专利名称：(硫代)邻氨基苯甲酸－n－芳基酰胺衍生物,其制备和作为vegf受体酪氨酸激酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯甲酰胺衍生物，其制备方法，其在治疗人或动物体的方法中的应用，其单独或与一种或多种其它药物活性化合物联合用于治疗特别是肿瘤疾病、视网膜病和与衰老有关的黄斑变性的用途；在动物、特别是人中治疗所述疾病的方法以及所述化合物单独或与一种或多种其它药物活性化合物联合在生产用于治疗肿瘤、视网膜病和与衰老有关的黄斑变性的药物制剂(药物)中的用途。
已知某些疾病与血管生成的失控有关，例如由眼新血管形成所引起的疾病如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)；与衰老有关的黄斑变性；牛皮癣；成血管细胞瘤；血管瘤；动脉硬化；炎性疾病，例如类风湿或风湿性炎性疾病，特别是关节炎，例如类风湿性关节炎或其它慢性炎症，例如慢性哮喘；动脉粥样硬化或移植后的动脉粥样硬化；子宫内膜异位；特别是肿瘤疾病，例如所谓的实体瘤和液体瘤(例如白血病)。
根据最近的发现，在胚胎发育和正常生长以及各种病理学异常和疾病的过程中，在调节血管系统及其成分的生长和分化的网络中心存在着称为“血管内皮生长因子”(＝VGEF；最初称为“血管渗透性因子”，＝VPF)的血管生成因子及其细胞受体(参见Breier，G.等，《细胞生物学的趋势》(Trends in Cell Biology)6，454-6和其中引用的参考文献)。
VEGF是一种二聚的、二硫键连接的46-kDa的糖蛋白，并且与“血小板衍生的生长因子”(PDGF)有关。VEGF由正常细胞系和肿瘤细胞系产生，是一种内皮细胞特异性的促细胞分裂剂，在体内试验系统(例如兔角膜)中显示血管生成活性，是内皮细胞和单核细胞的趋化因子并诱导内皮细胞中的纤溶酶原激活物，然后，所述纤溶酶原激活物在毛细血管形成过程中参与细胞外基质的蛋白分解。已知有多种VEGF的同种型，它们的生物学活性相当，但在分泌细胞的种类以及对肝素的结合能力上有差异。此外，还有其它VEGF家族的成员，例如“胎盘生长因子”(PLGF)和VEGF-C。
VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。其特征在于一个具有七个免疫球蛋白样结构域的细胞外结构域和一个细胞内的酪氨酸激酶结构域。已知有多种VEGF受体类型，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。
大量的人类肿瘤、特别是神经胶质瘤和癌，均表达高水平的VEGF及其受体。因此有人推测由肿瘤细胞释放的VEGF可以以旁分泌的方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮的增殖，从而通过增加血液供给量加速肿瘤的生长。VEGF表达的增加可以解释在患有神经胶质瘤的患者中出现脑水肿的原因。VEGF作为肿瘤血管生成因子在体内的作用的直接证据来自VEGF表达或VEGF活性受到抑制的研究。这可以用抑制VEGF活性的抗体、抑制信号传导的显性失活的VEGFR-2突变体或反义-VEGFRNA技术来实现。所有这些方法均由于对肿瘤血管生成的抑制作用而导致神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系在体内的生长减少。
血管生成被认为是其生长超过了约1-2mm的最大直径的肿瘤的绝对必要条件；在到达该极限之前，可以通过扩散向肿瘤细胞提供氧气和营养。各种肿瘤，无论其起因如何，在达到一定尺寸后其生长均依赖于血管生成。
在血管生成抑制剂的抗肿瘤活性中，有三种起重要作用的主要机制1)抑制血管、特别是毛细血管向无血管的休眠肿瘤内的生长，其结果是，由于达到了细胞凋亡和增殖之间的平衡而没有净的肿瘤生长；2)由于缺乏流向以及来自肿瘤的血流而防止肿瘤细胞的转移；3)抑制内皮细胞的增殖，从而避免了通常存在于血管中的内皮细胞对周围组织所产生的旁分泌生长刺激作用。
令人惊奇的是，现已发现以下描述的式I的苯甲酰胺衍生物是一类具有有利的药理学性质的新化合物，并且能够抑制例如VEGF受体酪氨酸激酶的活性、肿瘤的生长和VEGF-依赖性的细胞增殖，或治疗特别是炎性风湿或类风湿性疾病例如类风湿性关节炎和/或疼痛或文中所描述的其它疾病。
式I化合物对于抑制血管生成和/或VEGF受体酪氨酸激酶对其治疗以及预防显示有益效果的疾病开辟了一条意想不到的新治疗途径。
发明详述本发明涉及式I化合物或其N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的肿瘤疾病的药物中的用途， (I)其中W是O或S；X是NR8；Y是CR9R10-(CH2)n其中R9和R10彼此独立地是氢或低级烷基，n是从0至3的整数；或者Y是SO2；R1是芳基；R2是含有一个或多个环氮原子的单环或二环杂芳基基团，条件是R2不能是2-邻苯二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或除氢之外的取代基；并且R7和R8彼此独立地是H或低级烷基。
若无另外说明，文中所用的一般术语优选在本公开的内容中具有如下含义
前缀“低级”是指一个基团含有最多7个(包括7个)、特别是最多4个(包括4个)碳原子，所述基团可以是直链的或带有一个或多个支链。
对于化合物、盐等所用的复数形式同样是指单一的化合物、盐等。
任何不对称的碳原子(例如在式I化合物中，当R9是低级烷基时)均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以以异构体混合物或纯净异构体的形式存在，优选以对映体纯的非对映异构体的形式存在。
本发明还涉及式I化合物的所有可能的互变异构体。
低级烷基是含有1至7个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基；优选的低级烷基是丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基或优选甲基。
下标n优选是0或1，特别是0。
Y优选是亚甲基(CH2)或亚乙基(CH2-CH2)，首选亚甲基。
“芳基”是通过位于基团的芳环碳原子上的键与分子结合的芳香族基团。在优选的实施方案中，芳基是含有6至14个碳原子的芳基，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或被一个或多个、优选最多3个、特别是1或2个取代基所取代，所述取代基选自氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级链烯基磺酰基、苯磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯磺酰基、低级链烯基、低级链烷酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基、特别是三氟甲磺酰基、二羟基硼(-B(OH)2)、杂环和结合在环的相邻碳原子上的低级亚烷二氧基，例如亚甲二氧基；芳基优选是苯基或萘基，所述苯基和萘基均可以是未取代的或彼此独立地被1或2个取代基所取代，所述取代基选自卤素，特别是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基例如甲基或被卤代-低级烷基例如三氟甲基醚化的羟基；酯化的羧基，特别是低级烷氧羰基，例如甲氧羰基、正丙氧羰基或异丙氧羰基；N-单取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；低级烷基，特别是甲基、乙基或丙基；取代的烷基，特别是被低级烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基取代的低级烷基，例如甲基或乙基；卤代-低级烷基，特别是三氟甲基；低级烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基和低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基。芳基优选是3-或4-氯苯基、3-溴苯基、4-苯氧基苯基、2、3-或4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-或4-叔丁基苯基、4-正丙基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-联苯基、萘基、2-萘基；四氢萘基，特别是5，6，7，8-四氢萘基；羟基萘基，特别是7-羟基萘基、8-羟基萘基或8-羟基-2-萘基；甲氧基萘基，特别是4-甲氧基-2-萘基；卤代萘基，特别是4-氯萘基或3-溴-2-萘基。
单取代或二取代的氨基是被1或2个基团所取代的氨基，所述基团彼此独立地选自低级烷基例如甲基；羟基-低级烷基例如2-羟基乙基；苯基-低级烷基；低级链烷酰基例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中的苯基被一个或多个，优选1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代；和苯基-低级烷氧羰基，其中苯基是未取代的或被一个或多个，优选1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代；优选N-低级烷基氨基例如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基例如2-羟基乙基氨基、苯基-低级烷基氨基例如苄基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级链烷酰基氨基例如乙酰基氨基、或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧羰基氨基的取代基，其中的苯基是未取代的或被硝基或氨基所取代，也可以被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基所取代。
卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
在一个优选的实施方案中，烷基含有最多12个碳原子，特别是低级烷基，优选是甲基，或者也可以是乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
取代的烷基是如上所定义的烷基，特别是低级烷基、优选甲基；其中可以存在一个或多个、特别是最多3个取代基，所述取代基选自卤素(特别是氟)、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基。特别优选三氟甲基。
醚化的羟基尤其是指C8-C20烷氧基，例如正癸氧基；低级烷氧基(优选的)，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正戊氧基；苯基-低级烷氧基，例如苄氧基；或苯氧基；或作为对前述基团C8-C20烷氧基例如正癸氧基的替换或补充，卤代-低级烷氧基，例如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
酯化的羟基尤其是指低级链烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧羰基氧基，例如叔丁氧羰基氧基或苯基-低级烷氧羰基氧基，例如苄氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其是指低级烷氧羰基，例如叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；苯基-低级烷氧羰基或苯氧羰基。
链烷酰基是指烷基羰基，特别是低级链烷酰基，例如乙酰基。
N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基尤其是指在末端氮原子上被一个或两个彼此独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基的取代基所取代。
烷基苯硫基尤其是指低级烷基苯硫基。
