一种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苯佐那酯具有较强的局部麻醉作用。吸收后分布于呼吸道，对肺脏的牵张感受器 及感觉神经末梢有明显抑制作用，抑制肺-迷走神经反射，从而阻断咳嗽反射的传入冲动， 产生镇咳作用。本品镇咳作用强度略低于可待因，但不抑制呼吸，支气管哮喘病人用药后， 反能使呼吸加深加快，每分钟通气量增加。口服后10~20分钟开始产生作用，持续2~8小 时。常用于急性支气管炎、支气管哮喘、肺炎、肺癌所引起的刺激性干咳、阵咳等。对氨基苯 甲酸乙酯作为苯佐那酯药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副 产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法， 包括如下步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入2-噻吩基乙酰腈溶液100ml，控制溶液温度为10-15°C，加 入50ml溴化钾溶液，0.09mol的对氨基苯甲酸，加热使溶液温度上升至60-65°C，保持3- 3.5h，将上述反应溶液倒入500-600ml水溶液中，形成透明溶液，缓慢加入亚硫酸钠溶液 120ml，析出固体，降低溶液温度至15-20°C，过滤，溶剂洗涤，低压干燥，得对氨基苯甲酸乙 酯;其中，步骤(i)所述的2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数为60-70%，步骤(i)所述的溴化 钾溶液质量分数为80-85 %，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30-45 %，步骤 (i)所述的溶剂洗涤所用的溶剂为氯苯、对二甲苯中的任意一种，步骤(i)所述的低压干燥， 所处的压力为1.7-1.8kPa。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]
[0007]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法 [0010]实例 1:
[0011] 在反应容器中加入质量分数为60%的2-噻吩基乙酰腈溶液100ml，控制溶液温度 为10°C，加入50ml量分数为80%溴化钾溶液，0.09mol的对氨基苯甲酸，加热使溶液温度上 升至60 °C，保持3h，将上述反应溶液倒入500ml水溶液中，形成透明溶液，缓慢加入质量分数 为30 %亚硫酸钠溶液120ml，析出固体，降低溶液温度至15°C，过滤，氯苯溶剂洗涤，1.7kPa 低压干燥，得对氨基苯甲酸乙酯10.69g，收率72%。
[0012] 实例2:
[0013] 在反应容器中加入质量分数为65%的2-噻吩基乙酰腈溶液100ml，控制溶液温度 为13°C，加入50ml质量分数为82%溴化钾溶液，0.09mol的对氨基苯甲酸，加热使溶液温度 上升至62°C，保持3.2h，将上述反应溶液倒入550ml水溶液中，形成透明溶液，缓慢加入质量 分数为35%亚硫酸钠溶液120ml，析出固体，降低溶液温度至18°C，过滤，对二甲苯溶剂洗 涤，1.75kPa低压干燥，得对氨基苯甲酸乙酯11.14g，收率75%。
[0014]实例3:
[0015] 在反应容器中加入质量分数为70%的2-噻吩基乙酰腈溶液100ml，控制溶液温度 为15°C，加入50ml质量分数为85 %溴化钾溶液，0.09mol的对氨基苯甲酸，加热使溶液温度 上升至65°C，保持3.5h，将上述反应溶液倒入600ml水溶液中，形成透明溶液，缓慢加入质量 分数为45%亚硫酸钠溶液120ml，析出固体，降低溶液温度至20°C，过滤，氯苯溶剂洗涤， 1.8奸 &低压干燥，得对氨基苯甲酸乙酯11.738，收率79%。
【主权项】
1. 一种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i )在反应容器中加入2-噻吩基乙酰腈溶液100ml，控制溶液温度为10 - 15 °C，加入 50ml溴化钾溶液，0.09mo 1的对氨基苯甲酸，加热使溶液温度上升至60-65 °C，保持3 - 3.5h，将上述反应溶液倒入500-600ml水溶液中，形成透明溶液，缓慢加入亚硫酸钠溶液 120ml，析出固体，降低溶液温度至15-20°C，过滤，溶剂洗涤，低压干燥，得对氨基苯甲酸乙 酯;其中，步骤(i)所述的2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数为60-70%，步骤(i)所述的溴化 钾溶液质量分数为80-85%。2. 根据权利要求1所述一种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30-45%。3. 根据权利要求1所述一种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的溶剂洗涤所用的溶剂为氯苯、对二甲苯中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的低压干燥，所处的压力为1.7-1.8kPa。
【专利摘要】一种苯佐那酯药物中间体对氨基苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入2-噻吩基乙酰腈溶液100ml,控制溶液温度为10-15℃，加入50ml溴化钾溶液，0.09mol的对氨基苯甲酸，加热使溶液温度上升至60-65℃，保持3-3.5h,将上述反应溶液倒入500-600ml水溶液中，形成透明溶液，缓慢加入亚硫酸钠溶液120ml,析出固体，降低溶液温度至15-20℃，过滤，溶剂洗涤，低压干燥，得对氨基苯甲酸乙酯；其中，步骤(i)所述的2-噻吩基乙酰腈溶液的质量分数为60-70％，步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为80-85％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C229/60, C07C227/18
【公开号】CN105566133
【申请号】CN201510971660
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月22日