，4.38(1H，s)，6.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝7.4Hz)，7.65(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)454(M+H).
《实施例45的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.84(2H，m)，1.86-2.01(2H，m)，2.74(3H，s)，3.10(1H，dd，J＝12.9，7.6Hz)，3.16-3.22(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.90(3H，s)，4.31(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63-7.65(1H，m)，7.93(2H，dd，J＝6.8，2.4Hz)FAB+(m/z)453(M+H).
《实施例46的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.94(4H，m)，2.74(3H，s)，3.04-3.14(1H，m)，3.27-3.43(3H，m)，3.91(3H，s)，4.37-4.46(1H，m)，6.25-6.36(1H，m)，7.15-7.21(1H，m)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43-7.47(3H，m)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7.64(1H，s)，7.91-7.95(2H，m).
FAB+(m/z)436(M+H).
《实施例47的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.86(4H，m)，2.40(3H，s)，2.73(3H，s)，3.07-3.12(1H，m)，3.26-3.42(3H，m)，3.91(3H，s)，4.37-4.43(1H，m)，6.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.64(1H，s)，7.82(2H，dd，J＝6.1，1.8Hz).
FAB+(m/z)450(M+H).
《实施例48的化合物》
无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.88(4H，m)，2.71(3H，s)，3.05-3.13(1H，m)，3.28-3.42(3H，m)，3.86(3H，s)，3.91(3H，s)，4.36-4.44(1H，m)，6.95(2H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.15-7.20(1H，m)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s)，7.87(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz).
FAB+(m/z)466(M+H).
《实施例49的化合物》黄色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.97(4H，m)，2.74(3H，s)，3.34(2H，d，J＝3.6Hz)，3.38-3.45(1H，m)，3.91(3H，s)，4.43-4.46(1H，m)，6.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63-7.67(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，8.04(2H，d，J＝8.0Hz).
FAB+(m/z)504(M+H)《实施例50的化合物》黄色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77-1.97(4H，m)，2.72(3H，s)，3.03-3.10(1H，m)，3.34(2H，d，J＝4.3Hz)，3.38-3.44(1H，m)，3.91(3H，s)，4.38-4.46(1H，m)，6.34(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，tt，J＝8.6，2.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62-7.65(1H，m).
FAB+(m/z)472(M+H).
《实施例51的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74-1.96(4H，m)，3.05(1H，t，J＝8.5Hz)，3.32-3.38(3H，m)，3.91(3H，s)，4.41-4.46(1H，m)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝7.4Hz)，7.60-7.63(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)407(M+H).
《实施例52的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.95(4H，m)，3.06-3.16(1H，m)，3.24-3.28(1H，m)，3.31-3.44(2H，m)，3.90(3H，s)，4.38-4.46(1H，m)，6.46(1H，d，J＝8.6Hz)，6.96(2H，dd，J＝6.7，2.4Hz)，6.98-7.09(4H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62-7.64(1H，m)，7.73(2H，d，J＝9.2Hz).
FAB+(m/z)449(M+H).
《实施例53的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.98(4H，m)，3.08-3.17(1H，m)，3.23-3.43(3H，m)，3.90(3H，s)，4.44-4.50(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.33(1H，t，J＝8.6Hz)，7.43(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，7.50-7.65(3H，m)，7.61(2H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.63-7.66(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz).
FAB+(m/z)449(M+H).
《实施例54的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.60(1H，m)，1.64-1.69(1H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.57(3H，s)，2.85-2.91(1H，m)，2.93-2.97(1H，m)，3.08-3.15(1H，m)，3.19-3.22(1H，m)，3.94(3H，s)，4.23-4.29(1H，m)，6.37(1H，d，J＝15.3Hz)，7.09(1H，t，J＝7.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.70(1H，d，J＝6.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.79(1H，d，J＝15.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)496(M+H).
《实施例55的化合物》淡黄色粉末
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76-1.92(4H，m)，2.57(3H，s)，3.07-3.12(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝11.6，5.5Hz)，3.30-3.38(2H，m)，3.91(3H，s)，4.33-4.41(1H，m)，6.00(1H，d，J＝7.9Hz)，6.12(1H，d，J＝15.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62-7.63(1H，m)，7.80(1H，d，J＝15.3Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)496(M+H).
《实施例56的化合物》无色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.52(1H，m)，1.53-1.57(1H，m)，1.73-1.84(1H，m)，1.96-2.00(1H，m)，2.43(3H，s)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.79(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，2.85-2.89(1H，m)，3.03-3.06(1H，m)，3.09-3.12(1H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.85(3H，s)，4.10-4.15(1H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.48(1H，d，J＝6.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)498(M+H).
《实施例57的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.72(4H，m)，2.41(3H，s)，2.46-2.55(2H，m)，2.98-3.04(1H，m)，3.07(1H，dd，J＝11.6，5.5Hz)，3.13-3.17(2H，m)，3.22-3.26(2H，m)，3.90(3H，s)，4.19-4.25(1H，m)，5.81(1H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，brs)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)498(M+H).
<实施例58>
2-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化146]
在氩气氛围围下，向37.2mg(0.106mmol)N-(哌啶-3-基)-2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙酰胺、27.8mg(0.106mmol)2-碘苯甲酸甲酯的1mL甲苯溶液中加入4.85mg(0.00530mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、9.09mg(0.0159mmol)1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、48.2mg(0.148mmol)碳酸铯，在100℃加热下搅拌8小时。冷却后将反应液用硅藻土过滤，将滤液通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)纯化，得到23.0mg(45％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(1H，tt，J＝13.5，4.3Hz)，1.60-1.65(1H，m)，1.91(1H，qt，J＝13.5，4.3Hz)，2.02-2.05(1H，m)，2.47(3H，s)，2.84(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，2.90(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.09-3.16(2H，m)，3.79(2H，s)，3.85(3H，s)，4.13-4.18(1H，m)，7.05(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.74(1H，brs)，7.77(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)484(M+H).
<实施例59>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤59a)3-(3-氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯[化147] 向451mg(1.35mmol)3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯的2mL二氯甲烷溶液中加入2mL三氟乙酸，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，然后向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到158mg(50％)淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.41(1H，m)，1.53-1.63(1H，m)，1.75-1.83(1H，m)，1.86-1.92(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝12.2，9.1Hz)，2.78-2.84(1H，m)，3.01-3.08(1H，m)，3.47(1H，td，J＝12.2，4.3Hz)，3.62(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，3.84(3H，s)，7.20-7.25(1H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.46-7.47(1H，m).
步骤59b)3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化148] 向79.0mg(0.337mmol)3-(3-氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯、80.1mg(0.337mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲醛的5mL四氢呋喃溶液中加入0.0251mL(0.438mmol)乙酸和97.7mg(0.438mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，然后在室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(Chromatorex NH-DM2035(商品名，富士Sylysia化学株式会社制造)，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶1)纯化，得到59.4mg(39％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37-1.46(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.82-1.90(1H，m)，1.94-2.01(1H，m)，2.43(3H，s)，2.79(1H，dd，J＝11.6，7.9Hz)，2.86-2.96(2H，m)，3.43(1H，td，J＝12.2，4.3Hz)，3.60-3.64(1H，m)，3.90(3H，s)，4.01(1H，d，J＝14.7Hz)，4.04(1H，d，J＝14.7Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.60-7.61(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)456(M+H).
<实施例60>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤60a)2-(3-氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯[化149] 使用246mg(0.736mmol)2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯，与实施例59的步骤59a同样处理，得到91.6mg(53％)褐色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.32(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.72-1.79(1H，m)，1.85-1.91(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝11.0，9.1Hz)，2.69(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，2.96-3.02(1H，m)，3.07(1H，td，J＝11.6，4.3Hz)，3.21(1H，dd，J＝1 1.0，3.7Hz)，3.82(3H，s)，7.01(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz).
步骤60b)2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化150] 使用45.8mg(0.195mmol)2-(3-氨基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯，与实施例59的步骤59b同样处理，得到22.2mg(25％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.50(1H，m)，1.56-1.76(2H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.40(3H，s)，2.71-2.78(1H，m)，2.82-2.88(1H，m)，2.91-2.99(1H，m)，3.06-3.11(1H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.86(3H，s)，3.98(2H，brs)，6.99(1H，t，J＝7.3Hz)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40-7.42(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)456(M+H).
<实施例61>
2-[3-[(4’-氯联苯-4-基)羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤61a)2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯甲醛[化151] 向2.30g(20.0mmol)3-哌啶基甲醇的20mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入3.26mL(30.0mmol)2-氟苯甲醛、5.64g(40.0mmol)碳酸钾、739mg(2.00mmol)四丁基碘化铵，然后在130℃加热下搅拌8小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)纯化，得到1.56g(36％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17-1.27(1H，m)，1.42(1H，brs)，1.74-1.90(3H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.72(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.84-2.90(1H，m)，3.19-3.24(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.56-3.67(2H，m)，7.09(1H，t，J＝7.3Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.53(1H，m)，7.80(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，10.29(1H，s).
步骤61b)2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化152] 将1.56g(7.11mmol)2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯甲醛与实施例5的步骤5b同样处理，得到1.29g(73％)淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.40(1H，m)，1.66-1.80(2H，m)，1.86-2.01(2H，m)，2.27(1H，brs)，2.81(1H，dd，J＝11.6，7.3Hz)，2.84-2.90(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.26(1H，dd，J＝11.6，3.7Hz)，3.64-3.73(2H，m)，3.90(3H，s)，6.99(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.06(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz).
步骤61c)N-[[1-[2-(甲氧基羰基)苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺[化153] 向1.29g(5.17mmol)2-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯的10mL四氢呋喃溶液中加入1.68g(6.20mmol)三苯基膦和799mg(5.43mmol)邻苯二甲酰亚胺，然后在室温下搅拌10分钟。接着加入3.52mL(7.76mmol)40％偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液，然后在室温下搅拌8小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)纯化，得到1.85g(95％)淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.24(1H，m)，1.67-1.78(1H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.72(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，3.19-3.26(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝14.1，7.9Hz)，3.71(1H，dd，J＝13.4，6.7Hz)，3.80(3H，s)，6.95(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.69-7.74(2H，m)，7.83-7.87(2H，m).
步骤61d)2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化154]
将495mg(1.31mmol)N-[[1-[2-(甲氧基羰基)苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺溶解于10mL甲醇中，加入190μL肼一水合物，加热回流3小时。将反应液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到253mg(78％)橙色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04-1.15(1H，m)，1.66-1.90(4H，m)，2.47(1H，dd，J＝11.6，9.2Hz)，2.65(2H，d，J＝5.5Hz)，2.66-2.75(1H，m)，3.24(1H，d，J＝11.6Hz)，3.37(1H，dt，J＝11.6，1.8Hz)，3.89(3H，s)，6.96(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，7.38(1H，td，J＝7.3，1.8 Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz).
步骤61e)2-[3-[(4’-氯联苯-4-基)羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化155] 将78.2mg(0.315mmol)2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，搅拌下加入81.1mg(0.349mmol)4’-氯联苯-4-甲酸、54.1mg(0.353mmol)1-羟基苯并三唑一水合物、90μL(0.819mmol)N-甲基吗啉、64.6mg(0.337mmol)3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌20分钟，然后在室温下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到111mg(76％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.45(1H，m)，1.67-1.90(3H，m)，2.08-2.23(1H，m)，2.75(1H，t，J＝8.6Hz)，2.86(1H，t，J＝10.4Hz)，3.12-3.20(1H，m)，3.24(1H，d，J＝10.4Hz)，3.48-3.60(2H，m)，3.84(3H，s)，6.66-6.80(1H，m)，7.01(1H，t，J＝7.9Hz)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.38-7.45(3H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝6.1Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)463(M+H).
<实施例62>
3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤62a)3-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化156] 向3.50g(15.3mmol)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)哌啶、5.51g(30.6mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸的150mL二氯甲烷溶液中加入5.85g(30.6mmol)乙酸铜(II)和4.28mL(30.6mmol)三乙胺，然后在室温下搅拌48小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，然后用硅藻土过滤。分取有机层，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1→10∶1)纯化，得到4.81g淡黄色油状物。将4.81g所得油状物的50mL乙酸-四氢呋喃-水(1∶1∶1)溶液加热回流下搅拌6小时。冷却后馏去溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→1∶1)纯化，得到1.33g(40％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.25(1H，m)，1.47(1H，brs)，1.66-1.76(1H，m)，1.80-1.86(2H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，2.80(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，3.57-3.67(3H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.90(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.30(1H，t.J＝7.9Hz)，7.48(1H，d，J＝7.3Hz)，7.61-7.62(1H.m).
步骤62b)N-[[1-[3-(甲氧基羰基)苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺[化157] 使用1.33g(5.33mmol)3-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯，与实施例61的步骤61c同样处理，得到1.91g(95％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.30(1H，m)，1.61-1.72(1H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.16-2.27(1H，m)，2.67(1H，dd，J＝12.2，9.8Hz)，2.81(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，3.51-3.58(2H，m)，3.67(1H，dd，J＝14.1，7.3Hz)，3.71(1H，dd，J＝14.1，7.3Hz)，3.89(3H，s)，7.09(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8.6Hz)，7.48(1H，d，J＝7.9Hz)，7.58-7.59(1H，m)，7.72-7.74(2H，m)，7.86-7.88(2H，m).
步骤62c)3-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化158] 使用533mg(1.41mmol)N-[[1-[3-(甲氧基羰基)苯基]哌啶-3-基]甲基]邻苯二甲酰亚胺，与实施例61的步骤61d同样合成，得到237mg(68％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.17(1H，m)，1.63-1.93(4H，m)，2.49(1H，dd，J＝12.2，10.4Hz)，2.68(2H，d，J＝6.7Hz)，2.75(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.64(1H，d，J＝12.2Hz)，3.72(1H，dd，J＝11.6，1.8Hz)，3.90(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，7.47(1H，dd，J＝6.1，1.8Hz)，7.58-7.63(1H，m).
FAB+(m/z)249(M+H).
步骤62d)3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化159] 使用76.2mg(0.307mmol)3-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯、77.2mg(0.332mmol)4’-氯联苯-4-甲酸，与实施例61的步骤61e同样处理，得到117mg(82％)淡黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.35(1H，m)，1.66-1.78(1H，m)，1.82-1.97(2H，m)，2.00-2.13(1H，m)，2.69(1H，t，J＝12.2Hz)，2.85(1H，t，J＝12.2Hz)，3.50(2H，t，J＝6.1Hz)，3.58(1H，d，J＝12.2Hz)，3.65(1H，d，J＝12.2Hz)，3.89(3H，s)，6.25-6.40(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，t，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，d，J＝6.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)463(M+H).