烷基苯磺酰基尤其是指低级烷基苯磺酰基。
烷基苯基亚磺酰基尤其是指低级烷基苯基亚磺酰基。
杂环尤其是指含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环环系，所述杂环可以是不饱和的或完全或部分饱和的，并且是未取代的或被尤其是被低级烷基例如甲基所取代；优选2-甲基嘧啶-4-基、噁唑-5-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、1H-吡唑-3-基和1-甲基-吡唑-3-基。
被结合在两个相邻碳原子上的低级亚烷二氧基例如亚甲二氧基所取代的苯基形式的芳基优选是3，4-亚甲二氧基苯基。
杂芳基是指将杂芳基与式I分子中其它部分连接的环是不饱和环的杂环部分，其优选是单环、二环或三环，更优选单环或二环；其中，至少在连接环中、但也可以选择性地在任何其它的环中，有一个或多个、优选1至4个、首选3或4个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替；其中，连接环优选含有5至12个、优选5至7个环原子；并且可以是未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个取代基所取代，所述取代基选自以上作为芳基取代基所定义的基团，特别优选低级烷基例如甲基；优选的杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、低级烷基取代的咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基和呋咱基；更优选选自三唑基，特别是1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基或1，3，4-三唑基、吡啶基，特别是2-，3-或4-吡啶基、吲哚基，特别是3-吲哚基、低级烷基噻唑基，特别是2-(4-甲基噻唑基)、吡咯基，特别是1-吡咯基、低级烷基咪唑基，特别是4-(1-甲基咪唑基)、4-(2-甲基咪唑基)或4-(5-甲基咪唑基)、苯并咪唑基、例如1-苯并咪唑基，或四唑基，例如5-(1，2，3，4-四唑基)。
含有一个或多个环氮原子的单环或二环杂芳基优选是以上所定义的杂芳基，条件是在连接环(也就是说，将杂芳基部分与分子的其它部分连接的键所开始的环)中存在至少一个氮作为环杂原子，并且R2不能表示2-邻苯二甲酰亚氨基，并且在Y＝SO2的情况下，R2不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基。优选咪唑基，特别是咪唑-4-基；喹啉基，特别是3-、4-、5-喹啉基；萘啶基，特别是3-(1，8-萘啶基)或4-(1，8-萘啶基)，或是式Ib或Ic的部分 (Ib) (Ic)其中r是0至2，A、B、D和E彼此独立地是N或CH，条件是这些基团中最多有2个是N；优选A、B、D和E均是CH；Q是低级烷基，特别是甲基、羟基、低级烷氧基，特别是甲氧基、低级烷硫基，特别是甲硫基，或卤素，特别是氟、氯或溴。
特别优选R2是3-吡啶基、4-吡啶基、4-喹啉基或5-喹啉基。首选R2是4-吡啶基。
除氢其之外的取代基优选选自氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级链烯基磺酰基、苯磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯磺酰基、低级链烯基、低级链烷酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基例如三氟甲磺酰基和杂环。连接在环的相邻碳原子上的两个除氢之外的取代基还可以表示低级亚烷二氧基，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基。优选除氢之外的取代基是低级烷基或卤素，特别是甲基、氯或氟。
优选R7和R8是氢，而R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、氯或氟。
盐优选是式I化合物的可药用盐。
所述盐以以例如酸加成盐的形式从带有碱性氮原子的式I化合物形成，优选与有机或无机酸形成，特别是可药用盐。适宜的无机酸是，例如，氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸是，例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二碳酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸如抗坏血酸。
在带负电荷的基团例如羧基或磺基的存在下，还可以与碱形成盐，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或与氨或适宜的有机胺例如叔单胺例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺或杂环碱例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成的铵盐。
当在一个分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式I的化合物还可形成内盐。
为了分离和纯化的目的，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，只有可药用盐或游离化合物是可以使用的(可以药物制剂的形式使用)，因此它们是优选的。
鉴于游离形式的新化合物和其盐形式、包括那些可以在例如纯化或鉴定新化合物时用作中间体的盐之间的密切关系，如果适当的话，本文中所有关于游离化合物的内容均应理解为同样涉及相应的盐。
正如本文中所描述的，式I化合物和其N-氧化物具有有用的药理学性质。
本发明化合物作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂的效力可以通过下述方法证实抗VEGF-受体酪氨酸激酶活性的试验。该试验用Flt-1 VEGF-受体酪氨酸激酶进行。详细的方法如下将30μl激酶(10ng Flt-1的激酶结构域，Shibuya等，《致癌基因》(Oncogene)5，519-24)在20mM Tris·HCl pH 7.5，3mM二氯化锰(MnCl2)，3mM氯化镁(MgCl2)，l0μM钒酸钠，0.25mg/ml聚乙二醇(PEG)20000，lmM二硫苏糖醇和3μg/μl聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)中的溶液、8μM[33P]-ATP(0.2mCi)、1％二甲基亚砜和0至100μM待测试的化合物一起在室温下保温10分钟。然后通过加入10μl 0.25M乙二胺四乙酸(EDIA)pH7终止反应。用多通道分配器(LAB SYSTEMS，USA)将20μl等分试样上到PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)上，所述膜通过微孔微量滴定滤膜歧管与真空连接。完全除去液体后，将膜在含有0.5％磷酸(H3PO4)的水浴中洗涤4次，然后用乙醇洗涤一次，每次均振荡保温10分钟，然后固定到Hewlett PackardTopCount Manifold上并在加入10μl Microscint(β-闪烁计数液体)后测定放射性。通过对各化合物在三种浓度(通常为0.01、0.1和1mmol)下的抑制百分比的线性回归分析测定IC50值。可以发现，式I化合物的IC50值在0.01至100μM的范围内，优选在0.01至50μM的范围内。
本发明化合物的抗肿瘤效力可以按照如下描述在体内证实在裸鼠异种移植模型中的体内活性将雌性BALB/c裸鼠(8-12周大，Novartis Animal Farm，Sisseln，瑞士)在无菌条件下饲养，水和食物可以自由获取。通过向小鼠皮下注射肿瘤细胞系(例如，Du145前列腺癌细胞系(ATCC No.HTB 81；参见《癌症研究》(CancerResearch)37，4049-58(1978))或用13号套针在Forene麻醉(Abbott，瑞士)下在小鼠的左胁皮下植入肿瘤碎片(约25mg)诱发肿瘤。当肿瘤的平均体积达到100mm3时立即开始用试验化合物进行治疗。每周2到3次以及在最后一次治疗24小时后通过测量两个垂直轴线的长度来测定肿瘤的生长。按照公知的方法计算肿瘤的体积(参见Evans等，《英国癌症杂志》(Brit.J.Cancer)45，466-8)。通过将治疗动物肿瘤体积的平均增加值除以未治疗动物(对照)肿瘤体积的平均增加值然后乘以100来测定抗肿瘤效力，以T/C％表示。肿瘤缩小(以％给出)用最小的平均肿瘤体积和治疗开始时的平均肿瘤体积的比表示。试验化合物通过管饲法每天给药。
也可以用同样的方式使用其它细胞系，例如-MCF-7乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 22；参见《国家癌症研究所杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)(Bethesda)51，1409-16)；-MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132；参见《体外》(InVitro)14，911-15)；-MDA-MB 231乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 26；参见《国家癌症研究所杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)(Bethesda)53，661-74)；-Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222；参见《癌症研究》(Cancer Res.)38，1345-55)；-HCT 116结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 247；参见《癌症研究》(Cancer Res.)41，1751-6)；-DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；参见《癌症研究》(Cancer Res.)37，4049-58)；和-PC-3前列腺癌细胞系PC-3(ATCC No.CRL 1435；参见《癌症研究》(Cancer Res.)40，524-34)。
对VEGF-诱导的KDR-受体自身磷酸化的抑制作用可以通过体外实验在细胞中证实将恒定表达人VEGF受体(KDR)的转染的CHO细胞接种到6孔培养板中的完全培养基(含10％胎牛血清＝FCS)中，然后于37℃及5％CO2下保温直至其显示约80％的汇合。然后将待测试的化合物在培养液(无FCS，含0.1％牛血清白蛋白)中稀释并加入到细胞中。(对照含有无试验化合物的培养液)。于37℃保温2小时后，加入重组VEGF；最终的VEGF浓度为20ng/m1。于37℃继续保温5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次然后立即在每孔100μl的溶解缓冲液中溶解。然后将溶解产物离心除去细胞核，用市售的蛋白检测试剂盒(BIORAD)测定上清液的蛋白质浓度。然后可将溶解产物立即使用，或者，如果需要的话，于-20℃保存。
进行夹心ELISA以测定KDR-受体磷酸化将KDR的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin制备)固定在黑的ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96，来自Packard)上。然后洗涤平板并将剩余的游离蛋白结合位点用1％BSA的PBS溶液饱和。然后将细胞溶解产物(20μg蛋白/孔)在这些平板中于4℃下和与碱性磷酸酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20AP，来自Transduction实验室)一起保温过夜。将平板再次洗涤，然后用发光的AP底物(CDP-Star，即可使用的，含Emerald II；TROPIX)测定抗磷酸酪氨酸抗体与捕获的磷酸化受体的结合。在Packard Top Count微板闪烁计数仪(Top Count)中测定发光。阳性对照(用VEGF刺激)和阴性对照(不用VEGF刺激)信号之间的差异对应于VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化(＝100％)。试验物质的活性以VEGF-诱导的KDR-受体磷酸化的抑制％进行计算，其中，将诱导最大抑制的一半时的物质浓度定义为ED50(50％抑制的有效剂量)。本发明的式I化合物优选显示0.001μM至6μM、优选0.005至0.5μM的ED50值。
