一种对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机物制备的技术领域，特别是涉及一种对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)的制备方法。
【背景技术】
[0002]苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)呈无色斜方形结晶，lg该品溶于约2500ml水、5ml乙醇、2ml氯仿、4ml乙醚或30-50ml杏仁油及橄榄油，也溶于稀酸。在空气中稳定，无臭，味苦。该品用途较广，可作为局部麻醉药，用于创面，溃疡面及痔疮的止痛，也是镇咳药退嗽的中间体，并且还可用于化妆品作紫外线吸收剂。
[0003]对于苯佐卡因的合成目前主要有两种生产方法。一种方法是以对硝基苯甲酸为原料，以浓硫酸或阳离子交换树脂为催化剂和脱水剂，与乙醇进行酯化反应得到对硝基苯甲酸乙酯，再经过铁粉还原得到苯佐卡因。另一种方法则是以对氨基苯甲酸乙酯为原料，使用氯化亚砜、三氯氧磷及浓硫酸，与乙醇酯化得苯佐卡因。两种方法皆存在大量废酸产生的问题，不仅对环境造成污染，并且对设备易存在腐蚀问题，得到的产品存在收率不高，色泽不好等问题。
【发明内容】
[0004]针对现有技术的上述技术问题，本发明的目的是提供一种对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，制得的产品纯度和收率与传统的方法相比有明显的提高，并且全过程无废酸液产生，溶剂可循环利用，体现环境友好要求，具有连续化生产应用前景。
[0005]为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的:
一种苯佐卡因的制备方法，包括以下步骤:
(1)在带有分水器的反应容器中加入4-硝基苯甲酸、无水乙醇、固体催化剂和带水剂，加热至回流状态回流1 _6h;
(2)放出分水器中的水分，补加乙醇，继续回流分水至无水滴出现；
(3)反应结束后，趁热过滤，滤液放入加氢釜或通过固定床反应器进行加氢反应；
(4)加氢完成后，体系热滤除催化剂后，在N2保护下降至室温过滤，烘干即得合格产品。
[0006]所述步骤(1)中的固体催化剂为稀土金属氧化物。
[0007]所述的稀土金属氧化物为三氧化二钕、三氧化二铒或三氧化二钬中的一种或几种。
[0008]所述步骤(1)中加入的4-硝基苯甲酸与无水乙醇的摩尔比为1:(0.5-2)。
[0009]所述步骤(1)中的带水剂为环己烷、甲苯、二甲苯或苯的一种或几种，所述带水剂与4-硝基苯甲酸的质量比为1:1-1:10。
[0010]所述步骤(2)中补加乙醇量为初始加入乙醇量的0.1-1倍。
[0011]所述步骤(3)中加氢反应的催化剂为5%的Pd/C催化剂，所述催化剂的用量为4-硝基苯甲酸用量的0.1%_5%。
[0012]所述步骤(4)中滤除的催化剂可套用10次以上，滤液在氮气保护下降温可使产品颜色更佳。
[0013]本发明的有益效果如下:
本发明苯佐卡因的制备方法，通过采用的固体催化剂、带水剂带水，促使反应向酯化反应方向进行，使得反应转化率在99.5%以上。而且本发明无废酸及废盐水产生，酯化后氢化过程采用非均相贵金属催化剂，在氢气氛围中进行还原反应，为一条绿色制备路线，彻底解决以往方法中存在的环保问题。
[0014]步骤(3)中加氢采取非均相贵金属催化剂，不但在反应釜中可以完成，而且非常适于固定床反应器中进行，使操作更佳简便，有利于工业化生产。
【具体实施方式】
[0015]下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0016]实施例1
本实施例1苯佐卡因的制备方法，具体的步骤如下:在装有搅拌、温度计的250mL四口瓶中，加入33.4g 4-硝基苯甲酸、9.3g无水乙醇、lg三氧化二钕、150mL甲苯，在350rpm搅拌速度下，加热回流3h，开始分水。分水后补加无水乙醇2g，回流反应lh后，分尽水后，热滤除固体催化剂，滤液进入250mL加氢反应釜中。再加入5% Pd/C 1.9g，在80_100°C下进行加氢反应2h。热滤除催化剂后，氮气保护下冷却至室温，过滤干燥，得到30.4g白色苯佐卡因粉末(GC含量 2 99.5%)。
[0017]实施例2
采用与实施例1同样的投料方式和投料量，并套用回收的三氧化二钕和Pd/c催化剂，反应结束得到30.3g苯佐卡因粉末(GC含量? 99.5%)。
[0018]实施例3