<实施例63-66>
按照与实施例61或实施例62同样的方法得到表7的化合物。

《实施例63的化合物》无色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.45(1H，m)，1.70-1.95(3H，m)，2.05-2.19(1H，m)，2.68-2.76(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，3.12-3.25(2H，m)，3.38-3.56(2H，m)，3.84(3H，s)，6.62(1H，brs)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，6.97-7.12(6H，m)，7.41(1H，t，J＝7.3Hz)，7.69(1H，d，J＝7.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)463(M+H).
《实施例64的化合物》黄色非晶物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.37(1H，m)，1.74-1.94(3H，m)，2.13-2.25(1H，m)，2.67(1H，t，J＝8.6Hz)，2.81(1H，t，J＝8.6Hz)，3.18-3.25(1H，m)，3.30(1H，d，J＝10.4Hz)，3.52(2H，t，J＝6.8Hz)，4.11(3H，s)，6.97(1H，t，J＝7.9Hz)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.49(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.55(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.67(1H，brs)，7.73(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，8.04(1H，d，J＝7.9Hz).
FAB+(m/z)410(M+H).
《实施例65的化合物》无色非晶物
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.30(1H，m)，1.65-1.78(1H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.67(1H，t，J＝9.8Hz)，2.84(1H，t，J＝11.6Hz)，3.64(2H，t，J＝6.7Hz)，3.54-3.67(2H，m)，3.89(3H，s)，6.15-6.25(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95-7.15(5H，m)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝7.9Hz)，7.60(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)463(M+H).
《实施例66的化合物》无色非晶物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27-1.37(1H，m)，1.67-1.78(1H，m)，1.83-1.92(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.05-2.18(1H，m)，2.69(1H，t，J＝11.0Hz)，2.83(1H，t，J＝11.0Hz)，3.45-3.63(2H，m)，3.59(1H，d，J＝12.2Hz)，3.68(1H，d，J＝12.2Hz)，3.88(3H，s)，7.13(1H，d，J＝6.1Hz)，7.30(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46-7.64(5H，m)，7.99(1H，d，J＝7.3Hz)，8.08(1H，d，J＝7.3Hz).
FAB+(m/z)410(M+H).
<实施例67>
2-[3-[N-[(4’-氯联苯-4-基)甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤67a)1-[2-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸苄基酯[化160] 使用5.90g(26.9mmol)哌啶酸苄酯、3.70mL(29.0mmol)2-氟苯甲酸甲酯，与实施例1的步骤1c同样处理，得到1.64g(17％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.65(1H，m)，1.67-1.87(2H，m)，2.07-2.16(1H，m)，2.73(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，2.80-2.94(2H，m)，3.25(1H，d，J＝11.6Hz)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.84(3H，s)，5.12(2H，s)，6.98(1H，t，J＝7.3Hz)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29-7.42(5H，m)，7.70(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz).
步骤67b)1-[2-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸[化161] 将1.64g(4.64mmol)1-[2-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸苄基酯溶解于40mL甲醇中，在氩气氛围中加入169mg10％钯-活性炭、0.65mL(6.98mmol)1，4-环己二烯，在室温下搅拌8小时。过滤反应液，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶2)纯化，得到510mg(42％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.63(2H，m)，1.70-1.74(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.48-2.60(2H，m)，2.65-2.73(1H，m)，2.77(1H，t，J＝11.6Hz)，3.11(1H，d，J＝11.6Hz)，3.79(3H，s)，7.00(1H，t，J＝7.3Hz)，7.10(1H，d，J＝7.3Hz)，7.43(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，12.27(1H，brs).
步骤67c)2-[3-[N-[(4’-氯联苯-4-基)甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[162] 使用77.5mg(0.294mmol)1-[2-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸、72.2mg(0.284mmol)(4’-氯联苯-4-基)甲胺盐酸盐，与实施例3的步骤3a同样处理，得到114mg(87％)无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.77(2H，m)，1.85-2.13(2H，m)，2.67(1H，t，J＝11.6Hz)，2.75-2.81(1H，m)，3.08-3.20(2H，m)，3.36(1H，d，J＝11.6Hz)，3.74(3H，s)，4.48(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，4.56(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.30-7.50(9H，m)，7.79(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.71(1H，brs).
FAB+(m/z)463(M+H).
<实施例68>
3-[3-[N-[(4’-氯联苯-4-基)甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤68a)1-[3-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸苄酯[化163] 使用4.39g(20.0mmol)哌啶酸苄酯、7.20g(40.0mmol)3-甲氧基羰基苯基硼酸，与实施例2同样的处理，得到2.34g无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.79(2H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.71-2.77(1H，m)，2.86-2.94(1H，m)，3.14(1H，t，J＝11.0Hz)，3.48-3.52(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝12.3，3.7Hz)，3.90(3H，s)，5.16(2H，s)，7.11(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.26-7.37(6H，m)，7.50(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58-7.62(1H，m).
步骤68b)1-[3-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸[化164] 在氩气氛围下，向2.34g(6.60mmol)1-[3-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸苄酯的50mL甲醇溶液中加入234mg10％钯-活性炭、1.66g(26.4mmol)甲酸铵，在室温下搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，然后向残余物中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后馏去溶剂，得到1.57g(90％)淡红褐色粉末状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.62(2H，m)，1.69-1.75(1H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.51-2.60(1H，m)，2.81-2.90(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝12.2，9.2Hz)，3.47(1H，d，J＝11.7Hz)，3.66(1H，dd，J＝12.8，3.7Hz)，3.84(3H，s)7.21-7.25(1H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.45-7.47(1H，m)，1 2.39(1H，brs).
EI+(m/z)263(M+).
步骤68c)3-[3-[N-[(4’-氯联苯-4-基)甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化165] 使用108mg(0.410mmol)1-[3-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸、95.0mg(0.374mmol)(4’-氯联苯-4-基)甲胺盐酸盐，与实施例3的步骤3a同样合成，得到120mg(69％)为无色晶体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.78(1H，m)，1.82-1.96(3H，m)，2.59-2.65(1H，m)，3.08-3.15(1H，m)，3.26-3.35(2H，m)，3.48(1H，dd，J＝12.2，3.6Hz)，3.89(3H，s)，4.48-4.55(2H，m)，6.73-6.81(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.54(4H，m)，7.55(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62(1H，s).
FAB+(m/z)463(M+H).
<实施例69>
步骤69a)1-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]哌啶-3-甲酰胺 使用197mg(0.877mmol)5-氨基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑，205mg(0.877mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶酸，与实施例3的步骤3a同样处理，得到115mg(30％)黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.53-1.61(2H，m)，1.66-1.76(1H，m)，1.84-1.92(1H，m)，2.21-2.33(1H，m)，2.50(3H，s)，2.66-2.71(1H，m)，3.35-3.44(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.83-3.97(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)436(M+H).
步骤69b)N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]哌啶-3-甲酰胺[化167] 使用115mg(0.264mmol)1-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]哌啶-3-甲酰胺，与实施例1的步骤1b同样处理，得到72.3mg(81％)黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.46(1H，m)，1.56-1.66(2H，m)，1.83-1.90(1H，m)，2.40(3H，s)，2.53-2.59(1H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.84(1H，td，J＝12.2，3.1Hz)，3.00(1H，d，J＝11.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，10.92(1H，brs).
步骤69c)3-[3-[N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化168]
使用36.0mg(0.107mmol)N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]哌啶-3-甲酰胺、38.5mg(0.214mmol)3-甲氧基羰基苯基硼酸，与实施例4同样处理，得到21.3mg(42％)淡黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.91(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.16-2.21(1H，m)，2.23(3H，s)，2.92-2.98(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，3.64(1H，td，J＝11.0，3.7Hz)，3.77-3.81(1H，m)，3.93(3H，s)，7.93(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，t，J＝7.9Hz)，7.73(1H，d，J＝7.3Hz)，7.79-7.80(1H，m)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz)，10.24(1H，brs).
FAB+(m/z)470(M+H).
<实施例70-75>
按照与实施例67或实施例68或实施例69同样的方法得到表8的化合物。

《实施例70的化合物》无色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.75(2H，m)，1.94-2.10(2H，m)，2.67(1H，t，J＝11.6Hz)，2.73-2.78(1H，m)，3.06-3.18(2H，m)，3.33(1H，d，J＝11.6Hz)，3.77(3H，s)，4.40(1H，dd，J＝14.7，5.5Hz)，4.49(1H，dd，J＝14.7，5.5Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，6.88-6.95(2H，m)，6.96-7.03(2H，m)，7.06-7.14(2H，m)，7.22(2H，d，J＝6.7Hz)，7.47(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.63(1H，brs).
FAB+(m/z)463(M+H).
《实施例71的化合物》无色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.78(2H，m)，2.08-2.22(2H，m)，2.66(1H，t，J＝11.0Hz)，2.83-2.88(1H，m)，3.10-3.22(2H，m)，3.44(1H，d，J＝11.0Hz)，3.71(3H，s)，4.90(1H，dd，J＝16.5，6.1Hz)，4.95(1H，dd，J＝16.5，6.1Hz)，7.10(1H，t，J＝7.9Hz)，7.15(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.42(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.49(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.75-7.80(2H，m)，7.92(1H，d，J＝7.9Hz)，9.42(1H，brs).
FAB+(m/z)410(M+H).
《实施例72的化合物》黄色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67-1.74(1H，m)，1.78-1.83(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.09(3H，s)，2.21-2.27(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，2.97-3.00(1H，m)，3.21-3.28(2H，m)，3.56-3.59(1H，m)，3.79(3H，s)，7.14-7.18(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，10.37(1H，brs).
FAB+(m/z)470(M+H).
《实施例73的化合物》无色油状物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.78(1H，m)，1.81-1.94(3H，m)，2.56-2.64(1H，m)，3.06-3.14(1H，m)，3.26-3.34(2H，m)，3.47(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，3.90(3H，s)，4.38-4.50(2H，m)，6.66-6.72(1H，m)，6.89-6.98(4H，m)，6.99-7.05(2H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.60-7.62(1H，m).
FAB+(m/z)463(M+H).
《实施例74的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.84(1H，m)，1.85-2.03(3H，m)，2.66-2.78(1H，m)，3.17-3.30(2H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.89(3H，s)，4.91(2H，d，J＝5.5Hz)，7.20-7.27(2H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.38(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.47(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.50-7.62(2H，m)，7.68(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，7.93(1H，d，J＝7.9Hz).
FAB+(m/z)410(M+H).
《实施例75的化合物》无色非晶物
1H NMR(CDCl3-d，400MHz)δ1.77-2.02(3H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.30-3.43(2H，m)，3.56(1H，d，J＝12.8，5.5Hz)，3.92(3H，s)，6.90-6.96(4H，m)，6.97-7.02(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，s)，8.90(1H，s).
FAB+(m/z)449(M+H).
<实施例76>
3-[3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤76a)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶[化169] 在冰冷却下，向300mg(1.39mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲醇的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入83.6mg(2.09mmol)60％氢化钠(油性)，冰冷却下搅拌10分钟，再在室温下搅拌10分钟。接着加入0.344mL(2.78mmol)2-氯苯并噻唑和208mg(1.39mmol)碘化钠，然后在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)纯化，得到460mg(95％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.45(11H，m)，1.56-1.67(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.93-2.06(1H，m)，2.59-3.11(2H，m)，3.53-4.07(2H，m)，4.38-4.48(2H，m)，7.28(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.40(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.66(1H，d，J＝7.3Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz).
步骤76b)3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶[化170]
向460mg(1.32mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶的2mL二氯甲烷溶液中加入2mL三氟乙酸，然后在室温下搅拌3小时。馏去溶剂，向残余物中加入水，然后加入1mol/L氢氧化钠水溶液调成碱性。用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到297mg(91％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.30(1H，m)，1.38-1.49(1H，m)，1.61-1.66(1H，m)，1.77-1.82(1H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.45(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，2.54(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，2.90-2.95(1H，m)，3.07(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，4.40(1H，dd，J＝10.4，7.3Hz)，4.44(1H，dd，J＝10.4，5.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.3Hz)，7.40(1H，t，J＝7.3Hz)，7.66(1H，d，J＝7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝7.9Hz).
3-[3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化171] 使用58.0mg(0.234mmol)3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶、84.2mg(0.468mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到17.6mg(20％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.42(1H，m)，1.71-1.80(1H，m)，1.85-1.96(2H，m)，2.29-2.40(1H，m)，2.75-2.80(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.75-3.79(1H，m)，3.90(3H，s)，4.50(1H，dd，J＝10.4，7.9Hz)，4.57(1H，dd，J＝10.4，5.5Hz)，7.14-7.16(1H，m)，7.23(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.37(1H，td，J＝8.6，1.2Hz)，7.50(1H，d，J＝6.7Hz)，7.62(1H，brs)，7.65(1H，d，J＝7.9Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)383(M+H).
<实施例77>
3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤77a)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶[化172] 使用403mg(2.00mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶、474mg(2.00mmol)4’-氯-4-氯甲基联苯，与实施例6的步骤6a同样处理，得到672mg(84％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.50(10H，m)，1.54-1.63(1H，m)，1.73-1.84(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，3.04-3.26(2H，m)，3.40-3.49(1H，m)，3.59(1H，td，J＝13.4，4.9Hz)，3.68-4.01(1H，m)，4.55-4.58(1H，m)，4.66-4.69(1H，m)，7.39-7.43(4H，m)，7.49-7.53(4H，m).
FAB+(m/z)402(M+H).
步骤77b)3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶[化173] 使用672mg(1.67mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶，与实施例76的步骤76b同样处理，得到441mg(87％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.38(2H，m)，1.57-1.66(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.34-2.42(2H，m)，2.71(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.05(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.27-3.33(1H，m)，4.55(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤77c)3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化174] 使用220mg(0.729mmol)3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶、263mg(1.46mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到107mg(34％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.58(1H，m)，1.62-1.74(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.50(1H，td，J＝11.6，3.6Hz)，3.61-3.69(1H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.90(3H，s)，4.65(1H，d，J＝12.2Hz)，4.69(1H，d，J＝12.2Hz)，7.11(1H，brs)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.52(3H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，brs).