式I化合物或其N-氧化物还可以不同程度地抑制由营养因子介导的涉及信号传导的其它酪氨酸激酶，例如Abl激酶、Src家族的激酶，特别是c-Src激酶、Lck和Fyn；EGF家族的激酶，例如，c-erbB2激酶(HER-2)、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；胰岛素样生长因子受体激酶(IGF-1激酶)，特别是PDGF-受体酪氨酸激酶家族的成员，例如PDGF-受体激酶、CSF-1-受体激酶、Kit-受体激酶和VEGF-受体激酶；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，所有这些激酶均在哺乳动物细胞、包括人的细胞的生长调节和转化中起重要作用。
c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制作用可以通过与抑制EGF-R蛋白激酶相同的方式(参见House等，《欧洲生物化学杂志》(Europ.J.Biochem.)140，363-7)测定。可以用已知方法分离erbB2激酶并测定其活性(参见T.Akiyama等，《科学》(Science)232，1644)。
在这些研究的基础上，本发明的式I化合物尤其是对依赖于蛋白激酶的疾病、特别是增殖性疾病显示治疗作用。
式I化合物在治疗作为炎性风湿或类风湿疾病的例子的关节炎中的用途可以通过如下方法证实采用公知的大鼠佐剂关节炎模型(Pearson，Proc.Soc.Exp.Bio.91，95-101(1956)来测试式I化合物或其盐的抗关节炎活性。可用两种不同的给药方案来治疗佐剂关节炎(i)在开始用佐剂免疫时给药(预防性给药)；或从第15天当关节炎反应已经确立时给药(治疗性给药)。优选采用治疗性给药方案。为了进行比较，在另外一组用环加氧酶-2抑制剂，例如5-溴-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩或双氯芬酸进行给药。
具体地讲，对雄性Wistar大鼠(每组5只动物，体重约200g，由Iffa Credo提供，法国)用0.1ml含有0.6mg冷冻干燥的加热杀死的结核分支杆菌的矿物油在尾根部进行i.d.(真皮内)注射。从第15天到第22天，将大鼠用试验化合物(3、10或30mg/kg，口服，每日一次)或载体(水)进行处理(治疗给药方案)。实验结束时，用卡尺测定跗骨关节的肿胀。通过参照载体处理的关节炎动物(0％抑制)和载体处理的正常动物(100％抑制)计算鼠爪肿胀的抑制百分比。
式I化合物抗疼痛活性可以在如下伤害感受(疼痛)模型中证实。在该模型中，通过向足部施加不断增加的压力直至动物发出叫声或从施加压力的垫中抽回其爪来测定由于足底内注射酵母所引起的痛觉过敏。该模型对COX抑制剂敏感，用3mg/kg的双氯芬酸作为阳性对照。
方法测定引起雄性Spargue Dawley大鼠(体重约180g，由IffaCredo提供，法国)发出叫声或抽回爪所需的基础压力(在治疗前2小时开始)，然后在后爪足底内注射100μl 20％酵母的水悬浮液。2小时后(时间点0小时)，将大鼠用试验化合物(3、10或30mg/kg)、双氯芬酸(3mg/kg)或载体(盐水)进行口服给药，在给药后1和2小时重复进行压力试验。采用由Ugo Basile(意大利)提供的常规仪器，将该时间点引起化合物处理的大鼠发出叫声或抽回爪所需的压力与载体处理的动物进行比较。
根据这些研究，式I化合物出人意料地适于治疗炎性(特别是风湿性或类风湿性)疾病和/或疼痛。本发明的式I、特别是IA的化合物(或其N-氧化物)还对依赖于蛋白激酶的其它疾病、特别是增殖性疾病显示治疗作用。
在其作为VEGF-受体酪氨酸激酶活性抑制剂效力的基础上，式I化合物可以抑制血管的生长，因此，可有效地治疗多种与血管生成失控有关的疾病，特别是由眼新血管生成所引起的疾病，特别是视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或与衰老有关的黄斑变性、牛皮癣、成血管细胞瘤如血管瘤、肾小球膜细胞增殖性疾病如慢性或急性炎性肾疾病，例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征或移植物排斥反应，特别是炎性肾疾病，例如肾小球性肾炎，特别是肾小球膜增殖性肾小球性肾炎、溶血-尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、纤维化疾病(例如肝纤维化)、糖尿病、子宫内膜异位、慢性哮喘、动脉粥样硬化或移植后的动脉粥样硬化、神经变性疾病和肿瘤疾病(实体瘤，但也包括白血病和其它“液体瘤”，特别是表达c-kit、KDR或flt-1的那些)，例如乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)或前列腺癌或卡波济氏肉瘤。式I化合物(或其N-氧化物)可以抑制肿瘤的生长，尤其适于预防肿瘤的转移扩散和小转移灶的生长。
式I化合物可以单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药，可能的联合治疗采用固定联用的形式或将本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂交错给药或彼此独立地给药，或将固定的联用形式和一种或多种其它治疗剂联合给药。此外，式I化合物还可与化疗、放疗、免疫疗法、手术或这些疗法的组合联用来治疗肿瘤。作为上述其它治疗方案的辅助疗法进行长期治疗同样是可行的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后保持患者状态的疗法或者在有患病危险的患者中的化学预防疗法。
可联用的治疗剂是一种或多种细胞抑制剂或细胞毒性化合物，例如化疗剂或多种选自多胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(例如蛋白激酶C)或酪氨酸蛋白激酶(例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶)的抑制剂、细胞因子、负生长调节剂，例如TGF-β或IFN-β、aromatase抑制剂，经典的的细胞抑制剂和SH2结构域与磷酸化的蛋白相互作用的抑制剂的物质。
本发明的化合物不仅可用于对人进行预防和治疗，而且还可用于对其它温血动物例如有商业用途的动物如啮齿动物例如小鼠、兔子或大鼠或豚鼠进行治疗。所述化合物还可在上述试验系统中用作参照标准来对其它化合物进行比较。
总之，本发明还涉及式I化合物或N-氧化物用于在体外或体内抑制VEGF-受体酪氨酸活性的用途。
式I化合物或其N-氧化物还可与来自温血动物“宿主”、特别是人并且植入到小鼠体内的肿瘤一起用于诊断的目的，以测试所述肿瘤在用所述化合物治疗后生长的减少，以研究所述肿瘤对所述化合物的敏感性，从而改善在原始宿主中治疗肿瘤疾病的可能治疗方法的检测和判断。
对于下述优选的式I化合物及其N-氧化物的组，上述总的定义中的取代基定义可以适当地使用，例如，用更具体的定义或优选的定义代替更广义的定义。
此外，本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗视网膜病或与衰老有关的黄斑变性的药物中的用途，其中的基团和符号具有以上定义的含义。
此外，本发明还涉及治疗对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶活性有反应的肿瘤疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的温血动物施用治疗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中的基团和符号具有以上定义的含义。
此外，本发明还涉及治疗视网膜病或与衰老有关的黄斑变性的方法，该方法包括，向需要所述治疗的温血动物施用治疗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中的基团和符号具有以上定义的含义。
本发明尤其涉及式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O或S；X是NR8；Y是CR9R10-(CH2)n其中R9和R10彼此独立地是氢或低级烷基，n是0至3的整数，包括0和3；或者Y是SO2；R1是芳基；R2是含有一个或多个环氮原子的单环或二环杂芳基，条件是，R2不能是2-邻苯二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时R2不能是2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或除氢之外的取代基；R7和R8彼此独立地是H或低级烷基；其中不包括其中W是O、X是NR8、Y是CH2、R1是4-氯苯基、R2是2-吡啶基、R3、R4、R5、R7和R8均是H并且R6是氯的式I化合物。
优选的是如下式I化合物或其盐，其中W是O或S；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n其中R9是氢或低级烷基，n是0至3的整数，包括0和3；或者Y是SO2；R1是芳基；R2是含有一个或多个环氮原子的单环或二环杂芳基，条件是，R2不能是2-邻苯二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时R2不能是2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或除氢之外的取代基；R7和R8彼此独立地是H或低级烷基；其中不包括其中W是O、X是NR8、Y是CH2、R1是4-氯苯基、R2是2-吡啶基、R3、R4、R5、R7和R8均是H并且R6是氯的式I化合物。
特别优选的式I化合物是如下化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O或S；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n，其中R9是H或低级烷基，n是0至3；或者Y是SO2；R1是未取代的或被最多3个取代基取代的苯基，其中，所述取代基选自氨基，单取代或二取代的氨基，其中的氨基取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、苯甲酰基和取代的苯甲酰基，其中的苯基被1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代，和苯基-低级烷氧羰基，其中的苯基被1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代；低级烷基；取代的低级烷基，其中存在最多3个彼此独立地选自卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基的取代基；羟基；低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；苯氧基；卤代-低级烷氧基；低级链烷酰氧基；苯甲酰氧基；低级烷氧羰基氧基；苯基-低级烷氧羰基氧基；硝基；氰基；羧基；低级烷氧羰基；苯基-低级烷氧羰基；苯氧羰基；低级烷基羰基；氨基甲酰基；被1或2个彼此独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基的取代基在末端氮原子上取代的N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基；脒基；胍基；巯基；磺基；低级烷硫基；苯硫基；苯基-低级烷硫基；低级烷基苯硫基；低级烷基亚磺酰基；苯基亚磺酰基；苯基-低级烷基亚磺酰基；低级烷基苯基亚磺酰基；低级链烯基磺酰基；苯磺酰基；苯基-低级烷基磺酰基；低级烷基苯磺酰基；低级链烯基；低级链烷酰基；卤代-低级烷基巯基；卤代-低级烷基磺酰基；二羟基硼(-B(OH)2)和与环上相邻的碳原子连接的低级亚烷基二氧基；R2是咪唑基、喹啉基、萘啶基或式Ib或Ic的基团 (Ib) (Ic)其中r是0至2；A、B、D和E彼此独立地是N或CH，条件是这些基团中最多有2个是N；Q是低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或卤素；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、氟或低级烷基；R7和R8彼此独立地是H或低级烷基。