在装有搅拌、温度计的2L四口瓶中，加入267.2g 4-硝基苯甲酸、74.4g无水乙醇、8g三氧化二钕、1.2L甲苯，在350rpm搅拌速度下，加热回流4h，开始分水。分水后补加无水乙醇16g，回流反应2h后，分尽水后，热滤除固体催化剂，滤液进入2 L加氢反应釜中。再加入5%Pd/C 15.2g，在80-100°C下进行加氢反应2h。热滤除催化剂后，氮气保护下冷却至室温，过滤干燥，得到245.8g白色苯佐卡因粉末(GC含量? 99.5%)。
[0019]本发明一种对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)的制备方法，在带有分水器的反应容器中加入4-硝基苯甲酸、无水乙醇、固体催化剂、带水剂，反应容器上装有分水器、回流冷凝管和温度计，加热回流分水，反应至无分层出现为止。反应液热过滤后放入加氢釜用Pd/C直接进行加氢反应，加氢至体系不吸氢为止，再保温lh。过滤冷却，析出白色固体即为产品苯佐卡因，含量99.5%以上，是一条纯绿色路线，不但避免酯化反应过程产生的大量废酸，并且溶剂和催化剂皆可重复套用，方法简便，条件温和，两步反应还可连续进行，在工业上有很好的应用前景。
[0020]上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应落入本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)在带有分水器的反应容器中加入4-硝基苯甲酸、无水乙醇、固体催化剂和带水剂，加热至回流状态回流1 _6h; (2 )放出分水器中的水分，补加乙醇，继续回流分水至无水滴出现； (3)反应结束后，趁热过滤，滤液放入加氢釜或通过固定床反应器进行加氢反应； (4)加氢完成后，体系热滤除催化剂后，在N2保护下降至室温过滤，烘干即得合格产品。2.如权利要求1所述对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中的固体催化剂为稀土金属氧化物。3.如权利要求2所述对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，其特征在于:所述的稀土金属氧化物为三氧化二钕、三氧化二铒或三氧化二钬中的一种或几种。4.如权利要求1所述对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中加入的4-硝基苯甲酸与无水乙醇的摩尔比为1:(0.5-2)。5.如权利要求1所述对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中的带水剂为环己烷、甲苯、二甲苯或苯的一种或几种，所述带水剂与4-硝基苯甲酸的质量比为1:1-1:10。6.如权利要求1所述对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中补加乙醇量为初始加入乙醇量的0.1-1倍。7.如权利要求1所述对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，其特征在于:所述步骤(3)中加氢反应的催化剂为5%的Pd/C催化剂，所述催化剂的用量为4-硝基苯甲酸用量的0.1%-5%。8.如权利要求1所述对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因的制备方法，其特征在于:所述步骤(4)中滤除的催化剂可套用10次以上，滤液在氮气保护下降温可使产品颜色更佳。
【专利摘要】本发明涉及一种对二甲氨基苯甲酸乙酯中间体苯佐卡因（4-氨基苯甲酸乙酯）的制备方法，具体步骤如下：在带有分水器的反应容器中加入4-硝基苯甲酸、无水乙醇、固体催化剂、带水剂，反应容器上装有分水器、回流冷凝管和温度计，加热回流分水，反应至无分层出现为止。反应液热过滤后放入加氢釜用Pd/C直接进行加氢反应，加氢至体系不吸氢为止，再保温1h。过滤冷却，析出白色固体即为产品苯佐卡因，含量99.5%以上。本发明是一条纯绿色路线，不但避免酯化反应过程产生的大量废酸，并且溶剂和催化剂皆可重复套用，方法简便，条件温和，两步反应还可连续进行，在工业上有很好的应用前景。
【IPC分类】C07C229/60, C07C227/04
【公开号】CN105481707
【申请号】CN201510891805
【发明人】吴佳春, 朱晓东, 施根祥
【申请人】浙江优创材料科技股份有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月8日