FAB+(m/z)436(M+H).
<实施例78>
3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤78a)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]哌啶[化175]
使用431mg(2.00mmol)1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-3-基甲醇、474mg(2.00mmol)4’-氯-4-氯甲基联苯，与实施例5的步骤5a同样处理，得到711mg(86％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.30(1H，m)，1.42-1.50(10H，m)，1.62-1.67(1H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.60-2.73(1H，m)，2.78-2.85(1H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.89(1H，td，J＝13.5，3.7Hz)，3.97-4.08(1H，m)，4.53(2H，s)，7.39-7.42(4H，m)，7.49-7.54(4H，m).
FAB+(m/z)416(M+H).
步骤78b)3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]哌啶[化176] 使用711mg(1.71mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]哌啶，与实施例76的步骤76b同样处理，得到474mg(88％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.11(1H，m)，1.27-1.38(1H，m)，1.49-1.55(1H，m)，1.64-1.74(2H，m)，2.20(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.38(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，2.81(1H，td，J＝12.2，3.7Hz)，2.94-2.99(1H，m)，3.27(2H，d，J＝6.7Hz)，4.48(2H，s)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤78c)3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化177]
使用237mg(0.750mmol)3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基甲基]哌啶、270mg(1.50mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到168mg(50％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.28(1H，m)，1.64-1.75(1H，m)，1.77-1.87(2H，m)，2.03-2.14(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝12.2，9.8Hz)，2.77-2.84(1H，m)，3.41-3.48(2H，m)，3.59(1H，td，J＝11.6，3.7Hz)，3.74(1H，dd，J＝12.2，3.7Hz)，3.89(3H，s)，4.55(1H，d，J＝12.2Hz)，4.57(1H，d，J＝12.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39-7.43(4H，m)，7.47(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，brs).
FAB+(m/z)450(M+H).
<实施例79>
3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4’-氯联苯-4-基)氧基甲基]哌啶[化178] 向323mg(1.50mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲醇、307mg(1.50mmol)4’-氯-4-羟基联苯的15mL四氢呋喃悬浮液中加入608mg(2.25mmol)三苯基膦，然后在室温下搅拌10分钟。向其中加入1.36mL(3.00mmol)40％偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液，然后在室温下搅拌16小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1→10∶1)纯化，得到401mg(67％)为无色粉末状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.53(11H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.86-1.95(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.62-3.02(2H，m)，3.80-4.25(4H，m)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44-7.48(4H，m).
FAB+(m/z)401(M+H).
3-[(4’-氯联苯-4-基)氧基甲基]哌啶[化179] 使用401mg(0.998mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4’-氯联苯-4-基)氧基甲基]哌啶，与实施例76的步骤76b同样处理，得到250mg(83％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.24(1H，m)，1.31-1.42(1H，m)，1.55-1.60(1H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.32(1H，dd，J＝11.6，9.2Hz)，2.44(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，2.83(1H，td，J＝12.2，3.1Hz)，3.02(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，3.85(2H，d，J＝6.7Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz).
3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化180] 使用125mg(0.414mmol)3-[(4’-氯联苯-4-基)氧基甲基]哌啶、149mg(0.828mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到105mg(58％)为无色粉末状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.42(1H，m)，1.71-1.81(1H，m)，1.84-1.96(2H，m)，2.23-2.33(1H，m)，2.74-2.80(1H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.62(1H，td，J＝12.2，3.7Hz)，3.80(1H，dd，J＝12.2，3.7Hz)，3.91(3H，s)，3.92-4.00(2H，m)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.50(5H，m)，7.63(1H，brs).
FAB+(m/z)436(M+H).
<实施例80>
3-[3-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤80a)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]哌啶[化181] 向500mg(1.54mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-碘甲基哌啶的5mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入304mg(1.54mmol)2-巯基-4-苯基噻唑和261mg(1.85mmol)碳酸钾，然后在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1→10∶1)纯化，得到598mg(99％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.38(1H，m)，1.41-1.49(10H，m)，1.65-1.72(1H，m)，1.92-2.01(2H，m)，2.67-3.00(2H，m)，3.19-3.28(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，3.91-4.08(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.87-7.89(2H，m).
FAB+(m/z)391(M+H).
步骤80b)3-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]哌啶[化182]
使用598mg(1.53mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]哌啶，与实施例76的步骤76b同样处理，得到420mg(92％)淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.24(1H，m)，1.28-1.38(10H，m)，1.54-1.61(1H，m)，1.73-1.83(1H，m)，1.84-1.91(1H，m)，2.30(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.42(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，2.81(1H，td，J＝12.2，3.7Hz)，3.00-3.03(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝13.4，6.7Hz)，3.21(1H，dd，J＝13.4，6.7Hz)，7.35(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.43-7.46(2H，m)，7.91-7.94(2H，m)，8.02(1H，m).
步骤80c)3-[3-[(4-苯基噻唑-2-基)硫甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化183] 使用210mg(0.707mmol)3-[(2-苯基噻唑-4-基)硫甲基]哌啶、254mg(1.41mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到159mg(53％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.39(1H，m)，1.65-1.76(1H，m)，1.80-1.88(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.14-2.25(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝12.2，9.8Hz)，2.85(1H，td，J＝11.6，3.7Hz)，3.30(1H，dd，J＝13.4，7.3Hz)，3.34(1H，dd，J＝13.4，6.1Hz)，3.57(1H，td，J＝12.2，3.7Hz)，3.75-3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，7.12(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.39-7.43(2H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.59-7.60(1H，m)，7.86-7.89(2H，m).
FAB+(m/z)425(M+H).
<实施例81>
3-[3-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤81a)1-三氟乙酰基-3-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲氧基]哌啶[化184] 使用394mg(2.00mmol)1-三氟乙酰基-3-羟基哌啶、473mg(2.00mmol)4-(4-氟苯氧基)苄基氯，与实施例6的步骤6a同样处理，得到434mg(55％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.61(1H，m)，1.64-1.79(1H，m)，1.84-2.06(2H，m)，3.22-3.31(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.52-3.62(2H，m)，3.82-3.95(1H，m)，4.46-4.63(2H，m)，6.92-7.05(5H，m)，7.26-7.29(3H，m).
FAB+(m/z)397(M+H).
步骤81b)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲氧基]哌啶[化185] 向434mg(1.09mmol)1-三氟乙酰基-3-[[4-(4-氟苯氧基)苄氧基]哌啶的4mL甲醇溶液中加入2mL 1mol/L氢氧化钾水溶液，加热回流2小时。冷却后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到314mg(95％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.36(2H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.32-2.42(2H，m)，2.69-2.73(1H，m)，3.01-3.04(1H，m)，3.24-3.31(1H，m)，4.47(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，dd，J＝9.2，4.3Hz)，7.22(2H，t，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤81c)3-[3-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯 使用157mg(0.521mmol)3-[[4-(4-氟苯氧基)苄氧基]哌啶、187mg(1.04mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到94.8mg(42％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46-1.55(1H，m)，1.59-1.75(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.07-2.15(1H，m)，2.81-2.90(2H，m)，3.50(1H，td，J＝12.2，4.3Hz)，3.57-3.66(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.90(3H，s)，4.57(1H，d，J＝11.6Hz)，4.61(1H，d，J＝11.6Hz)，6.93-7.05(6H，m)，7.09-7.11(1H，m)，7.28-7.34(3H，m)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60(1H，brs).
FAB+(m/z)436(M+H).
<实施例82>
3-[3-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤82a)1-三氟乙酰基-3-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲氧基甲基]哌啶[化187] 使用422mg(2.00mmol)1-三氟乙酰基哌啶-3-基甲醇、473mg(2.00mmol)4-(4-氟苯氧基)苄基氯，与实施例5的步骤5a同样处理，得到110mg(13％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.37(1H，m)，1.38-1.50(1H，m)，1.69-1.78(2H，m)，1.80-1.89(1H，m)，2.77-3.40(4H，m)，3.72-3.93(1H，m)，4.11-4.25(1H，m)，4.42(1H，d，J＝12.2Hz)，4.43(1H，d，J＝12.2Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05-7.08(2H，m)，7.23(2H，t，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)411(M+H).
步骤82b)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲氧基甲基]哌啶[化188] 使用110mg(0.267mmol)1-三氟乙酰基-3-[[4-(4-氟苯氧基)苄氧基甲基]哌啶，与实施例81的步骤81b同样处理，得到71.4mg(85％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.11(1H，m)，1.29-1.40(1H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.65-1.73(2H，m)，2.23(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.42(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，2.85(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，2.96-2.99(1H，m)，3.24-3.26(2H，m)，4.39(1H，d，J＝12.2Hz)，4.41(1H，d，J＝12.2Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.06(2H，dd，J＝9.2，4.9Hz)，7.23(2H，t，J＝8.6Hz)，7.31(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤82c)3-[3-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化189] 使用35.7mg(0.113mmol)3-[[4-(4-氟苯氧基)苄氧基甲基]哌啶、40.7mg(0.226mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到29.1mg(57％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16-1.25(1H，m)，1.45-1.93(3H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.60-2.65(1H，m)，2.76-2.83(1H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.56-3.61(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.89(3H，s)，4.47(1H，d，J＝11.6Hz)，4.49(1H，d，J＝11.6Hz)，6.93-7.05(6H，m)，7.11(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.29-7.31(3H，m)，7.47(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60(1H，brs).
FAB+(m/z)450(M+H).
<实施例83>
3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化190] 向105mg(0.400mmol)1-[3-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸的8mL苯悬浮液中加入0.0948mL(0.440mmol)二苯基膦酸叠氮化物和0.0615mL(0.440mmol)三乙胺，然后在加热回流下搅拌2小时。向其中加入105mg(0.440mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲醇和0.0615mL(0.440mmol)三乙胺，然后在加热回流下搅拌6小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到103mg(52％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.95(4H，m)，2.50(3H，s)，3.06-3.13(2H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.35-3.38(1H，m)，3.90(3H，s)，3.93-4.00(1H，m)，5.16(1H，d，J＝6.7Hz)，5.24(2H，s)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.58(1H，brs)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)500(M+H).
<实施例84>
2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基羰基氨基哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化191] 使用79.0mg(0.300mmol)1-[2-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸、71.9mg(0.300mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲醇，与实施例83同样处理，得到43.7mg(29％)淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.65(2H，m)，1.83-1.97(2H，m)，2.50(3H，s)，2.83(1H，td，J＝11.0，1.8Hz)，2.99-3.10(3H，m)，3.89(3H，s)，3.90-3.96(1H，m)，5.22(1H，d，J＝13.4Hz)，5.27(1H，d，J＝13.4Hz)，6.16(1H，d，J＝7.3Hz)，7.02-7.06(2H，m)，7.37-7.43(3H，m)，7.71(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)500(M+H).
<实施例85>
3-[3-[3-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]脲基］哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化192] 向54.0mg(0.205mmol)1-[3-(甲氧基羰基)苯基]哌啶酸的4mL苯悬浮液中加入0.0487mL(0.226mmol)二苯基膦酸叠氮化物和0.0316mL(0.226mmol)三乙胺，然后在加热回流下搅拌2小时。向其中加入46.0mg(0.205mmol)5-氨基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑和0.0316mL(0.226mmol)三乙胺，然后在加热回流下搅拌6小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用0.1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯-4∶1→1∶4)纯化，得到43.5mg(44％)为黄色粉末状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.80(4H，m)，2.33(3H，s)，3.00-3.05(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝11.6，5.5Hz)，)，3.20-3.25(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，3.87(3H，s)，4.12-4.18(1H，m)，5.49(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72(1H，brs)，7.07(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz)，7.53-7.54(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)485(M+H).
<实施例86>
2-[3-[3-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]脲基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化193] 使用79.0mg(0.300mmol)1-(2-甲氧基羰基-苯基)哌啶酸、67.4mg(0.300mmol)5-氨基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑，与实施例85同样处理，得到29.0mg(20％)淡黄色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47-1.74(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.40(3H，s)，2.84-2.90(1H，m)，2.95-2.98(1H，m)，3.05-3.08(1H，m)，3.13-3.16(1H，m)，3.85(3H，s)，4.10-4.13(1H，m)，6.83(1H，brs)，6.92(1H，brs)，7.07(1H，t，J＝7.3Hz)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)485(M+H).
<实施例87>
3-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤87a)2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈[化194]
向475mg(2.00mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲醛的4mL乙腈悬浮液中加入0.529mL(4.00mmol)三甲基甲硅烷基氰化物和12.8mg(0.400mmol)碘化锌，然后在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。风干残余物，得到669mg(定量)淡黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.25(9H，s)，2.49(3H，s)，5.69(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)337(M+H).
步骤87b)1-(叔丁氧基羰基)-3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-氧代乙基]哌啶[化195] 在氩气氛围下，在-78℃冷却下，向669mg(1.99mmol)2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈的2mL四氢呋喃溶液中加入1.22mL(2.19mmol)1.8mol/L二异丙基氨基锂-庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液，然后搅拌20分钟。接着加入647mg(1.99mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-碘甲基哌啶的2mL四氢呋喃溶液，由-78℃升温至室温，同时搅拌1小时。向反应液中加入冰冷却的0.5mol/L盐酸，然后搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)纯化，得到429mg(50％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.52(12H，m)，1.61-1.68(1H，m)，1.86-1.93(1H，m)，2.18-2.28(1H，m)，2.67(1H，dd，J＝7.3，15.9Hz)，2.78(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝15.9，6.1Hz)，2.87-3.10(1H，m)，3.67-3.97(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)434(M+H).
步骤87c)3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-氧代乙基]哌啶[化196] 使用429mg(0.986mmol)1-(叔丁氧基羰基)-3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-氧代乙基]哌啶，与实施例76的步骤76b同样处理，得到281mg(85％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.18(1H，m)，1.31-1.42(1H，m)，1.51-1.58(1H，m)，1.72-1.78(1H，m)，1.94-2.04(1H，m)，2.25(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.43(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，2.71(3H，s)，2.75-2.85(3H，m)，2.90(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤87d)3-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化197] 使用140mg(0.418mmol)3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]-2-氧代乙基]哌啶、150mg(0.836mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到88.7mg(45％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.95(4H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝11.6，9.8Hz)，2.77-2.82(4H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.57(1H，td，J＝12.2，4.3Hz)，3.65(1H，dd，J＝12.2，3.7Hz)，3.90(3H，s)，7.13(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.9Hz)，7.59(1H，brs)，8.03(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)468(M+H).