更特别优选如下式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n其中R9是H或甲基，n是0；或者Y是SO2；R1是苯基、萘基或5，6，7，8-四氢萘基，其中，这些基团是未取代的或者彼此独立地被1或2个选自卤素；低级烷基；低级烷氧基；羟基；苯基；苯氧基；卤代-低级烷氧基；卤代-低级烷基；低级烷氧羰基；N-低级烷基氨基甲酰基；低级烷基亚磺酰基；低级烷基磺酰基和低级烷氧羰基低级烷基的取代基所取代，R2是咪唑基、喹啉基、萘啶基、2-甲基-吡啶-4-基、3-吡啶基或4-吡啶基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、甲基或氯；或者R3和R4合在一起表示亚甲二氧基而R5和R6彼此独立地是H、甲基或氯；R7和R8彼此独立地是H、氟或甲基。
更特别优选如下式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n，其中R9是H或甲基，n是O；或者Y是SO2；R1是未取代的或彼此独立地被1或2个选自卤素；低级烷基；卤代-低级烷基；低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基的取代基取代的苯基；R2是咪唑基、喹啉基、萘啶基、2-甲基-吡啶-4-基、3-吡啶基或4-吡啶基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或甲基；R7和R8彼此独立地是H或甲基。
首选如下式I化合物或其盐，其中W是O；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n其中R9是H或甲基，n是O；或者Y是SO2；R1是未取代的或彼此独立地被1或2个选自卤素；低级烷基；卤代-低级烷基；低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基的取代基取代的苯基；R2是咪唑基、喹啉基、2-甲基-吡啶-4-基或4-吡啶基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或甲基；R7和R8彼此独立地是H或甲基。
极为优选如下式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O；X是NR8；Y是CH2；R1是苯基、萘基或5，6，7，8-四氢萘基，其中，这些基团是未取代的或者彼此独立地被1或2个选自卤素；低级烷基；低级烷氧基；羟基；苯基；苯氧基；卤代-低级烷氧基；低级烷氧羰基；N-低级烷基氨基甲酰基和低级烷氧羰基低级烷基的取代基所取代；R2是4-吡啶基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、甲基或氯；或者R3和R4合在一起表示亚甲二氧基而R5和R6彼此独立地是H、甲基或氯；R7和R8是H。
更具体地讲，优选以下实施例中所提到的式I化合物或其可药用盐，特别是在实施例中具体提到的式I化合物或其盐。
非常优选选自如下的化合物2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)-6-甲基苯甲酰胺；和2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
此外，还非常优选选自如下的化合物；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-(4-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-苯基苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，5-(二-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-二-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲硫基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-乙酰基氨基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]苯甲酰胺；5-甲氧基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；3-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；4，5-二氟-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N’-甲基-N’-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基磺酰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基亚磺酰基苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-苯甲酰基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(氨基羰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(5-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-(2-甲基)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-(1，2-二氢-2-氧代)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺；2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(2-咪唑基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[1-甲基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；和2-[(4-吡啶基)甲基]甲基氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯萘基)苯甲酰胺；6-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；6-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；3，4-亚甲二氧基-6-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；4，5-二甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(7-羟基萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(8-羟基-2-萘基)苯甲酰胺；4-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；5-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5，6，7，8-四氢萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-联苯基)苯甲酰胺；5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基-2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴-2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(异丙氧羰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(异丙基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(甲氧羰基甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-苯氧基苯基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
本发明的化合物可以通过虽然以前从未用于本发明的新化合物但其本身却是已知的方法来制备，特别是如下方法，其特征在于a)对于其中X表示NR8，R8是氢，Y表示如式I化合物所定义的CHR9-(CH2)n，其余的符号R1、R2、R3、R4、R5和R6如式I化合物所定义的式I化合物的合成，将式II的苯胺衍生物 (II)其中W、R1、R3、R4、R5、R6和R7如式I化合物所定义，与式III的羰基化合物在还原剂的存在下反应R2-(CH2)n-C(R9)＝O(III)其中n、R2和R9如式I化合物所定义；或者b)对于其中Y是SO2，其余的符号R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W和X如式I化合物的定义的式I化合物的合成，将方法a)中所定义的式II的苯胺衍生物与式IVa的酸或其活泼衍生物反应；R2-Y-OH(IVa)或者与式IVb的化合物反应，R2-Y-Hal’(IVb)其中Hal’是氯、溴或碘；或者c)对于其中X表示NR8，Y表示CR9R10-(CH2)n，其余的符号R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式I化合物所定义的式I化合物的合成，将式V的卤代衍生物 (V)其中Hal表示碘、溴或氯，W、R1、R3、R4、R5、R6和R7如式I化合物所定义，与式VI的胺在适宜催化剂例如从三(二亚苄基丙酮)-二钯[O]和2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-二萘基就地生成的钯催化剂的存在下在惰性溶剂例如甲苯中、在非质子碱例如叔丁醇钠或碳酸铯的存在下反应，或在镍催化剂例如二溴二(二吡啶基)-镍[2]的存在下在溶剂例如异丙基甲基酮中反应，或在铜催化剂例如碘化亚铜(I)的存在下在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应；R2-(CH2)n-C(R9)(R10)-NHR8(VI)其中n、R2、R8、R9和R10如式I化合物所定义；d)对于其中X表示NR8，Y表示CH2，W是O，R2是4-吡啶基，R7和R8均是H并且R1、R3、R4、R5和R6如式I化合物所定义的式I化合物的合成，将式VII化合物(VII)其中R3、R4、R5和R6如式I化合物所定义，R11是低级烷基，与式VIII化合物在三甲基铝的存在下在惰性溶剂例如甲苯中反应，H2NR1(VIII)其中R1如式I化合物所定义；其中，如需要，a)、b)、c)或d)中所定义的原料可以以功能基被保护了的形式存在和/或以盐的形式存在，条件是存在成盐基团并且以盐的形式进行反应是可行的；除去式I化合物的保护衍生物中的所有保护基；然后，如需要，将制得的式I化合物转变成另-种式I化合物或其N-氧化物，将游离的式I化合物转变成盐，将制得的式I化合物的盐转变成游离化合物或另一种盐，和/或将异构体形式的式I化合物的混合物拆分成单个的异构体。各种方法的详细描述在以下对方法的更详细的描述中，若无另外说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Y和W如式I化合物所定义。方法a)(还原烷基化)式III的羰基化合物还可以以活泼衍生物的形式存在；但是，优选游离的醛或酮。