<实施例88>
3-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙烯基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤88a)[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基三苯基碘化[化198] 向1.00g(3.87mmol)5-氯甲基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑的20mL四氢呋喃溶液中加入1.15g(4.26mmol)三苯基膦和580mg(3.87mmol)碘化钠，然后在加热回流下搅拌5小时。滤取析出的粉末，用己烷洗涤，得到2.43g(定量)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.80(3H，d，J＝3.1Hz)，5.45(2H，d，J＝14.1)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.82(14H，m)，7.93-7.98(3H，m).
步骤88b)1-苄氧基羰基-3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙烯基]哌啶[化199]
在氩气氛围下、在-78℃冷却下，向1.80g(2.94mmol)[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基三苯基碘化的20mL四氢呋喃悬浮液中加入2.03mL(3.23mmol)1.59mol/L正丁基锂-己烷溶液，然后由-78℃升温至室温，同时搅拌1小时。接着将反应液冷却至-78℃，加入727mg(2.94mmol)1-苄氧基羰基-3-甲酰基哌啶的5mL四氢呋喃溶液，然后在-78℃冷却下搅拌1小时，再在室温下搅拌6小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)纯化，得到1.16g(87％)为黄色油状物的标题化合物。
FAB+(m/z)453(M+H)步骤88c)3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙烯基]哌啶[化200] 将1.16g(2.56mmol)1-苄氧基羰基-3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙烯基]哌啶的6mol/L盐酸溶液25mL在加热回流下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯洗涤，然后加入10mol/L氢氧化钠水溶液调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物风干，得到749mg(92％)黄色粉末状标题化合物。
FAB+(m/z)319(M+H)步骤88d)E)-3-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙烯基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化201] 使用153mg(0.480mmol)3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙烯基]哌啶、173mg(0.960mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到77.7mg(36％)黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.45(1H，m)，1.70-1.81(1H，m)，1.83-1.90(1H，m)，1.95-2.01(1H，m)，2.46(3H，s)，2.52-2.62(1H，m)，2.67-2.72(1H，m)，2.80(1H，td，J＝12.2，3.1Hz)，3.65-3.68(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.91(3H，s)，5.94(1H，dd，J＝15.9，7.3Hz)，6.57(1H，dd，J＝15.9，1.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62-7.63(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)453(M+H).
<实施例89>
3-[2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]吗啉-4-基]苯甲酸甲酯步骤89a)N-[[4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化202] 使用307mg(1.21mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、262mg(1.21mmol)4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲胺，与实施例1的步骤1a同样处理，得到483mg(88％)无色粉末状标题化合物。
1HMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.66-2.76(4H，m)，2.93(1H，m)，3.25-3.36(1H，m)，3.53-3.62(2H，m)，3.74-3.79(1H，m)，3.83-4.04(3H，m)，6.20(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤89b)N-(吗啉-2-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[化203]
使用483mg(1.07mmol)N-[[4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基]甲基]-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，与实施例76的步骤76b同样处理，得到366mg(97％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.36(1H，dd，J＝12.2，9.8Hz)，2.58-2.67(5H，m)，2.80(1H，dd，J＝12.2，1.8Hz)，3.23(2H，td，J＝5.5，1.8Hz)，3.42(1H，td，J＝11.0，3.7Hz)，3.46-3.52(1H，m)，3.72-3.74(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.33(1H，t，J＝5.5Hz).
步骤89c)3-[2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]吗啉-4-基]苯甲酸甲酯[化204] 使用120mg(0.341mmol)N-(吗啉-2-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、123mg(0.682mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到102mg(62％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64-2.69(1H，m)，2.75(3H，s)，2.90(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.42-3.51(2H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.80-3.92(6H，m)，4.07-4.11(1H，m)，6.26(1H，t，J＝5.5Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55-7.59(2H，m)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例90>
3-[2-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]吗啉-4-基]苯甲酸甲酯步骤90a)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酰胺[化205]
使用39.4mg(0.165mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基甲胺、38.3mg(0.165mmol)4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸，与实施例3的步骤3a同样处理，得到49.5mg(67％)无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.46(3H，s)，2.76(1H，t，J＝12.2Hz)，2.88(1H，t，J＝12.2Hz)，3.57(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.92-3.96(3H，m)，4.32-4.43(1H，m)，4.60(2H，d，J＝6.1Hz)，6.90(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤90b)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]吗啉-2-甲酰胺[化206] 使用49.5mg(0.110mmol)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酰胺，与实施例76的步骤76b同样处理，得到29.5mg(76％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.39(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝12.2 10.4Hz)，2.58-2.70(3H，m)，3.00(1H，dd，J＝12.2 3.1Hz)，3.49(1H，td，J＝11.03.1Hz)，3.77-3.83(2H，m)，4.39(2H，d，J＝6.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.43(1H，t，J＝6.1Hz).
步骤90c)3-[2-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]吗啉-4-基]苯甲酸甲酯[化207]
使用29.5mg(0.0838mmol)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]吗啉-2-甲酰胺、30.2mg(0.168mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到28.9mg(71％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.71(1H，dd，J＝12.2，11.0Hz)，2.89(1H，td，J＝12.2 3.1Hz)，3.47-3.50(1H，m)，3.83(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，3.91(3H，s)，4.04-4.11(2H，m)，4.22(1H，dd，J＝11.4Hz，J＝3.1Hz)，4.63(2H，d，J＝6.1Hz)，6.96(1H，t，J＝5.5Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60-7.61(1H，m)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例91>
2-[2-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]吗啉-4-基]苯甲酸甲酯[化208] 使用54.4mg(0.155mmol)N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]吗啉-2-甲酰胺、40.6mg(0.155mmol)2-碘代苯甲酸甲酯，与实施例58同样处理，得到64.5mg(86％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.76(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，2.89(1H，td，J＝11.0Hz，J＝3.1Hz)，3.15-3.20(1H，m)，3.69(1H，dt，J＝12.2Hz，J＝2.4Hz)，3.87-3.93(4H，m)，3.99-4.03(1H，m)，4.28(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，4.55-4.66(2H，m)，6.97(1H，t，J＝6.1Hz)，7.03-7.08(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例92>
3-[2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]吗啉-4-基]苯甲酸甲酯步骤92a)4-(叔丁氧基羰基)-2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]吗啉[化209] 使用217mg(1.00mmol)4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基甲醇、258mg(1.00mmol)5-氯甲基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑，与实施例5的步骤5a同样处理，得到303mg(69％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.45(3H，s)，2.74(1H，t，J＝11.6Hz)，2.88-3.00(1H，m)，3.49-3.63(4H，m)，3.78-4.00(3H，m)，4.71(2H，s)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤92b)2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]吗啉[化210] 使用303mg(0.690mmol)4-(叔丁氧基羰基)-2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]吗啉，与实施例76的步骤76b同样处理，得到220mg(94％)为黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.33-2.42(4H，m)，2.57-2.68(2H，m)，2.76(1H，dd，J＝12.2，J＝2.4Hz)，3.36-3.45(4H，m)，3.48-3.53(1H，m)，3.68-3.72(1H，m)，4.67(2H，s)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤92c)3-[2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]吗啉-4-基]苯甲酸甲酯[化211]
使用49.0mg(0.145mmol)2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]吗啉、52.2mg(0.290mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到50.5mg(74％)淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.47(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，2.90(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，3.47(1H，d，J＝12.2Hz)，3.56-3.66(3H，m)，3.82(1H，td，J＝11.6Hz，J＝2.4Hz)，3.89-3.90(4H，m)，4.06-4.10(1H，m)，4.75(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，dt，J＝7.3，1.2Hz)，7.58-7.59(1H，m)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例93>
2-[2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]吗啉-4-基]苯甲酸甲酯[化212] 使用110mg(0.325mmol)2-[2-[(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]吗啉、85.2mg(0.325mmol)2-碘代苯甲酸甲酯的1mL甲苯溶液，与实施例58同样处理，得到81.4mg(53％)淡黄色油状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，2.94(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.11-3.15(1H，m)，3.23(1H，dt，J＝11.6，1.8Hz)，3.53-3.63(2H，m)，3.86-3.91(4H，m)，3.93-3.97(1H，m)，4.00(1H，dt，J＝12.2，2.4Hz)，4.72(2H，s)，7.01-7.05(2H，m)，7.38-7.44(3H，m)，7.75(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例94>
5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯步骤94a)5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]-2-甲氧基苯甲醛[化213] 使用254mg(0.756mmol)N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、273mg(1.52mmol)3-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到49.8mg(14％)黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73-1.94(4H，m)，2.74(3H，s)，2.92-2.98(1H，m)，3.13-3.30(3H，m)，3.90(3H，s)，4.37-4.44(1H，m)，6.39(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝9.1Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.39-7.44(3H，m)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，10.45(1H，s).
FAB+(m/z)470(M+H).
步骤94b)5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯[化214] 使用45.2mg(0.0962mmol)5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]-2-甲氧基苯甲醛，与实施例5的步骤5d同样处理，得到31.8mg(66％)为奶油色粉末的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.93(4H，m)，2.74(3H，s)，2.88-2.98(1H，m)，3.18(2H，d，J＝3.4Hz)，3.24-3.30(1H，m)，3.87(3H，s)，3.90(3H，s)，4.37-4.44(1H，m)，6.45(1H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，7.40-7.45(3H，m)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)500(M+H).
<实施例95>
5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]-2-氟苯甲酸甲酯步骤95a)5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]-2-氟-苯甲醛[化215] 使用238mg(0.709mmol)N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、238mg(1.42mmol)3-甲酰基-4-氟苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到55.0mg(17％)淡黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76-1.93(4H，m)，2.73(3H，s)，3.02-3.09(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝11.6，5.5Hz)，3.22-3.30(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝11.6，3.0Hz)，4.36-4.43(1H，m)，6.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10(1H，t，J＝9.1Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝5.5，3.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，10.34(1H，s).
FAB+(m/z)458(M+H).
步骤95b)5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]-2-氟苯甲酸甲酯[化216]
使用52.7mg(0.115mmol)5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]-2-氟-苯甲醛，与实施例5的步骤5d同样处理，得到30.7mg(55％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76-1.94(4H，m)，2.74(3H，s)，2.97-3.05(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.25-3.33(2H，m)，3.93(3H，s)，4.37-4.44(1H，m)，6.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.04-7.08(1H，m)，7.09-7.15(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
El+(m/z)487(M+).
<实施例96>
3-苄氧基-5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤96a)3-苄氧基-5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化218] 使用301mg(1.50mmol)3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶、595mg(1.52mmol)3-苄氧基-5-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯，与实施例58同样处理，得到39.7mg(6.0％)褐色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.54(10H，m)，1.63-1.73(1H，m)，1.75-1.87(2H，m)，2.97-3.05(1H，m)，3.10-3.18(2H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.80-3.93(4H，m)，4.81-4.89(1H，m)，5.08(2H，s)，6.74(1H，s)，7.13-7.17(1H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.30-7.47(5H，m).
FAB+(m/z)441(M+H).
步骤96b)3-苄氧基-5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化218] 将23.0mg(0.0522mmol)3-苄氧基-5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]苯甲酸甲酯溶解于0.5mL无水二氯甲烷中，在冰冷却搅拌下加入80μL(6.82mmol)三氟乙酸，搅拌2小时。浓缩反应液，然后向残余物中加入1.5mL10％盐酸-甲醇溶液，在室温下搅拌1小时，然后浓缩反应液。将同样的操作重复三次，将所得晶体用乙酸乙酯洗涤，得到20.9mg褐色粉末。将19.8mg所得粉末溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，在搅拌下加入15.5mg(0.0611mmol)2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸、8.8mg(0.0575mmol)1-羟基苯并三唑-水合物、17μL(0.155mmol)N-甲基吗啉、11.7mg(0.0610mmol)3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌20分钟，然后在室温下搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到22.8mg(75％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74-1.92(4H，m)，2.71(3H，s)，3.01-3.08(1H，m)，3.32(2H，d，J＝3.6Hz)，3.35-3.43(1H，m)，3.90(3H，s)，4.36-4.42(1H，m)，5.08(2H，s)，6.27(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75-6.79(1H，m)，7.19(1H，s)，7.28-7.43(8H，m)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz).
FAB+(m/z)576(M+H)<实施例97>
5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基]哌啶-1-基]-2-硝基苯甲酸甲酯[化219] 向10.1g(30.0mmol)N-(哌啶-3-基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、5.97g(30.0mmol)5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯的60mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入5.08g(36.0mmol)碳酸钾，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，向残余物中加入水，然后滤取析出的晶体，用0.1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、纯净水、乙醇依次洗涤，得到14.6mg(95％)为黄色粉末状的标题化合物。
1H NMR(400MHz.DMSO-d6)δ1.51-1.61(1H，m)，1.67-1.76(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，1.95-1.99(1H，m)，2.57(3H，s)，3.16-3.24(2H，m)，3.82(3H，s)，3.85-3.92(2H，m)，3.98-4.02(1H，m)，7.07-7.11(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝9.1Hz)，8.33(1H，d，J＝6.7Hz).
<实施例98>
2-氨基-5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化220]
向14.6g(28.4mmol)5-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基]哌啶-1-基]-2-硝基苯甲酸甲酯的140mL乙酸悬浮液中加入9.49g(170mmol)还原铁，在80℃加热下搅拌3小时。冷却后用硅藻土过滤反应液，馏去溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液调成碱性，然后滤取析出的粉末，水洗。将所得粉末溶解于乙酸乙酯中，用硅藻土过滤，然后馏去溶剂，得到12.7g(26.2mmol，92％)为淡黄色粉末状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(1H，qd，J＝11.0，3.7Hz)，1.60-1.69(1H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.86-1.91(1H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.61(3H，s)，3.19-3.24(1H，m)，3.29-3.41(1H，m)，3.78(3H，s)，3.95-4.04(1H，m)，6.29(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.22(1H，d，J＝3.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz).