式III化合物的活泼衍生物是，例如，相应的亚硫酸氢盐加合物或式III化合物与醇例如低级链烷醇形成的半缩醛、缩醛、半缩酮或缩酮；或式III化合物与硫醇例如低级烷基硫化物形成的硫代缩醛或硫代缩酮。
还原烷基化优选通过在催化剂、特别是贵金属催化剂例如铂或钯或重金属催化剂例如阮内镍的存在下在常压或0.1至10兆帕斯卡(MPa)的压力下氢化来完成，所述钯催化剂优选结合在载体材料例如碳上；或者通过用复合氢化物例如硼氢化物、特别是碱金属氰基硼氢化物例如氰基硼氢化钠在适宜的酸、优选相对较弱的酸例如低级链烷酸特别是乙酸或磺酸例如对甲苯磺酸的存在下、在常规溶剂例如醇如甲醇或乙醇、醚例如环醚如四氢呋喃中、在含或不含水的条件下还原来完成。方法b)(缩合)在该方法中，引入基团R2Y-的试剂或者含有游离的磺基(式IVa)，或者是其活泼衍生物的形式，例如酯或活泼酸酐的形式，或是活泼的环状酰胺的形式，或者含有磺酰卤形式的磺基(式IVb)。活泼衍生物还可以就地形成。
在式IVb中，Hal’优选是氯或溴。反应在适宜的溶剂例如二氯甲烷中、在室温或溶剂的回流温度下、在适宜的胺例如N-乙基二异丙基胺和选择性的4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。
参与反应的式II的氨基化合物优选是游离形式的，特别是当与其反应的磺酰基是以活泼形式存在时；但是，它本身也可以被衍生化，例如通过与亚磷酸酯，例如氯代亚磷酸二乙酯、氯代亚磷酸1，2-亚苯酯、二氯亚磷酸乙酯、氯代亚磷酸亚乙酯或焦亚磷酸四乙酯反应进行衍生化。所述带有氨基的化合物的衍生物还可以是例如氨基甲酰卤或异氰酸酯，其中，参与反应的氨基分别被卤代羰基例如氯羰基所取代，或者以异氰酸酯基团的形式被修饰。
活泼酯、活泼酸酐或活泼的环状酰胺与相应的胺的缩合反应通常在无机碱例如碱金属碳酸氢盐或有机碱例如简单的三低级烷基胺例如三乙基胺或三丁基胺或上述有机碱之一的存在下进行。如需要，例如在游离羧酸的情况下，还可以使用缩合剂。
缩合优选在惰性、非质子、优选无水的溶剂或溶剂混合物中，例如在羧酸酰胺，例如甲酰胺或二甲基甲酰胺；卤代烃，例如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯；酮，例如丙酮；环醚，例如四氢呋喃或二氧六环；酯，例如乙酸乙酯；或腈，例如乙腈或其混合物中，根据需要在降低或升高的温度下，例如约-40℃至约+100℃、优选约-10℃至约+70℃的温度下，当使用芳基磺酰基酯时，在约+100℃至+200℃、特别是10℃至30℃的温度下进行，如需要，在惰性气氛例如氮气氛或氩气氛下进行。
还可以使用含水的溶剂，例如醇溶剂如乙醇或芳香族溶剂例如苯或甲苯。当存在碱金属氢氧化物作为碱时，在需要时还可以加入丙酮。方法c)(胺化)胺化方法优选以Ullmann类型的反应用铜催化剂例如铜[O]或铜[I]化合物如氧化亚铜[I]、溴化亚铜[I]或碘化亚铜[I]在用于中和反应中所生成的酸的适宜的碱(例如金属碳酸盐例如碳酸钾)的存在下进行。关于该反应的描述参见Houben-Weyl“《有机化学方法》(Methoden der Organischen Chemie)”，Band 11/1，32-33页，1958；《有机反应》(Organic Reactions)，14卷，19-24页，1965和J.Lindley(1984)《四面体》(Tetrahedron)，40卷，1433-1456页。催化剂的量通常为1至20mol％。反应在惰性非质子溶剂例如醚(例如二甲氧基乙烷或二氧六环)或酰胺(例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中、在惰性气氛下在60-180℃的温度范围内进行。
另一种胺化方法涉及使用VIII族元素，其中，催化剂的金属核心应为零价的过渡金属，例如钯或镍，其能够对芳基-卤素键进行氧化加成。金属的零价状态可以从M[II]状态就地生成。催化剂配合物可以包含螯合配体，例如膦或二膦(biphosphine)、亚胺或胂的烷基、芳基或杂芳基衍生物。优选的催化剂含有钯或镍。所述催化剂的例子包括氯化钯[II]、乙酸钯[II]、四(三苯膦)钯[O]和乙酰丙酮镍[II]。金属催化剂的含量通常为0.1至10mol％。螯合配体可以是单齿配体，例如三烷基膦例如三丁基膦、三芳基膦例如三-(邻甲苯基)膦和三杂芳基膦例如三-2-呋喃基膦；或者，它们也可以是双齿配体，例如2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁和1-(N，N-二甲基-氨基)-1’-(二环己基膦基)联苯。可以加入的负载配体可以在加入反应混合物中之前以金属配合物的形式与金属中心配合，或者可以以独立的化合物的形式加入到反应混合物中。负载配体的含量通常为0.01至20mol％。通常需要向反应混合物中加入适宜的碱，例如三烷基胺(例如二异丙基乙基胺或1，5-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-5-烯)、第I主族碱金属醇盐(例如叔丁醇钾)或碳酸钾(例如碳酸铯)或磷酸钾。反应通常在惰性非质子溶剂例如醚(例如二甲氧基乙烷或二氧六环)或酰胺(例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中、在惰性气氛下在60-180℃的温度下进行。
胺化反应优选在惰性、非质子、优选无水的溶剂或溶剂混合物中，例如在羧酸酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；环醚，例如四氢呋喃或二氧六环；或腈，例如乙腈或它们混合物中，在适宜的温度，例如约40℃至约180℃下，并且如需要，在惰性气氛例如氮气氛或氩气氛下进行。方法d)(酰胺化)在该方法中，首先从Me3Al和适宜的胺就地制备二甲基氨基铝。然后加入待处理的酯并根据酰胺和酯的反应性在20℃至150℃、优选100℃至120℃，例如110℃下，在惰性溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、C6-C10烷烃或其混合物中进行反应。
N-氧化物可以以已知方式反应通过将式I化合物与过氧化氢或过酸例如3-氯过氧苯甲酸在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在-10℃至+35℃，例如0℃至室温的温度下反应制得。保护基如果式II、III和/或IV化合物中的一个或多个其它功能基例如羧基、羟基、氨基或巯基是保护了的或者需要进行保护(因为它们不应当参与反应)，则这些基团是肽化合物以及头孢菌素和青霉素、核酸衍生物和糖合成中的常用基团。
保护基应当存在于前体化合物中并防止所涉及的功能基发生不希望的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解以及类似的反应。保护基的特点是它们易于脱除而不会发生不利的副反应，并且不会存在于最终的产物中，其通常通过溶剂解、还原、光解或通过酶活性(例如在于生理条件类似的条件下)来脱除。专业人员知道、或者可以很容易地确定哪些保护基适于本文所述的反应。
用所述保护基对功能基进行保护、保护基本身及其脱除反应记载于，例如常规的参考文献中，例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，PlenumPress，London and New York 1973；T.W.Greene，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，New York 1981；《肽》(The Peptides)；第3卷(编者；E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；《有机化学方法》(Methoden der organischen Chemie)，HoubenWeyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，《氨基酸、肽、蛋白质》(Aminosuren，Peptide，Proteine)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann，《糖化学单糖及衍生物》(Chemie der Kohlenhydratemonosaccharide undDerivate)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。其它方法步骤在根据需要所进行的其它方法步骤中，不应参与反应的原料化合物的功能基可以以未保护的形式存在或通过例如一种或多种以上“保护基”部分中所提到的保护基进行保护。然后根据所描述的方法之一完全或部分脱除保护基。
带有成盐基团的式I化合物的盐可以通过本身已知的方法制备。因此，式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理制得。与两个酸分子的盐(例如式I化合物的二氢卤化物)还可以转变成每个化合物与一个酸分子形成的盐(例如单氢卤化物)；这可以通过加热至熔融或者通过将固体在升高的温度例如130至170℃下高真空加热，从每分子式I化合物中排出一分子酸来完成。
盐通常可以通过例如用适宜的碱性试剂例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常是碳酸钾或氢氧化钠处理转变成游离化合物。
立体异构体混合物，例如非对映异构体混合物，可以按照已知的方式通过适当的分离方法分离成相应的异构体。例如，非对映异构体混合物可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配以及类似的方法分离成其单个的非对映异构体。分离可以在原料化合物的阶段进行，也可以对式I化合物本身进行。对映体可以通过形成非对映异构体盐(例如，通过与对映体纯的手性酸成盐)来分离，或通过色谱法，例如通过HPLC用带有手性配体的色谱底物进行分离。
其中W是O的式I化合物可以用适宜的硫化合物转变成其中W是S的化合物，例如，与Lawesson’s试剂(2，4-二-(4-甲氧基苯基)2，4-二硫代-1，2，3，4-二硫杂磷杂丁环)在卤代烃例如二氯甲烷或非质子溶剂例如甲苯或二甲苯中、在约30℃至回流的温度下反应。
其中R7和R9之一或二者均是氢并且是磺酰胺(Y是SO2)键的一部分的式I化合物可以通过与例如重氮低级烷基化合物、特别是重氮甲烷在惰性溶剂、优选在特别是分散形式的贵金属催化剂例如铜或贵金属盐例如氯化亚铜(I)或硫酸铜(II)的存在下反应转变成其中R7和/或R9是低级烷基的化合物。也可以与其它低级烷基卤化合物反应，或与其它带有离去基团的低级烷烃反应，例如用强的有机磺酸例如低级烷基磺酸(选择性地被卤素例如氟取代)、芳族磺酸例如未取代的或取代的苯磺酸(取代基优选选自低级烷基例如甲基、卤素例如溴和/或硝基)酯化的低级烷基醇，例如用甲磺酸、三甲烷磺酸或对甲苯磺酸酯化的低级烷基醇。
此外，在其中R8是氢并且Y是CR9R10(CH2)n的式I化合物中，也可以用这些烷基化试剂进行烷基化。
在这两种情况下，烷基化特别在含水溶液和/或在极性溶剂-通常是醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇)、醚(例如二氧六环)、酰胺化合物(例如二甲基甲酰胺)或酚(例如苯酚)-的存在下进行，或者在非水条件下在非极性溶剂例如苯或甲苯中进行，或在苯/水乳液中进行，适当时该反应在酸性或碱性催化剂例如碱质、通常是氢氧化钠溶液的存在下进行，或在固相催化剂、通常是掺入了肼的氧化铝的存在下在醚例如乙醚中进行，反应通常在约0℃至相应的反应混合物的沸点温度、优选20℃至回流温度下进行，如需要，可在升高的压力下进行，例如在密封的管中进行，在该情况下，可以达到超过沸点的温度，和/或在惰性气氛下、通常是氮气或氩气氛下进行。
应当强调的是，与该章节中所描述的转化反应类似的反应也可以在适宜的中间体阶段进行。一般反应条件本文所描述的所有方法步骤均可以在已知的反应条件下进行，优选在那些具体提到的条件下、在不含或通常是在存在溶剂或稀释剂、优选对所用反应物呈惰性并且可以溶解反应物的溶剂或稀释剂的条件下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂、通常是例如H+型的阳离子交换剂的存在下进行，并根据反应和/或反应物的类型在低温、常温或升高的温度下，例如-100℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃例如-80至-60℃、室温、-20℃至40℃或所用溶剂的沸点下、在常压或在密封的容器中进行，如果适当的话，在压力下进行，和/或在惰性气氛例如在氢气氛或氮气氛下进行。
盐可以存在于所有原料化合物和中间体中，如果它们含有成盐基团的话。盐还可以在所述化合物的反应过程中存在，条件是不会因此而干扰反应。
在所有反应阶段，所出现的异构体混合物均可以被分离成单个的异构体，例如非对映异构体或对映体，或分离成各种异构体混合物，例如外消旋混合物或非对映异构体混合物，参见“其它方法步骤”下的描述。
在某些情况下，特别是在氢化方法中，可以进行立体选择性的反应，从而可以更容易地回收单个异构体。
若在方法中没有另外说明，适用于所述反应的溶剂可以选自，例如水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚例如乙醚，或环状的醚例如四氢呋喃；液态的芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷；酰胺化合物，例如二甲基甲酰胺；碱，例如含氮杂环碱，例如吡啶；羧酸，例如低级链烷酸，例如乙酸；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链的烃，例如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液。所述溶剂混合物还可用于例如色谱或分配的过程。
本发明还涉及如下形式的方法，其中，使用可以在任何阶段以中间体形式得到的化合物作为原料并进行缺省的步骤，或在任何阶段中断方法，或在反应条件下形成原料，或以活泼衍生物的形式使用所述原料，或产生可以通过本发明方法制得的化合物并将所述化合物就地进行反应。在优选的实施方案中，从可以生成上述的优选化合物、尤其是特别优选的、首选的和/或极为优选的化合物的原料开始。
在一个优选的实施方案中，式I化合物按照与实施例中定义的方法或与其类似的方法进行制备。
式I化合物，包括其盐，还可以以水合物的形式制得，或者其结晶中可以含有例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物的形式存在)。药物制剂、方法和应用本发明还涉及药物组合物，该组合物含有式I化合物或其N-氧化物作为活性成分，并且可特别用于治疗本文开始处提及的疾病。特别优选的是对温血动物、特别是人施用的肠道给药组合物例如经鼻、颊、直肠或者特别是口服给药的组合物，以及非肠道给药组合物例如静脉内、肌内或皮下给药组合物。该组合物仅含有活性成分，或者优选还含有可药用载体。活性成分的剂量取决于所治疗的疾病和治疗对象的种类、其年龄、体重和个体的状况、个体的药物动力学数据和给药方式。
本发明还涉及用于预防性或特别是治疗性处理人或动物体的方法中的药物组合物，其制备方法(特别是治疗肿瘤的组合物形式)和治疗肿瘤、特别是上文中提及的那些肿瘤的方法。
本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物在制备药物制剂中的应用和制备药物制剂的方法，该药物制剂含有式I化合物或其N-氧化物作为活性成分。
在一个优选的实施方案中，药物制剂适用于对患有对血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶抑制有反应的疾病、例如牛皮癣或特别是肿瘤疾病的温血动物、特别是人或商用哺乳动物给药，并且包括抑制血管生成或VEGF-受体酪氨酸激酶有效量的式I化合物或其N-氧化物或其可药用盐(前提条件是存在成盐基团)以及至少一种可药用载体。
同样优选的是含有对抗所述疾病的预防或特别是治疗活性量的活性成分-式I化合物或其N-氧化物-的预防性或特别是治疗性处理温血动物、特别是需要该治疗、尤其是患有该疾病的人或商用哺乳动物肿瘤和其他增殖疾病的药物组合物。
该药物组合物含有约1％至约95％活性成分，在优选的实施方案中，单一剂量给药形式含有约20％至约90％活性成分，并且在优选的实施方案中，非单一剂量给药形式含有约5％至约20％活性成分。单位剂型是例如包衣片或非包衣片、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其他剂型是例如油膏、软膏、糊剂、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散液等。例如胶囊含有约0.05g至约1.0g活性成分。
按照本身已知的方式制备本发明药物组合物，例如经常规混合、造粒、包衣、溶解或冻干工艺进行制备。
优选使用活性成分的溶液、还有悬浮液或分散液，特别是等渗水溶液、分散液或悬浮液，如果是冻干组合物，则仅含活性成分或者还含有载体例如甘露糖醇，即用即配。可以将该药物组合物灭菌和/或该药物组合物可以含有赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本身已知的方式进行制备，例如进行常规溶解和冻干。所述溶液或悬浮液可以含有增粘剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，或者还含有增溶剂例如Tween 80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯；美国ICI Americas，Inc的商标]。
油悬浮液含有常规用于注射的植物油、合成油或半合成油作为油组分。为此，可以具体提及的是液体脂肪酸酯，该脂肪酸酯含有具有8-22个、特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，根据需要可含有抗氧化剂例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是一元醇或多元醇，例如一-、二-或三元醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，特别是乙二醇和甘油。因此，可以提及如下脂肪酸酯油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯，"Labrafil M 2375"(聚氧乙烯甘油三油酸酯，购自巴黎Gattefossé)，"Labrafil M 1944 CS"(不饱和聚乙二醇化甘油酯，由杏仁油醇解制备，并且由甘油酯和聚乙二醇酯组成；法国Gattefossé)，"Labrasol"(饱和聚乙二醇化甘油酯，由TCM醇解制备，并且由甘油酯和聚乙二醇酯组成；法国Gattefossé)，和/或"Miglyol 812"(链长C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酸酯，购自德国HülS AG)，特别是植物油例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，特别是花生油。
通常在无菌条件下制备可注射制剂，将其充填到安瓿或小瓶中，并将容器密封。
例如通过如下方法可以制得口服药物组合物将活性成分与一种或多种所述载体混合，根据需要将所得混合物造粒，并且根据需要或者如果必须话，通过使用其他赋形剂处理该混合物或颗粒，使其形成片剂或片芯。
合适的载体特别是填充剂例如糖(如乳糖、蔗糖、甘露醇醇或山梨醇)、纤维素制剂、和/或磷酸钙类(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)，还包括粘合剂例如淀粉(如玉米、小麦、米或马铃薯淀粉)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或根据需要含有崩解剂例如上面提到的淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐例如藻酸钠。其他赋形剂特别有流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
通过使用下列物质可以将片芯包上适当的任选肠溶的包衣特别是可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或者在合适的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或是用于制备肠溶衣的，合适的纤维素制剂例如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可以向片剂或片剂包衣中加入染料或色素以用于识别或者用于区分不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊和由明胶和增塑剂例如甘油和山梨醇组成的密封软胶囊。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂例如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂例如滑石或硬脂酸镁以及选择性的稳定剂的混合物。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或悬浮在适宜的液体赋形剂例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，并且还可以向其中加入稳定剂和例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类型的洗涤剂。
适于直肠给药的药物组合物是，例如由活性成分和栓剂基质的混合物组成的栓剂。适宜的栓剂基质是，例如天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
对于胃肠外给药，特别优选水溶性形式的活性成分例如水溶性盐的水溶液，或含有增稠剂例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖以及稳定剂(如果需要的话)的含水注射混悬液。活性成分，选择性地与赋形剂一起，还可以是冷冻干燥物的形式，并可以在胃肠外给药之前通过加入适宜的溶剂制成溶液。
用于胃肠外给药的溶液还可以用作输注液。
优选的防腐剂是，例如抗氧剂如抗坏血酸，或杀微生物剂，例如山梨酸或苯甲酸。
本发明还涉及治疗上述病症之一的方法，特别是对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶或抑制血管生成有反应的疾病，特别是肿瘤疾病或牛皮癣。式I化合物或其N-氧化物可以直接或优选以药物组合物的形式向需要所述治疗的温血动物例如人进行预防性或治疗性给药，优选以可以有效对抗所述疾病的量给药。对于体重大约70kg的个体，每日剂量为约0.1g至约5g、优选约0.5g至约2g本发明的化合物。
本发明还涉及式I化合物或其可药用盐、特别是那些优选的式I化合物或N-氧化物或其可药用盐直接或以含有至少一种可药用载体的药物制剂的形式用于治疗和预防一种或多种上述疾病、特别是肿瘤疾病或牛皮癣(尤其是如果该疾病对抑制血管生成或抑制VEGF-受体酪氨酸激酶有反应时)的用途。
本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物或可药用盐、特别是那些优选的式I化合物或其可药用盐直接或以含有至少一种可药用载体的药物制剂的形式用于治疗和预防一种或多种上述疾病、优选对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶或抑制血管生成有反应的疾病、特别是肿瘤疾病或牛皮癣(尤其是如果所述疾病对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶或血管生成有反应时)的用途。