<实施例99>
(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯步骤99a)(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶[化221] 在氩气氛围下，使用604mg(3.00mmol)(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶、775mg(3.00mmol)5-氯甲基-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑，与实施例6的步骤6a同样处理，得到996mg(78％)为黄色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.50(10H，m)，1.53-1.62(1H，m)，1.73-1.81(1H，m)，1.90-1.96(1H，m)，2.44(3H，s)，3.12-3.22(2H，m)，3.42-3.49(1H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.67-3.89(1H，m)，4.64-4.67(1H，m)，4.73-4.80(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤99b)(R)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶[化222] 使用946mg(2.24mmol)(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶，与实施例76的步骤76b同样处理，得到608mg(84％)为淡黄色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.37(2H，m)，1.56-1.64(1H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.31-2.41(5H，m)，2.71(1H，td，J＝11.6，J＝3.7Hz)，3.03(1H，dd，J＝11.6Hz，J＝2.4Hz)，3.30-3.36(1H，m)，4.69(2H，s)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz).
步骤99b)(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化223] 使用294mg(0.911mmol)(R)-3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶、328mg(1.82mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸，与实施例2同样处理，得到167mg(40％)为无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.57(1H，m)，1.62-1.73(1H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.06-2.12(1H，m)，2.46(3H，s)，2.85-2.93(2H，m)，3.47(1H，td，J＝12.2，4.3Hz)，3.63-3.72(2H，m)，3.90(3H，s)，4.74(1H，d，J＝12.8Hz)，4.77(1H，d，J＝12.8Hz)，7.11(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz)，7.60-7.61(1H，m)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例100>
2-[2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基甲基]吗啉-4-基]苯甲酸叔丁酯[化224] 使用120mg(0.341mmol)N-(吗啉-2-基甲基)-2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、104mg(0.341mmol)2-碘代苯甲酸叔丁酯，与实施例58同样处理，得到113mg(63％)为淡黄色非晶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(9H，s)，2.70-2.78(4H，m)，2.94(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.15-3.19(1H，m)，3.24(1H，dt，J＝11.6，1.8Hz)，3.40-3.47(1H，m)，3.71-3.77(1H，m)，3.87-3.96(2H，m)，4.00(1H，dt，J＝10.4，2.4Hz)，6.29(1H，t，J＝5.5Hz)，7.01-7.05(2H，m)，7.38(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例101-163>
按照与实施例18同样的方法得到表9的化合物。




《实施例101的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.72(2H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.80(3H，s)，2.88-2.94(2H，m)，3.60(1H，d，J＝12.8Hz)，3.69(1H，d，J＝8.9Hz)，3.98-4.06(1H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.48(1H，s)，7.57(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.7，2.4Hz)，8.28(1H，d，J＝7.9Hz)，12.85(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1180(+3.1mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O3S·2/10H2OC H N计算值60.11 4.87 9.14实测值60.15 4.72 9.10. 28.3°D+131°(C＝1.0，DMF)《实施例102的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.73(2H，m)，1.80-1.90(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.45(3H，s)，2.75(2H，t，J＝11.7Hz)，3.72(1H，d，J＝11.7Hz)，3.80(1H，d，J＝11.7Hz)，3.95-4.05(1H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.47(1H，d，J＝1.8Hz)，7.67(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，8.19(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，8.43(1H，d，J＝7.3Hz)，12.85(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)440.1388(+1.1mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O4·3/10H2OCHN
计算值62.04 5.05 9.44实测值62.03 4.90 9.40. 27.2°D+178°(C＝1.1，DMF)《实施例103的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.75(2H，m)，1.76-1.93(2H，m)，2.67(3H，s)，2.80-2.93(2H，m)，3.56-3.68(2H，m)，3.96-4.08(1H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.30-7，36(2H，m)，7.47(1H，m)，7.63(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，7.99(2H，dd，J＝6.7，2.4Hz)，8.04(1H，s)，12.84(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)440.1384(+0.7mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O4·3/10H2OCHN计算值62.03 5.05 9.44实测值62.02 4.90 9.43. 27.0°D+110°(C＝1.0，DMF)《实施例104的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.70(2H，m)，1.79-1.85(1H，m)，1.90-1.95(1H，m)，2.60(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.60(1H，d，J＝12.2Hz)，3.73(1H，d，J＝12.2Hz)，3.90-3.99(1H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.47(1H，s)，7.51-7.54(3H，m)，7.93-7.97(2H，m)，8.25(1H，d，J＝7.3 Hz)，12.85(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)422.1545(+0.7mmu).
元素分析值(％)C23H23N3O3S·1/10H2OCHN
计算值65.26 5.50 9.93实测值65.20 5.45 9.81. 27.9°D+117°(C＝1.1，DMF)《实施例105的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.69(2H，m)，1.78-1.85(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.36(3H，s)，2.59(3H，s)，2.78-2.84(2H，m)，3.57-3.65(1H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.90-4.01(1H，m)，7.19-7.25(1Hm)，7.30-7.36(4H，m)，7.47(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)436.1715(+2.0mmu).
元素分析值(％)C24H25N3O3SCHN计算值66.18 5.79 9.65实测值66.08 5.78 9.48. 27.5°D+120°(C＝1.1，DMF)《实施例106的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.69(2H，m)，1.78-1.87(1H，m)，1.91-1.97(1H，m)，2.59(3H，s)，2.75-2.83(2H，m)，3.61(1H，d，J＝12.7Hz)，3.73(1H，dd，J＝11.3，3.0Hz)，3.83(3H，s)，3.90-4.02(1H，m)，7.06(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，7.19-7.26(1H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.88(2H，dd，J＝6.7，2.5Hz)，8.17(1H，d，J＝7.3Hz)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)452.1613(-3.1mmu). 26.5°D+140°(C＝1.1，DMF)《实施例107的化合物》淡红褐色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.71(2H，m)，1.82-1.87(1H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.63(3H，s)，2.76-2.86(2H，m)，3.62(1H，d，J＝11.6Hz)，3.71-3.76(1H，m)，3.91-4.02(1H，m)，7.24(1H，s)，7.31-7.36(2H，m)，7.47(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，8.16(2H，d，J＝7.9Hz)，8.34(1H，d，J＝7.3Hz)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)490.1456(+4.4mmu).
元素分析值(％)C24H22F3N3O3SCHN计算值58.89 4.53 8.58实测值58.96 4.48 8.30. 28.4°D+101°(C＝1.1，DMF)《实施例108的化合物》黄色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.68(2H，m)，1.78-1.86(1H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.59(3H，s)，2.74-2.85(2H，m)，3.58(1H，d，J＝12.2Hz)，3.71(1H，dd，J＝12.2，3.6Hz)，3.90-4.05(1H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.44(2H，m)，7.64(2H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.34(1H，d，J＝7.3Hz)，12.85(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)458.1371(+2.2mmu).
元素分析值(％)C23H21F2N3O3SCHN计算值60.38 4.63 9.18实测值60.15 4.55 8.91. 26.7°D+105°(C＝1.1，DMF)《实施例109的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.54(1H，m)，1.56-1.69(1H，m)，1.79-1.87(1H，m)，1.88-1.96(1H，m)，2.73-2.89(2H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.66-3.72(1H，m)，3.91-4.00(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.36(2H，d，J＝6.7Hz)，7.46-7.48(3H，m)，7.69(1H，s)，8.56(1H，d，J＝7.3Hz)，12.79(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)393.0811(+3.8mmu).
元素分析值(％)C19H18Cl2N2O3·1/10H2OC H N计算值57.76 4.62 7.09实测值57.58 4.48 7.08. 28.6°D+75.9°(C＝1.0，DMF)《实施例110的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.5 1-1.70(2H，m)，1.79-1.86(1H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.64-2.78(2H，m)，3.67(1H，d，J＝11.8Hz)，3.76(1H，d，J＝11.8Hz)，3.92-4.03(1H，m)，7.01(2H，dd，J＝6.7，1.8Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.18-7.35(5H，m)，7.46(1H，s)，7.89(2H，dd，J＝6.7， 1.8Hz)，8.29(1H，d，J＝8.0Hz)，12.75(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)435.1718(-0.2mmu).
元素分析值(％)C26H23FN2O4·3/10H2OC H N计算值68.26 5.34 6.37实测值68.17 5.25 6.38. 28.5°D+81.7°(C＝1.1，DMF)《实施例111的化合物》淡红褐色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.1.69(2H，m)，1.80-1.87(1H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.69-2.79(2H，m)，3.68(1H，d，J＝12.2Hz)，3.81(1H，d，J＝12.2Hz)，3.97-4.07(1H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.46-7.48(1H，m)，7.55(2H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，7.72-7.79(4H，m)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，8.42(1H，d，J＝7.3Hz)，12.90(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)435.1466(-1.0mmu). 27.8°D+95.9°(C＝1.0，DMF)《实施例112的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.80(2H，m)，1.90-2.06(2H，m)，2.93-3.13(3H，m)，3.24(1H，dd，J＝11.0，3.0Hz)，4.09-4.25(1H，m)，7.40(1H，t，J＝7.3Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.74-7.88(4H，m)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.00(1H，d，J＝7.3Hz)，8.49(1H，d，J＝7.3Hz)，16.94(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)435.1483(+0.7mmu).
元素分析值(％)C25H23ClN2O3·1/5H2OCHN计算值68.47 5.38 6.39实测值68.23 5.33 6.29.
《实施例113的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.77(2H，m)，1.87-2.03(2H，m)，2.92-3.10(2H，m)，3.14-3.27(2H，m)，4.01-4.15(1H，m)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.17(2H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.55-7.68(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.41(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)435.1750(+2.9mmu).
元素分析值(％)C25H23FN2O4·3/10H2OC H N计算值68.26 5.41 6.37实测值68.23 5.30 6.33.
《实施例114的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.85(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，2.93(1H，t，J＝9.2Hz)，3.03-3.12(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，4.10-4.20(1H，m)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.53-7.68(4H，m)，7.95(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.14(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，d，J＝7.9Hz)，9.20(1H，d，J＝7.9Hz)，16.30(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)382.1197(-2.8mmu).
《实施例115的化合物》奶油色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.85(3H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.78(1H，t，J＝11.6Hz)，2.88(1H，t，J＝11.6Hz)，3.64(1H，d，J＝11.6Hz)，3.75(1H，d，J＝11.6Hz)，3.97-4.08(1H，m)，7.20-7.26(1H，m)，7.28-7.35(2H，m)，7.47(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，8.14(1H，d，J＝7.9Hz)，8.23(1H，d，J＝7.9Hz)，9.09(1H，d，J＝7.9Hz)，12.81(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)382.1191(-3.4mmu).
元素分析值(％)C20H19N3O3S·3/10H2OCHN
计算值62.09 5.11 10.86实测值62.39 5.15 10.58. 27.0°D+108°(C＝1.1，DMF)《实施例116的化合物》奶油色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.70(2H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，2.63-2.81(2H，m)，3.68(1H，d，J＝12.2Hz)，3.82(1H，d，J＝12.2Hz)，3.97-4.07(1H，m)，7.18-7.26(1H，m)，7.28-7.35(2H，m)，7.47(1H，s)，7.52-7.68(3H，m)，7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80-7.90(2H，m)，8.11(1H，s)，8.47(1H，d，J＝7.3Hz)，12.81(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)435.1512(+3.6mmu).
元素分析值(％)C25H23ClN2O3·2/5H2OC H N计算值67.92 5.43 6.34实测值67.76 5.23 6.38. 28.7°D+73.2°(C＝1.1，DMF)《实施例117的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.70(2H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.86-1.95(1H，m)，2.73-2.83(2H，m)，3.63(1H，d，J＝12.2Hz)，3.74(1H，d，J＝12.2Hz)，3.95-4.06(1H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.44(1H，s)，7.46(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.80(1H，d，J＝7.3Hz)，12.80(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)426.1242(+2.2mmu).
元素分析值(％)C22H20ClN3O4CHN
计算值62.05 4.73 9.87实测值61.73 4.69 9.75. 28.7°D+40.6°(C＝1.1，DMF)《实施例118的化合物》奶油色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.72(2H，m)，1.79-1.88(1H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.65-2.80(2H，m)，3.66(1H，d，J＝12.2Hz)，3.79(1H，d，J＝12.2Hz)，3.90-4.02(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26-7.35(2H，m)，7.47(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，8.00(2H，d，J＝8.6Hz)，8.51(1H，s)，8.66(1H，d，J＝7.9Hz)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)442.1001(+0.9mmu). 28.7°D+53.1°(C＝0.5，DMF)《实施例119的化合物》橙色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.70(2H，m)，1.75-1.86(1H，m)，1.87-1.96(1H，m)，2.41(3H，s)，2.81(2H，t，J＝10.4Hz)，3.58(1H，d，J＝12.2Hz)，3.71(1H，d，J＝12.2Hz)，3.90-4.03(1H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.30-7.37(2H，m)，7.41(1H，s)，7.44-7.74(3H，m)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，d，J＝7.3Hz)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)455.1160(-3.6mmu). 28.8°D+118°(C＝1.0，DMF)《实施例120的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.33(1H，m)，1.56-1.72(1H，m)，1.89(2H，t，J＝14.0Hz)，2.00-2.10(1H，m)，2.86(1H，t，J＝11.0Hz)，2.96-3.06(2H，m)，3.10(1H，d，J＝7.9Hz)，3.18-3.30(2H，m)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，t，J＝7.9Hz)，7.70-7.78(5H，m)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，d，J＝7.9Hz)，8.54-8.62(1H，m)，17.99(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)449.1657(+2.5mmu).
元素分析值(％)C26H25ClN2O3C H N计算值69.56 5.61 6.24实测值69.46 5.60 6.14.
《实施例121的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.32(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.74-2.08(2H，m)，2.84(1H，t，J＝11.0Hz)，2.95-3.10(2H，m)，3.15-3.35(2H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07-7.15(2H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.66(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，d，J＝6.1Hz)，8.40-8.48(1H，m)，17.99(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)449.1883(+0.6mmu).
元素分析值(％)C26H25FN2O4·3/10H2OC H N计算值68.80 5.68 6.17实测值68.83 5.76 5.87.
《实施例122的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.35(1H，m)，1.55-1.70(1H，m)，1.78-1.98(2H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.86(1H，t，J＝11.0Hz)，3.02(2H，d，J＝6.7Hz)，3.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.55(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.61(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.66(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，9.31(1H，t，J＝6.1Hz)，17.92(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)396.1402(+2.0mmu).