本发明还涉及式I化合物或其N-氧化物或可药用盐、特别是那些优选的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗和预防一种或多种上述疾病、特别是肿瘤疾病或牛皮癣(尤其是如果该疾病对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶或血管生成有反应时)的药物中的用途。
以上描述了优选的剂量、组合物以及在各种情况下所用的药物制剂(药品)的制备。原料本发明还涉及新的原料和/或中间体及其制备方法。在一个优选的实施方案中，采用能够制得优选化合物的原料和反应条件。
式II、III、IVa、IVb、V、VI、VII和VIII的原料是已知的，可以购买到或者可以按照本领域已知的方法或与其类似的方法合成。例如，式II的苯胺可以从式IX的硝基化合物制备， (IX)其中R1、R3至R7和W具有式I中所给出的含义。
还原优选在适宜还原剂例如氯化锡(II)的存在下进行，或在氢气和适宜催化剂例如阮内镍(在该情况下，优选使用例如2至20巴压力的氢气)或PtO2的存在下、在适宜的溶剂例如醇如甲醇中进行。反应温度优选为0至80℃，特别是15至30℃。
式IX的硝基化合物可以通过将式X的酸或其活泼衍生物， (X)其中W是氧，R3至R6如上所定义，与式XI的胺在偶联剂例如二环己基碳二亚胺的存在下，在0℃至50℃、优选室温下反应制得，HNR1R7(XI)其中R1和R7如式I中所定义。
如需要，可以按照将W＝O的式I化合物转变成W＝S的化合物所述类似的方法用Lawesson’s试剂将W＝O转变成W＝S。
也可以首先将式X的硝基化合物在与还原式IX的硝基化合物类似的反应条件下还原成相应的苯胺化合物，然后将形成的苯氨基化合物与式XI的氨基化合物在上述的类似条件下反应。但是，在该情况下，需要对苯胺的氨基进行保护。
式VII的邻氨基苯甲酸衍生物可以通过式XII化合物的还原胺化反应制得， (XII)其中R3、R4、R5和R6如式I化合物所定义，R11是低级烷基或芳基；将式XII化合物首先与4-吡啶-甲醛反应然后与还原剂例如氰基硼氢化钠反应，反应以单步法在低级链烷醇例如甲醇、乙醇或丙醇中、在0℃至50℃，例如室温下进行。
首先从式XII的胺得到亚胺然后将其还原的反应顺序也可以在分别的反应步骤中完成。可用于向亚胺的双键加氢的试剂包括硼烷的四氢呋喃溶液、LiAlH4、NaBH4、钠/乙醇以及氢/催化剂。
其余的所有原料均是已知的，可以按照已知方法进行制备或者可以购买到；具体地讲，它们可以用实施例中描述的方法制备。
在原料的制备中，如需要，已经存在但不参与反应的功能基应进行保护。优选的保护基及其引入和脱除的方法如“保护基”部分或实施例中所述。
温度以摄氏度(℃)测定。若无另外说明，反应在室温下进行。中间体的制备1.中间体1a2-硝基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺将含有2-硝基苯甲酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)(1.97mL，15mmol)和4-二甲基氨基吡啶(Fluka，Buchs，瑞士)(10mg)的二氯甲烷(10mL)溶液在氩气氛下加入到搅拌的4-氨基三氟甲基苯(Fluka，Buchs，瑞士)(2.66g，16.5mmol)和三乙胺(1.90g，18.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中并将该混合物于25℃搅拌16小时。然后将搅拌的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)处理并用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到无色结晶固体状标题化合物。中间体1b2-硝基-N-[3-氟-(4-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺将4-氨基-2-氟三氟甲基苯(Fluorochem，Derbyshire，英格兰；14.4g，75mmol)的乙酸乙酯(150mL)溶液于室温下加入到搅拌的氢氧化钠(3.30g，82.5mmol)的水溶液中。然后在30分钟内向该搅拌的溶液中滴加2-硝基苯甲酰氯(11.0mL，82.5mmol)的乙酸乙酯(110mL)溶液。然后将形成的混合物室温搅拌过夜。然后将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的萃取液依次用水(2×100mL)、盐酸(2×100mL，2M)、水(2×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶进行纯化得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.185-189℃。
以下化合物按照类似的方法用适宜的胺(其供应者为例如Fluka或Aldrich，二者均在Buchs，瑞士，或在括号内指明)制备(1c)2-硝基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺，使用4-氯苯胺，(1d)2-硝基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺，使用4-甲基苯胺，(1e)2-硝基-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲酰胺，使用3-氟-4-甲基苯胺(Riedel-de Haen，Seelze，德国)，(1f)2-硝基-N-[4-氯-(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺，(1g)2-硝基-N-[3-氯-(5-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用3-氨基-5-氯三氟甲基苯，按照欧洲专利申请EP 0 516 297中的描述从4-氨基-3-氯-5-硝基三氟甲基苯(Maybridge Chemical Co.Ltd.)制备，(1h)2-硝基-N-[4-氟-(3-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺，(1i)2-硝基-N-[3-氟-(5-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用3-氟-5-三氟甲基)苯胺(Fluorochem，Derbyshire，英格兰)，(1j)2-硝基-N-[3，5-(二-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用3，5-(二-三氟甲基)苯胺，(1k)2-硝基-N-[3，4-(二-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用3，4-(二-三氟甲基)-苯胺，(1k)2-硝基-N-[3-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺，(1m)2-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用3-(三氟甲基)苯胺，(1n)2-硝基-N-[3-(1，1-二甲基)乙基)苯基]苯甲酰胺，使用3-叔丁基苯胺，(1o)2-硝基-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺，使用3-氰基苯胺，(1p)2-硝基-N-(3-甲硫基苯基)苯甲酰胺，使用3-甲硫基苯胺，(1q)2-硝基-N-[3-[(1-氧代乙基)氨基]苯基]苯甲酰胺，使用3-甲硫基苯胺(Pfaltz and Bauer Inc，Connecticut，USA)，(1r)2-硝基-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]苯甲酰胺，使用3-氨基苯基脲(Bayer Organica，Leverkusen，德国)，(1s)2-硝基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]苯甲酰胺，使用N，N-二甲基-1，3-苯二胺，二盐酸盐(Lancaster Synthesis，Lancashire，英格兰)，(1t)5-甲氧基-2-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用5-甲氧基-2-硝基苯甲酰氯(该化合物可以按照Sami Khan和LaMontagne，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1979；221005-1008的描述从5-甲氧基-2-硝基苯甲酸制备)和3-(三氟甲基)苯胺，(1u)3-甲基-2-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用3-甲基-2-硝基苯甲酰氯(该化合物可以按照Edge等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1982；1701-1714的描述从3-甲基-2-硝基苯甲酸制备)和3-(三氟甲基)苯胺，(1v)4，5-二氟-2-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用4，5-二氟-2-硝基苯甲酰氯(按照德国专利申请DE 3717904的描述从4，5-二氟-2-硝基苯甲酸制备)，(1w)2-硝基-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(按照Berbalk等，Monatshefte Chemie 1976；107401-404的描述从3-(三氟甲基)苯胺制备)，(1x)2-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用2-溴苯甲酰氯代替2-硝基苯甲酰氯并使用3-(三氟甲基)苯胺。中间体1y2-硝基-N-[(3-甲基磺酰基)苯基]苯甲酰胺将3-氯过氧苯甲酸(71.8g，55％，229mmol)于0℃下加入到搅拌的2-硝基-N-(3-甲硫基苯基)苯甲酰胺(中间体1p；22.0g，76.3mmol)的二氯甲烷(1L)混合物中。然后将形成的混合物于35℃搅拌70小时。然后将混合物依次用氢氧化钠水溶液(2×100mL)和硫代硫酸钠水溶液(2×50mL，10％)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂50％乙酸乙酯的己烷溶液)并用二异丙基醚重结晶得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.172-173℃。2.中间体2a2-氨基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺将中间体1a(1.92g，6.19mmol)的甲醇(200mL)溶液用阮内镍(400mg)在5巴压力下于21℃氢化。在1小时内摄取了计算量的氢。将混合物过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其用二氯甲烷-己烷重结晶进行纯化得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.160-161℃。