《实施例123的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.24(1H，m)，1.48-1.65(1H，m)，1.70-1.83(2H，m)，1.83-2.00(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，3.59(1H，d，J＝12.2Hz)，3.67(1H，d，J＝12.2Hz)，7.12-7.23(1H，m)，7.25-7.38(2H，m)，7.47(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70-7.83(4H，m)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，8.62(1H，t，J＝5.5Hz)，12.81(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)449.1657(+2.5mmu).
《实施例124的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.25(1H，m)，1.48-1.62(1H，m)，1.70-1.82(2H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.72(1H，t，J＝11.0Hz)，3.15-3.30(3H，m)，3.54-3.68(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08-7.20(3H，m)，7.21-7.35(4H，m)，7.45(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.49(1H，t，J＝5.5Hz)，12.79(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)449.1913(+3.7mmu).
元素分析值(％)C26H25FN2O4·1/5H2OCHN计算值69.07 5.66 6.20实测值68.83 5.56 6.07.
《实施例125的化合物》无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.23(1H，m)，1.48-1.62(1H，m)，1.70-1.83(2H，m)，1.92-2.05(1H，m)，2.48-2.60(1H，m)，2.72(1H，t，J＝12.2Hz)，3.57(1H，d，J＝12.2Hz)，3.64(1H，d，J＝12.2Hz)，7.15-7.20(1H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.45(1H，s)，7.57(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.63(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，8.14(1H，d，J＝7.3Hz)，8.22(1H，d，J＝7.3Hz)，9.36(1H，t，J＝6.1Hz)，12.76(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)396.1354(-2.8mmu).
元素分析值(％)C21H21N3O3S·1/10H2OC H N计算值63.49 5.38 10.58实测值63.39 5.27 10.48.
《实施例126的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.74(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.95-3.07(2H，m)，3.16(2H，d，J＝7.9Hz)，4.29(2H，d，J＝5.5Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62-7.69(3H，m)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，8.56(1H，t，J＝5.5Hz)，17.41(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)449.1596(-3.6mmu).
元素分析值(％)C26H25ClN2O3·3/5H2OCHN计算值67.92 5.74 6.09实测值67.75 5.51 6.02.
《实施例127的化合物》无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.72(2H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.55-2.73(1H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.08-3.18(2H，m)，4.23(2H，d，J＝6.1Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.15-7.25(4H，m)，7.41(1H，t，J＝7.3Hz)，7.65(1H，t，J＝7.3Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，8.50(1H，t，J＝5.5Hz)，17.51(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)449.1907(+3.0mmu).
元素分析值(％)C26H26FN2O4·1/5H2OC H N计算值69.07 5.66 6.20实测值68.81 5.62 5.99.
《实施例128的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.75(2H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.68-2.80(1H，m)，2.96-3.07(2H，m)，3.17(2H，d，J＝7.3 Hz)，4.60-4.72(2H，m)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，8.02(2H，td，J＝7.9，1.8Hz)，9.07(1H，t，J＝6.1Hz)，17.32(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)396.1402(+2.0mmu).
元素分析值(％)C21H21N3O3SCHN计算值63.78 5.35 10.63实测值63.51 5.29 10.33.
《实施例129的化合物》无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.67(2H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.84-1.95(1H，m)，2.48-2.59(1H，m)，2.73(1H，t，J＝12.2Hz)，2.87(1H，t，J＝12.2Hz)，3.66(1H，d，J＝12.2Hz)，3.76(1H，d，J＝12.2Hz)，4.30(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，4.37(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，7.18-7.24(1H，m)，7.28-7.38(4H，m)，7.47(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝7.9Hz)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.50(1H，t，J＝6.1Hz).
HR-FAB+(m/z)449.1648(+1.6mmu).
元素分析值(％)C26H25ClN2O3CHN计算值69.56 5.61 6.24实测值69.39 5.62 6.13.
《实施例130的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.63(2H，m)，1.70-1.77(1H，m)，1.83-1.90(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.83(1H，t，J＝12.2Hz)，3.64(1H，d，J＝12.2Hz)，3.73(1H，d，J＝12.2Hz)，4.22(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，4.29(1H，dd，J＝15.3，5.5Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，6.98-7.05(2H，m)，7.15-7.35(7H，m)，7.45(1H，s)，8.42(1H，t，J＝6.1Hz)，12.78(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)449.1869(-0.7mmu).
元素分析值(％)C26H26FN2O4CHN计算值69.63 5.62 6.25实测值69.58 5.61 6.11.
《实施例131的化合物》无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.67(2H，m)，1.73-1.82(1H，m)，1.87-1.97(1H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.73(1H，t，J＝12.2Hz)，2.87(1H，t，J＝12.2Hz)，3.66(1H，d，J＝12.2Hz)，3.80(1H，d，J＝12.2Hz)，4.65(1H，dd，J＝l6.5，6.1Hz)，4.71(1H，dd，J＝16.5，6.1Hz)，7.18-7.25(1H，m)，7.28-7.35(2H，m)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45-7.53(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，d，J＝7.3Hz)，8.98(1H，t，J＝6.1Hz)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)396.1373(-0.9mmu).
元素分析值(％):C21H21N3O3S·1/5H2OCHN计算值63.20 5.41 10.53实测值63.04 5.33 10.50.
《实施例132的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.68(2H，m)，1.74-1.83(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.60-2.78(2H，m)，2.87(1H，t，J＝12.2Hz)，3.70(1H，d，J＝12.2Hz)，3.84(1H，d，J＝12.2Hz)，6.92-7.02(4H，m)，7.14-7.26(3H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.48(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，10.00(1H，s)，12.81(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)435.1703(-1.8mmu).
元素分析值(％):C25H23FN2O4·1/10H2OCHN计算值68.83 5.36 6.42实测值68.77 5.31 6.34.
《实施例133的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.40(1H，m)，1.57-1.67(1H，m)，1.76-1.82(1H，m)，1.84-1.90(1H，m)，2.17-2.27(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，2.81(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，3.58(1H，td，J＝12.2，3.1Hz)，3.71(1H，dd，J＝12.2，3.1Hz)，4.54(2H，d，J＝6.7Hz)，7.20(1H，td，J＝8.6，2.4Hz)，7.26-7.35(3H，m)，7.40(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.48(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.88(1H，d，J＝7.3Hz).
HR-FAB+(m/z)369.1258(-1.5mmu).
《实施例134的化合物》无色粉末1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.59(2H，m)，1.78-1.85(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.83-2.91(2H，m)，3.45(1H，td，J＝12.2，3.6Hz)，3.54-3.60(1H，m)，3.71(1H，dd，J＝12.2，3.6Hz)，4.64(2H，s)，7.20(1H，td，J＝7.9，2.4Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.43-7.45(3H，m)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，12.82(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)422.1514(-0.9mmu).
元素分析值(％)C25H24ClNO3CHN计算值71.17 5.73 3.32实测值71.30 5.70 3.26.
《实施例135的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.38(1H，m)，1.57-1.68(1H，m)，1.76-1.83(1H，m)，1.85-1.92(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.72(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，2.80(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，3.61(1H，td，J＝12.8，3.1Hz)，3.75(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，3.97-4.04(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，td，J＝7.3，2.4Hz)，7.29-7.36(2H，m)，7.46-7.48(3H，m)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，12.87(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)422.1552(+2.9mmu).
《实施例136的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.25(1H，m)，1.52-1.63(1H，m)，1.69-1.80(2H.m)，1.91-2.01(1H，m)，2.61(1H，dd，J＝12.2，10.4Hz)，2.72-2.79(1H，m)，3.41(2H，d，J＝6.7Hz)，3.56-3.62(1H，m)，3.68-3.72(1H，m)，4.52(1H，d，J＝12.8Hz)，4.55(1H，d，J＝12.8Hz)，7.16(1H，td，J＝7.3，2.4Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.43-7.46(3H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，12.82(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)436.1701(+2.2mmu).
元素分析值(％)C26H26ClNO3CHN计算值71.63 6.01 3.21实测值71.61 5.96 3.13.
《实施例137的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37-1.56(2H，m)，1.74-1.81(1H，m)，1.95-2.01(1H，m)，2.77-2.87(2H，m)，3.41(1H，td，J＝12.2，4.3Hz)，3.49-3.54(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，4.54(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.15-7.22(3H，m)，7.25-7.33(4H，m)，7.41(1H，brs)，12.78(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)422.1748(-1.9mmu).
元素分析值(％)C26H24FNO4CHN计算值71.24 5.74 3.32实测值71.05 5.79 3.19.
《实施例138的化合物》无色油状物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.23(1H，m)，1.51-1.62(1H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝12.2，9.8Hz)，2.71-2.78(1H，m)，3.38(2H，d，J＝6.7Hz)，3.56-3.61(1H，m)，3.65-3.69(1H，m)，4.46(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，dd，J＝9.2，4.3Hz)，7.15(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.22(2H，t，J＝8.6Hz)，7.28-7.36(4H，m)，7.44(1H，brs)，12.80(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)436.1947(+2.3mmu).
《实施例139的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.62(1H，m)，1.63-1.77(1H，m)，1.78-1.97(2H，m)，2.61(3H，s)，2.66-2.88(2H，m)，3.77(3H，s)，4.97-4.12(1H，m)，7.07(1H，d，J＝9.1Hz)，7.20-7.43(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6 Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz).
HR-FAB+(m/z)486.1274(+2.0mmu).
《实施例140的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.57(1H，m)，1.63-1.73(1H，m)，1.85-1.99(2H，m)，2.33(3H，s)，2.83-2.88(1H，m)，2.92-2.97(1H，m)，3.00-3.05(1H，m)，3.11-3.14(1H，m)，3.66(1H，d，J＝6.5Hz)，3.70(1H，d，J＝6.5Hz)，3.81-3.89(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59-7.64(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.36-8.37(1H，m)，16.78(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)470.1315(+1.0mmu).
《实施例141的化合物》淡黄色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.30(1H，m)，1.49-1.58(1H，m)，1.72-1.80(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.36(3H，s)，2.54-2.59(1H，m)，2.65-2.77(2H，m)，3.52-3.55(1H，m)，3.73-3.75(1H，m)，3.95(1H，d，J＝15.9Hz)，3.97(1H，d，J＝15.9Hz)，7.17(1H，td，J＝7.3，2.4 Hz)，7.27-7.32(2H，m)，7.45(1H，brs)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz).
HR-FAB+(m/z)442.1395(+3.9mmu).
《实施例142的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.57(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.39(3H，s)，2.89-2.95(2H，m)，3.05-3.08(1H，m)，3.09-4.00(2H，m)，4.08-4.40(2H，m)，7.37(1H，t，J＝7.3Hz)，7.51-7.60(3H，m)，7.66(1H，t，J＝7.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，d，J＝7.3Hz).
HR-FAB+(m/z)442.1399(+4.3mmu).
《实施例143的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.70(2H，m)，1.76-1.85(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.43(3H，s)，2.75-2.80(1H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.70-3.73(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，7.25(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.31-7.37(2H，m)，7.49-7.53(3H，m)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)，10.67(1H，s)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1153(+0.5mmu).
《实施例144的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.75(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.38(3H，s)，2.97-3.09(3H，m)，3.17-3.26(2H，m)，7.39(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.72(1H，d，J＝7.9Hz)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，10.71(1H，brs)，17.26(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)456.1151(+0.2mmu).
《实施例145的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.52(1H，m)，1.58-1.68(1H，m)，1.78-1.92(2H，m)，2.51(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝11.6，8.6Hz)，2.87-2.93(1H，m)，3.51(1H，td，J＝12.2，3.7Hz)，3.66(1H，dd，J＝12.2，3.7Hz)，3.86-3.95(1H，m)，6.42(1H，d，J＝15.3Hz)，7.20(1H，td，J＝7.3，2.4Hz)，7.30-7.35(2H，m)，7.45(1H，brs)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝15.3Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.27(1H，d，J＝7.3Hz)，12.81(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)482.1319(+1.4mmu).
元素分析值(％)C25H24ClN3O3S·1/10H2OCHN计算值62.06 5.04 8.69实测值61.98 5.01 8.46.
《实施例146的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.60(1H，m)，1.67-1.77(1H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.47(3H，s)，2.87-2.92(1H，m)，2.94-2.99(1H，m)，3.03-3.08(1H，m)，3.20-3.23(1H，m)，3.95-4.03(1H，m)，6.39(1H，d，J＝15.3Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.56(1H，d，J＝15.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63-7.68(2H，m)，7.94-7.99(3H，m)，8.33(1H，d，J＝6.7Hz)，16.75(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)482.1344(+3.9mmu).
元素分析值(％)C25H24ClN3O3S·3/5H2OCHN计算值60.93 5.15 8.53实测值60.64 4.85 8.38.
《实施例147的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.40(1H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.74-1.81(2H，m)，2.35(3H，s)，2.42(2H，t，J＝7.3 Hz)，2.52-2.57(1H，m)，2.74-2.80(1H，m)，3.03(2H，t，J＝7.3Hz)，3.47-3.52(1H，m)，3.58(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.73-3.82(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.44(1H，brs)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝7.3Hz)，12.89(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)484.1488(+2.6mmu).
元素分析值(％)C25H26ClN3O3S·1/4H2OCHN计算值61.47 5.47 8.60实测值61.33 5.29 8.41.
《实施例148的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.48(1H，m)，1.61-1.68(1H，m)，1.81-1.93(2H，m)，2.31(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74-2.79(1H，m)，2.87-2.92(1H，m)，2.97-3.01(3H，m)，3.05-3.08(1H，m)，3.85(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54-7.61(2H，m)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝7.3Hz)，8.03(1H，d，J＝6.1Hz)，16.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)484.1485(+2.3mmu).
元素分析值(％)C25H26ClN3O3S·3/10H2O
CHN计算值61.35 5.48 8.59实测值61.28 5.34 8.42.
《实施例149的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.42(1H，m)，1.51-1.61(1H，m)，1.74-1.79(1H，m)，1.82-1.87(1H，m)，2.43(3H，s)，2.58-2.63(1H，m)，2.69-2.75(1H，m)，3.49-3.56(2H，m)，3.64-3.67(1H，m)，5.21(1H，d，J＝13.4Hz)，5.26(1H，d，J＝13.4Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.44(1H，brs)，7.46(1H，d，J＝7.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，12.80(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)486.1230(-2.5mmu).
《实施例150的化合物》无色非晶物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.52(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.42(3H，s)，2.78-2.83(1H，m)，2.86-2.91(1H，m)，2.99-3.02(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝11.0，3.1Hz)，3.58-3.67(1H，m)，5.21(2H，s)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57-7.65(3H，m)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，16.65(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)486.1281(+2.7mmu).
《实施例151的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.58(1H，m)，1.62-1.70(1H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.30(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝11.6，7.3Hz)，3.11-3.16(1H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.44(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，3.79-3.87(1H，m)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.32-7.38(2H，m)，7.46-7.50(3H，m)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，9.09(1H，s)，12.80(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)471.1260(+0.2mmu).
《实施例152的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.58(1H，m)，1.68-1.79(1H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.32(3H，s)，2.92(1H，dd，J＝11.0，8.6Hz)，2.98-3.06(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝11.0，3.1Hz)，3.80-3.88(1H，m)，6.82(1H，d，J＝6.1Hz)，7.35(1H，t，J＝7.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57-7.65(2H，m)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，d，J＝7.9Hz)，9.18(1H，s)，16.72(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)471.1273(+1.5mmu).
《实施例153的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.30(1H，m)，1.54-1.64(1H，m)，1.70-1.75(1H，m)，1.79-1.86(1H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.58-2.67(1H，m)，2.73(3H，s)，2.79(1H，td，J＝12.2，3.1Hz)，2.89(1H，dd，J＝17.1，6.1Hz)，3.02(1H，dd，J＝17.1，6.7Hz)，3.61(1H，td，J＝12.2，3.7Hz)，3.68(1H，dd，J＝12.2，1.8Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.31-7.32(2H，m)，7.45(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，8.02(2H，d，J＝8.6Hz)，12.77(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)455.1192(-0.4mmu).
元素分析值(％)C24H23ClN2O3S·1/4H2OCHN计算值62.74 5.16 6.10实测值62.71 4.96 5.87.
《实施例154的化合物》无色粉末
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.46(1H，m)，1.57-1.68(1H，m)，1.76-1.81(1H，m)，1.89-1.93(1H，m)，2.42(3H，s)，2.46-2.55(1H，m)，2.69(1H，dd，J＝12.2，10.4Hz)，2.76(1H，td，J＝12.2，2.4 Hz)，3.65(1H，td，J＝12.2，4.3Hz)，3.73(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，6.O3(1H，dd，J＝15.9，7.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝15.9，1.2Hz)，7.23(1H，td，J＝7.3，2.4Hz)，7.30-7.35(2H，m)，7.48(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，12.80(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)439.1255(+0.8mmu).
元素分析值(％)C24H23ClN2O2SCHN计算值65.67 5.28 6.38实测值65.62 5.32 6.15.
《实施例155的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26-1.36(1H，m)，1.50-1.61(1H，m)，1.73-1.80(1H，m)，1.91-1.98(1H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.68(1H，dd，J＝12.2，10.4Hz)，2.78(1H，td，J＝11.6，2.4Hz)，3.27-3.40(2H，m)，3.59(1H，td，J＝12.8，4.3Hz)，3.76-3.80(1H，m)，7.17(1H，ddd，J＝7.9，2.4，1.2Hz)，7.28(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.36(2H，m)，7.42-7.44(2H，m)，7.46-7.47(1H，m)，7.92-7.94(2H，m)，8.03(1H，s)，12.82(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)411.1177(-2.4mmu).
元素分析值(％)C22H22N2O2SCHN计算值64.36 5.40 6.82实测值64.46 5.35 6.58.
《实施例156的化合物》
无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.55(1H，m)，2.63(3H，s)，2.75(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.39-3.50(2H，m)，3.55(1H，d，J＝12.2Hz)，3.64-3.69(2H，m)，3.72-3.78(1H，m)，4.00(1H，d，J＝11.6Hz)，7.22-7.24(1H，m)，7.34-7.41(2H，m)，7.49(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，t，J＝5.5Hz)，12.88(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)472.1117(+1.9mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O4S·1/5H2OCHN计算值58.09 4.75 8.84实测值57.95 4.66 8.72.
《实施例157的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝12.2，9.8Hz)，2.83(1H，td，J＝12.2，3.1Hz)，3.52(1H，d，J＝11.6Hz)，3.72-3.78(2H，m)，4.04(1H，dt，J＝11.0，2.4Hz)，4.16(1H，dd，J＝9.8，3.1Hz)，4.45(2H，d，J＝6.1Hz)，7.22-7.25(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.41-7.42(1H，d，J＝7.3Hz)，7.47(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，t，J＝5.5Hz)，12.90(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)472.1118(+2.1mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O4S·2/5H2OCHN计算值57.65 4.80 8.77实测值57.73 4.69 8.48.
《实施例158的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，2.91(1H，dd，J＝11.6，10.4Hz)，2.99-3.08(2H，m)，3.27-3.43(1H，m)，3.74-3.80(1H，m)，4.07(1H，dt，J＝11.6，2.4Hz)，4.19(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，4.38-4.48(2H，m)，7.29(1H，t，J＝7.9Hz)，7.49-7.54(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.86-7.89(3H，m)，8.70(1H，t，J＝6.1Hz)，14.91(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)472.1118(+2.1mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O4S·1/4H2OCHN计算值57.98 4.76 8.82实测值57.97 4.61 8.53.
《实施例159的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，2.49-2.55(1H，m)，2.71(1H，td，J＝11.6，3.1Hz)，3.54(1H，d，J＝12.2Hz)，3.59-3.68(4H，m)，3.74-3.79(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝11.6，1.8Hz)，4.74(2H，s)，7.20(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46-7.48(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，12.87(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)459.1186(+4.1mmu).
元素分析值(％)C23H23ClN2O4S·2/5H2OCHN计算值59.26 5.15 6.01实测值59.29 4.99 5.86.
《实施例160的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.38(3H，s)，2.86-2.91(1H，m)，3.00-3.10(3H，m)，3.52-3.61(2H，m)，3.70(1H，td，J＝11.0，3.1Hz)，3.80-3.85(1H，m)，4.00-4.03(1H，m)，4.72(2H，s)，7.35(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57-7.65(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，15.97(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)459.1193(+4.8mmu).
《实施例161的化合物》黄色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50-1.62(1H，m)，1.66-1.75(1H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.92-2.01(1H，m)，2.58(3H，s)，3.11-3.21(2H，m)，3.84-3.95(2H，m)，4.01(1H，dd，J＝12.8，2.4Hz)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.58(2H，d.J＝8.6Hz)，7.92-8.01(3H，m)，8.32(1H，d，J＝7.3Hz)，13.44(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)501.1036(+3.7mmu).
《实施例162的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.54(1H，m)，1.59-1.73(1H，m)，1.77-1.85(1H，m)，1.86-1.94(1H，m)，2.53-2.64(5H，m)，3.22-3.37(2H，m)，3.94-4.07(1H，m)，6.71(1H，d，J＝9.2Hz)，7.09(1H，d，J＝7.3Hz)，7.27(1H，brs)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.14-8.59(3H，m).
HR-FAB+(m/z)471.1272(+1.4mmu).
《实施例163的化合物》淡黄色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.60(2H，m)，1.77-1.84(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.38(3H，s)，2.83-2.92(2H，m)，3.43(1H，td，J＝12.2，3.7Hz)，3.58-3.64(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝12.2，3.7Hz)，4.79(2H，s)，7.21(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.46(1H，m)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，12.82(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)443.1204(+0.8mmu).
元素分析值(％)C23H23ClN2O3S
CHN计算值62.36 5.23 6.32实测值62.06 5.31 6.06. 28.8°D-14.1°(C＝1.0，DMF)HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，Daicel化学工业株式会社制造)0.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝85/15(0.1％TFA)，流速1mL/分钟，温度40℃)Rt27.5分钟(＞99％ee)《实施例164的化合物》无色晶体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.67(2H，m)，1.75-1.93(2H，m)，2.58(3H，s)，2.67-2.78(2H，m)，3.47(1H，d，J＝12.2Hz)，3.60(1H，d，J＝12.2Hz)，3.88-4.02(1H，m)，7.13(1H，d，J＝9.1Hz)，7.17-7.24(1H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，d，J＝7.9Hz)，13.14(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)474.1072(+1.8mmu).
元素分析值(％)C23H21ClFN3O3S·H2OCHN计算值56.15 4.71 8.54实测值56.05 4.45 8.28.
《实施例165的化合物》无色晶体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.62(2H，m)，1.74-1.83(1H，m)，1.86-1.93(1H，m)，2.57(3H，s)，2.66-2.79(2H，m)，3.58(1H，d，J＝12.2Hz)，3.70(1H，d，J＝12.2Hz)，3.86-3.97(1H，m)，5.10(2H，s)，6.78-6.83(1H，m)，6.93(1H，s)，7.09(1H，s)，7.23-7.32(1H，m)，7.36(2H，t，J＝7.3HZ)，7.43(2H，d，J＝7.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，8.23(1H，d，J＝7.3Hz)，12.85(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)562.1542(-2.5mmu).
元素分析值(％)C30H28ClN3O4S·3/10H2OCHN计算值63.50 5.08 7.40实测值63.35 5.05 7.40.
<实施例166>
2-[2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基甲基]吗啉-4-基]苯甲酸[化225] 向113mg(0.214mmol)2-[2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基甲基]吗啉-4-基]苯甲酸叔丁酯的1mL二氯甲烷溶液中加入1mL三氟乙酸，然后在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，向残余物中加入1mol/L氢氧化钾水溶液调成碱性，然后加入2mol/L盐酸调成酸性。滤取析出的粉末，然后水洗，得到78.2mg(78％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，2.86(1H，t，J＝11.6Hz)，3.01-3.16(3H，m)，3.39-3.46(2H，m)，3.70(1H，td，J＝11.6，1.8Hz)，3.79-3.84(1H，m)，4.05(1H，d，J＝11.6Hz)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.57-7.67(4H，m)，7.94-7.96(3H，m)，8.40(1H，t，J＝5.5Hz)，15.96(1H.brs).
HR-FAB+(m/z)472.1143(+4.5mmu).
元素分析值(％)C23H22ClN3O4S·3/10H2OCHN计算值57.87 4.77 8.80实测值57.71 4.60 8.50.
<实施例167>
2-[3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸步骤167a)2-[3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲醛[化226] 使用58.0mg(0.234mmol)3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶、0.0381mL(0.351mmol)2-氟苯甲醛，与实施例1的步骤1c同样处理，得到10.1mg(12％)为无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.62(1H，m)，1.71-1.82(1H，m)，1.86-1.93(1H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.28-2.38(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝12.8，10.4Hz)，3.26-3.33(1H，m)，4.02-4.09(3H，m)，4.22-4.26(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04-7.09(2H，m)，7.29(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，10.59(1H，s).
FAB+(m/z)353(M+H).
步骤167b)2-[3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸[化227] 向10.1mg(0.0287mmol)2-[3-[(苯并噻唑-2-基)氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲醛、0.00912mL(0.0861mmol)2-甲基-2-丁烯的3mL叔丁醇溶液中加入7.46mg(0.0660mmol)亚氯酸钠和6.89mg(0.0574mmol)磷酸二氢钠的1mL水溶液，然后在室温下搅拌5小时。向反应液中加入2mol/L盐酸调成酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。风干残余物，得到7.50mg(71％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ1.38-1.48(1H，m)，1.51-1.62(1H，m)，1.74-1.81(1H，m)，1.85-1.92(1H，m)，2.05-2.13(1H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.91(1H，dd，J＝9.8，7.3Hz)，3.99-4.05(2H，m)，4.10(1H，dd，J＝12.8，3.6Hz)，6.97(1H，t，J＝7.3Hz)，7.02(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz).
HR-FAB+(m/z)369.1250(-2.3mmu).
<实施例168>
2-[3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸步骤168a)3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶-1-基]苯甲醛[化228] 向220mg(0.729mmol)3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶、0.159mL(1.46mmol)2-氟苯甲醛的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入26.9mg(0.0729mmol)四丁基碘化铵和206mg(1.46mmol)碳酸钾，然后在100℃加热下搅拌8小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝40∶1→10∶1)纯化，得到156mg(53％)淡黄色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.57(1H，m)，1.71-1.82(1H，m)，1.89-1.96(1H，m)，2.12-2.19(1H，m)，2.85-2.92(2H，m)，3.17(1H，td，J＝7.3，3.6Hz)，3.46-3.50(1H，m)，3.70-3.77(1H，m)，4.62(1H，d，J＝12.2Hz)，4.65(1H，d，J＝12.2Hz)，7.09-7.12(2H，m)，7.39-7.43(4H，m)，7.49-7.55(5H，m)，7.80(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，10.31(1H，s).
FAB+(m/z)406(M+H).
步骤168b)2-[3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸[化229] 使用156mg(0.384mmol)3-[3-[(4’-氯联苯-4-基)甲氧基]哌啶-1-基]苯甲醛，与实施例167的步骤167b同样处理，得到95.7mg(59％)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.69(1H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.94-2.03(1H，m)，2.93-3.06(2H，m)，3.11(1H，dd，J＝11.6，5.5Hz)，3.30-3.37(1H，m)，3.76-3.81(1H，m)，4.56(1H，d，J＝12.2Hz)，4.64(1H，d，J＝12.2Hz)，7.43(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68-7.75(4H，m)，8.04(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，17.39(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)422.1562(+3.9mmu).
元素分析值(％)C26H24ClNO3·1/10H2OCHN计算值70.86 5.76 3.28实测值70.57 5.77 3.19.
<实施例169-179>
按照与实施例168同样的方法，得到表10的化合物。

《实施例169的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37-1.45(1H，m)，1.68-1.77(1H，m)，1.91-1.98(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.95-3.11(3H，m)，3.25(1H，dd，J＝11.6，3.7Hz)，3.94(1H，dd，J＝9.8，7.3Hz)，4.04(1H，dd，J＝9.8，5.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，17.76(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)422.1510(-1.3mmu).
元素分析值(％)C25H24ClNO3·1/10H2OCHN计算值70.86 5.76 3.28实测值70.58 5.67 3.21.
《实施例170的化合物》无色非晶物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.32(1H，m)，1.60-1.71(1H，m)，1.79-1.89(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.82-2.88(1H，m)，2.94-3.04(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝11.6，3.7Hz)，3.35(1H，dd，J＝9.8，7.3Hz)，3.42(1H，dd，J＝9.8，5.5Hz)，4.47(2H，s)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63-7.70(4H，m)，8.01(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，17.89(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)436.1694(+1.5mmu).
《实施例171的化合物》无色油状物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.67(1H，m)，1.71-1.79(1H，m)，1.80-1.88(1H，m)，1.91-2.01(1H，m)，2.92-2.97(1H，m)，2.99-3.02(1H，m)，3.04-3.10(1H，m)，3.28-3.31(1H，m)，3.73-3.77(1H，m)，4.48(1H，d，J＝11.6Hz)，4.56(1H，d，J＝11.6 Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，dd，J＝9.2，4.9Hz)，7.22(2H，t，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.66-7.74(2H，m)，8.04(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，17.40(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)422.1786(+1.9mmu).
《实施例172的化合物》无色油状物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.33(1H，m)，1.61-1.72(1H，m)，1.79-1.85(1H，m)，1.86-1.91(1H，m)，2.01-2.09(1H，m)，2.83-2.88(1H，m)，2.96-3.06(2H，m)，3.10-3.13(1H，m)，3.29-3.37(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝9.8，5.5Hz)，4.42(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05(2H，dd，J＝9.2，4.9Hz)，7.22(2H，t，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.66(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，17.76(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)436.1937(+1.3mmu).
《实施例173的化合物》无色非晶物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.36(1H，m)，1.65-1.75(1H，m)，1.86-1.93(2H，m)，2.32-2.41(1H，m)，2.71(3H，s)，2.88(1H，t，J＝9.4Hz)，2.98-3.08(4H，m)，3.13(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，7.40-7.44(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.64-7.69(2H，m)，8.01-8.04(3H，m)，17.78(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)455.1192(-0.4mmu).
《实施例174的化合物》无色非晶物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.55(1H，m)，1.67-1.79(1H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.41(3H，s)，2.63-2.72(1H，m)，2.97-3.09(3H，m)，3.19(1H，dd，J＝11.6，4.3Hz)，5.97(1H，dd，J＝15.9，6.7Hz)，6.77(1H，dd，J＝15.9，1.2Hz)，7.43(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66-7.74(2H，m)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，17.64(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)439.1272(+2.5mmu).
《实施例175的化合物》无色粉末1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.43(1H，m)，1.6l-1.72(1H，m)，1.90-1.95(1H，m)，2.00-2.04(1H，m)，2.16-2.27(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，2.98-3.08(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，3.28-3.35(2H，m)，7.35(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.40-7.46(3H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.90-7.93(2H，m)，8.02-8.04(2H，m)，17.47(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)411.1174(-2.7mmu).
《实施例176的化合物》无色非晶物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(1H，qd，J＝11.6，3.1Hz)，1.60-1.73(1H，m)，1.83-1.97(2H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.58(3H，s)，2.85(1H，t，J＝11.0Hz)，2.99-3.06(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝11.6，3.7Hz)，3.16-3.22(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，7.44(1H，td，J＝8.6，1.2Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.2HZ)，8.37(1H，t，J＝5.5Hz)，17.90(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)470.1336(+3.1mmu). 28.6°D-44.3°(C＝1.1，DMF)HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，Daicel化学工业株式会社制造)0.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝60/40(0.1％TFA)，流速1mL/分钟，温度40℃)Rt12.8分钟(＞99％ee)《实施例177的化合物》无色非晶物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(1H，qd，J＝11.6，3.1Hz)，1.60-1.72(1H，m)，1.83-1.97(2H，m)，1.98-2.09(1H，m)，2.59(3H，s)，2.85(1H，t，J＝11.0Hz)，2.99-3.07(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝11.6，3.7Hz)，3.16-3.23(1H，m)，3.25-3.28(1H，m)，7.44(1H，td，J＝8.6，1.2Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz)，8.37(1H，t，J＝5.5Hz)，17.89(1H，brs).
HR-FAB+(m/Z)470.1313(+0.7mmu). 28.8°D+41.4°(C＝1.1，DMF)HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，Daicel化学工业株式会社制造)0.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝60/40(0.1％TFA)，流速1mL/分钟温度40℃)Rt7.4分钟(93％ee)《实施例178的化合物》无色粉末状1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(1H，qd，J＝11.6，3.1Hz)，1.61-1.72(1H，m)，1.77-1.93(2H，m)，1.99-2.10(1H，m)，2.36(3H，s)，2.85(1H，t，J＝11.0Hz)，2.96-3.06(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，3.39(1H，dd，J＝9.2，7.3Hz)，3.47(1H，dd，J＝9.2，5.5Hz)，4.66(2H，s)，7.41-7.45(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，td，J＝7.9，1.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，17.83(1H，s).
HR-FAB+(m/z)457.1327(-2.6mmu).
元素分析值(％)C24H25ClN2O3S·1/10H2OCHN计算值62.83 5.54 6.11实测值62.66 5.47 5.95. 28.6°D+17.2°(C＝1.1，CHCl3)HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，Daicel化学工业株式会社制造)O.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝90/10(0.1％TFA)，流速1mL/分钟，温度40℃)Rt65.3分钟(＞93％ee)《实施例179的化合物》无色粉末状1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(1H，qd，J＝11.6，3.1Hz)，1.67-1.78(1H，m)，1.83-1.98(2H，m)，2.04-2.16(1H，m)，2.42(3H，s)，2.90(1H，t，J＝11.0Hz)，3.01-3.12(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝11.6，3.1Hz)，3.45(1H，dd，J＝9.2，7.3Hz)，3.52(1H，dd，J＝9.2，5.5Hz)，4.72(2H，s)，7.46-7.50(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.7l(1H，dt，J＝7.9，1.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，17.90(1H，s)，HR-FAB+(m/z)457.1340(-1.3mmu).
元素分析值(％)C24H26ClN2O3S·3/10H2OCHN计算值62.34 5.58 6.06实测值62.33 5.50 5.87. 28.7°D-16.0°(C＝0.9，CHCl3)HPLC(CHIRALCEL OJ(商品名，Daicel化学工业株式会社制造)0.46×25cm，流动相己烷/乙醇＝90/10(0.1％TFA)，流速1mL/分钟，温度40℃)Rt57.7分钟(＞99％ee)<实施例180>
3-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙基]哌啶-1-基]苯甲酸[化230] 向35.0mg(0.0797mmol)3-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙烯基]哌啶-1-基]苯甲酸的5mL四氢呋喃溶液中加入5mg10％钯-活性炭，在氢气氛围下、室温下搅拌5小时。将反应液用硅藻土过滤，然后馏去溶剂，得到35.1mg(定量)无色粉末状标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.18(1H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)，1.71-1.76(1H，m)，1.85-1.89(1H，m)，2.35(3H，s)，2.46-2.53(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，3.60-3.63(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，7.19(1H，td，J＝7.3，1.8Hz)，7.27-7.33(2H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，12.78(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)441.1441(+3.7mmu).
<实施例181>
2-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙基]哌啶-1-基]苯甲酸[化231] 使用10.0mg(0.0228mmol)2-[3-[2-[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]乙烯基]哌啶-1-基]苯甲酸，与实施例180同样处理，得到8.00mg(79％)为无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.30(1H，m)，1.54-1.71(3H，m)，1.74-1.83(1H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.32(3H，s)，2.79-2.86(3H，m)，2.98-3.08(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝11.0，3.1Hz)，7.44(1H，td，J＝7.3，1.2Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，8.04(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，18.07(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)441.1374(-3.0mmu).
<实施例181>
(S)-3-[3-[[2(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]甲基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯[化232] 向100mg(0.213mmol)(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.0530mL(0.852mmol)甲基碘和197mg(0.852mmol)氧化银，然后在80℃加热下搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入乙酸乙酯，然后用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)纯化，得到59.4mg(58％)无色油状标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.52-1.60(1H，m)，1.74-1.84(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，2.51(3H，s)，2.65-2.71(1H，m)，2.92(1H，t，J＝11.0Hz)，3.06(3H，s)，3.64-3.76(2H，m)，3.91(3H，s)，7.12(1H，m)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59(1H，brs)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz).
<实施例182>
(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]甲基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸[化233] 向59.4mg(0.123mmol)(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-羰基]甲基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸甲酯的5mL甲醇溶液中加入1mol/L氢氧化钾水溶液1mL，然后在加热回流下搅拌1小时。馏去溶剂，将残余物溶解于纯净水中，加入2mol/L盐酸调成酸性，滤取析出的粉末，水洗，得到56.4mg(98％)无色非晶态标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.69(1H，m)，1.76-1.90(3H，m)，2.40(3H，s)，2.70(1H，t，J＝12.2Hz)，2.94-3.03(4H，m)，3.26-3.42(1H，m)，3.64-3.76(2H，m)，7.14-7.23(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.46(1H，brs)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，12.83(1H，brs).
HR-FAB+(m/z)470.1286(-1.9mmu). 28.8°D-58.0°(C＝1.0，DMF)<实验例1>
对人过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α的转录激活实验使用脂转染胺试剂(LipofectAMINE)，在无血清状态下，将表达酵母转录因子GAL4的DNA结合区和人PPARα的配体结合区(Biochemistry，1993，32，5598)的融合蛋白的受体质粒及其报道基因质粒(STRATAGENE制备、萤火虫萤光素酶报道质粒)、以及用作内标的海肾萤光素酶质粒(Promega制备)与在含有10％胎牛血清的Ham’s F12培养基中培养的CHO-K1细胞进行2小时的共转染。然后在含有10％脱脂牛血清的Ham’s F12培养中添加受试化合物，在37℃培养20小时，然后测定两种萤光素酶活性，通过内标进行校正。结果如表11所示。


上述结果表明本发明的环状氨基苯甲酸衍生物是具有优异的人PPARα转录激活作用的新型化合物组。
产业实用性本发明的环状氨基苯甲酸衍生物是具有优异的人PPARα转录激活作用的新型化合物组。
上述本发明的化合物具有人PPARα激动活性，因此在医药领域中，可作为降脂药、特别是肝脏的降脂药、动脉硬化进展抑制药有效。
权利要求
1.通式(1)所示的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐[化1] 式中，环Ar表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基，Y表示C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基或通式(2)[化2]-T-A-U- (2)(式中，T表示单键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基，U表示单键、C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，A表示羰基、氧原子、硫原子、-NR1-(R1表示氢原子、可被卤素原子取代的低级烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基)、通式(3)[化3] (式中，L1表示单键、氧原子或-NR1-，R1表示与前述相同的含义)、或通式(4)[化4] (式中，L2表示单键或氧原子，R1表示与前述相同的含义)，Z表示氧原子、硫原子或-(CH2)n-(n表示0、1、2)，X表示氢原子、卤素原子、可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、可被取代的氨基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的5元或6元芳族杂环基及其稠环基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳氧基或可具有取代基的芳烷氧基，R表示氢原子或低级烷基，-COOR取代环W结合位置的邻位或间位]。
2.权利要求1的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Y表示通式(2a)[化5]-T1-A1-U1- (2a)(式中，T1表示单键、C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，U1表示单键或C1-C4亚烷基，A1表示氧原子、硫原子、通式(3)[化6] (式中，L1表示单键、氧原子或-NR1，R1表示与前述相同含义)、或通式(4)[化7] (式中，L2表示单键或氧原子、R1表示与前述相同的含义))。
3.权利要求1的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Y表示通式(2b)[化8]-T1-A2-U1- (2b)(式中，T1表示单键、C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，U1表示单键或C1-C4亚烷基，A2表示氧原子、硫原子、通式(3a)[化9] (式中，R1a表示氢原子、可被卤素原子取代的烷基或可具有取代基的芳烷基)、或通式(4a)[化10] (式中，R1a表示与前述相同含义))。
4.权利要求1的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Y表示通式(2c)[化11]-T1-A3-U2- (2c)(式中，T1表示单键、C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基，U2表示单键或亚甲基，A3表示通式(3a)[化12] (式中，R1a表示氢原子、可被卤素原子取代的烷基或可具有取代基的芳烷基)、或通式(4a)[化13] (式中，R1a表示与前述相同含义))。
5.权利要求1-4中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Z表示氧原子、硫原子或亚甲基。
6.权利要求1-5中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，Z表示亚甲基。
7.权利要求1-6中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，X表示氢原子、卤素原子、可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基、羟基或可被取代的氨基。
8.权利要求1-7中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，环Ar表示可具有取代基的5元或6元芳族杂环基。
9.权利要求1-8中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)中，环Ar表示通式(5)[化14] (式中，R2表示可被卤素原子取代的低级烷基、环状烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基、可被取代的氨基、5元或6元环状氨基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的5元或6元芳族杂环基，R3表示氢原子、可被卤素原子取代的低级烷基或环烷基，G表示氧原子或硫原子)。
10.权利要求1的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐，其中，上述通式(1)所示的化合物为2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸3-[3-[[2-(4-氨苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸2-[3-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲氧基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-2-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基甲基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸(R)-3-[3-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]羰基氨基]哌啶-1-基]苯甲酸(S)-2-[3-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸或(R)-2-[3-[N-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基]甲基]氨基甲酰基]哌啶-1-基]苯甲酸。
11.药物，该药物以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐的作为有效成分。
12.PPARα激动剂，该PPARα激动剂以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
13.PPARα、γ双激动剂，该PPARα、γ双激动剂以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
14.PPARα、δ双激动剂，该PPARα、δ双激动剂以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
15.PPARα、γ、δ三激动剂，该PPARα、γ、δ三激动剂以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
16.PPAR调节剂，该PPAR调节剂以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
17.降脂剂，该降脂剂以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
18.动脉硬化预防或治疗药，该药物以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
19.糖尿病的预防或治疗药，该药物以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
20.肥胖的预防或治疗药，该药物以一种或一种以上权利要求1-10中任一项的环状氨基苯甲酸衍生物及其药理上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
本发明涉及作为人过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、特别是人PPARα异构体的激动剂，对于脂肪代谢异常、糖尿病等治疗有效的环状氨基苯甲酸衍生物及其加成盐以及含有这些化合物的药物组合物。是由通式(1)[化1][式中，环Ar表示可具有取代基的芳基等，Y表示C
文档编号C07D211/26GK101014595SQ200580027318
公开日2007年8月8日 申请日期2005年8月11日 优先权日2004年8月11日
发明者野村昌弘, 高野安雄, 汤本和宏, 筱崎丈弘, 矶贝滋树, 村上浩二 申请人:杏林制药株式会社