以下化合物按照类似方法用适宜的胺制备(2b)2-氨基-N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.135-137℃，使用中间体1b。(2c)2-氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺，盐酸盐的m.p.156-173℃，使用中间体1c。(2d)2-氨基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺，使用中间体1d。(2e)2-氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲酰胺，m.p.149-151℃，使用中间体1e。(2f)2-氨基-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.148-150℃，使用中间体1f。(2g)2-氨基-N-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.174-175℃，使用中间体1g。(2h)2-氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.159-162℃，使用中间体1h。(2i)2-氨基-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.142-144℃，使用中间体1i。(2j)2-氨基-N-[3，5-(二-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.192-193℃，使用中间体1j。(2k)2-氨基-N-[3，4-(二-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用中间体1k。(21)2-氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.125-126℃，使用中间体1l。(2m)2-氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.131-133℃，使用中间体1m。(2n)2-氨基-N-[3-(1，1-二甲基)乙基)苯基]苯甲酰胺，m.p.84-86℃，使用中间体1n。(2o)2-氨基-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺，m.p.161-163℃，使用中间体1o。(2p)2-氨基-N-(3-甲硫基苯基)苯甲酰胺，m.p.88-90℃，使用中间体1p。(2q)2-氨基-N-[3-[(1-氧代乙基)氨基]苯基]苯甲酰胺，m.p.132-134℃，使用中间体1q。(2r)2-氨基-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]苯甲酰胺，m.p.187-189℃，使用中间体1r。(2s)2-氨基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]苯甲酰胺，m.p.109-110℃，使用中间体1s。(2t)2-氨基-5-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.98-99℃，使用中间体1t。(2u)2-氨基-3-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.103-108℃，使用中间体1u。(2v)2-氨基-4，5-二氟-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.198-200℃，使用中间体1v。(2w)2-氨基-N’-甲基-N’-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.61-64℃，使用中间体1w。中间体2x2-氨基-N-[(3-甲基磺酰基)苯基]苯甲酰胺将中间体1y(22.0g，68.7mmol)的甲醇(1500mL)溶液用10％钯炭(1.0g)在7巴的压力下于22℃氢化。在1小时内摄取了计算量的氢。将混合物过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)并用二异丙基醚-己烷重结晶得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.190-193℃。中间体2y2-氨基-N-[(3-甲基亚磺酰基)苯基]苯甲酰胺将中间体2p(2.58g，10mmol)的乙醇(100mL)溶液于0℃下在30分钟内滴加到搅拌的偏高碘酸钠(2.25g，10.5mmol)在混合溶剂(100ml乙醇和100ml H2O)中的溶液中。将混合物于5℃搅拌17小时然后用水(600mL)稀释并用二氯甲烷萃取(3×150mL)。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)并用异丙醇-二异丙基醚重结晶得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.117-121℃。中间体2z2-氨基N-[4-(1，1-二甲基)乙基)苯基]苯甲酰胺将4-叔丁基苯胺(9.00g，60.3mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液于100℃下加入到搅拌的靛红酸酐(9.75g，60mmol)的二甲基甲酰胺(80mL)溶液中。将混合物于100℃搅拌4小时。然后减压蒸除溶剂得到残余物，将其溶于乙酸乙酯(300mL)并用饱和氯化铵水溶液洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂10％乙酸乙酯的己烷溶液)并用叔丁基甲基醚-环己烷重结晶得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.132-134℃。
以下化合物按照类似方法用适宜的胺制备(2aa)2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺，m.p.136-137℃，使用3-氯苯胺；(2ab)2-氨基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺，m.p.150-153℃，使用3-溴苯胺；(2ac)2-氨基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺，m.p.115-117℃，使用3-甲基苯胺；(2ad)2-氨基-N-(3-苯甲酰基苯基)苯甲酰胺，为黄色油，使用(3-氨基苯基)-苯甲酮；(2ae)2-氨基-N-[(3-氨基羰基)苯基]苯甲酰胺，使用3-氨基苯甲酰胺。中间体2af2-氨基-N-(4-甲基苯基)-6-甲基苯甲酰胺(i)2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-6-甲基苯甲酸将搅拌的2-氨基-6-甲基苯甲酸(9.90g，65.5mmol)、三乙胺(12.4mL，9.00g，89.10mmol)的干燥二甲基甲酰胺(300mL)溶液在氩气氛下用二碳酸二叔丁酯(19.44g，89.1mmol)处理并在18℃下搅拌18小时。减压蒸除溶剂得到残余物，将其用柠檬酸水溶液(100mL，10％)处理并用二氯甲烷萃取(2×100mL)。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂5％甲醇的二氯甲烷溶液)并用叔丁基甲基醚-己烷重结晶得到无色结晶固体状标题化合物。(ii)N-(4-甲基苯基)-2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-6-甲基苯甲酰胺将N-甲基吗啉(6.15mL，5.64g，55.8mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(10.15g，26.8mmol)在氩气氛下依次加入到搅拌的2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-6-甲基苯甲酸(5.60g，22.3mmol)和对-甲苯胺(4.78g，44.6mmol)在干燥二甲基甲酰胺(110mL)中的混合物中，然后于18℃搅拌16小时。减压蒸除溶剂得到残余物，将其用碳酸氢钠水溶液(200mL，10％)处理并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。将合并的萃取液用柠檬酸水溶液(100mL，10％)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂20％乙酸乙酯的己烷溶液)并用叔丁基甲基醚-己烷重结晶得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.250℃。(iii)2-氧基-N-(4-甲基苯基)-6-甲基苯甲酰胺，盐酸盐将搅拌的N-(4-甲基苯基)-2-{[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-6-甲基苯甲酰胺(1.67g，4.90mmol)的甲醇(4mL)溶液在氩气氛下用饱和氯化氢的二氧六环溶液(30mL)处理然后于18℃搅拌210分钟。减压蒸除溶剂得到粗产物，将其用甲醇-二-异丙基醚重结晶进行纯化得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.217-220℃。
以下化合物按照类似方法用适宜的胺制备实施例22-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-(4-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.162-164℃，使用中间体2b。实施例32-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-苯基苯甲酰胺，m.p.160-161℃，使用2-氨基苯甲酰苯胺。实施例42-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺，m.p.134-139℃，使用中间体2c。实施例52-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺，使用中间体2d。实施例62-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲酰胺用中间体2e制备。在通过色谱纯化(硅胶，洗脱剂33％乙酸乙酯的己烷溶液)后，将碱溶于乙酸乙酯并用氯化氢的二氯甲烷溶液处理。将沉淀出的产物过滤并用二氯甲烷-己烷重结晶得到二盐酸盐，m.p.116-124℃。实施例72-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.162-172℃，使用中间体2f。实施例82-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.190-194℃，使用中间体2g。实施例92-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.183-185℃，使用中间体2h。实施例102-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.196-197℃，使用中间体2i。实施例112-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，5-(二-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.180-185℃，使用中间体2j。实施例122-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-(二-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用中间体2k。实施例132-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.134-136℃，使用中间体2l。实施例142-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.157-159℃，使用中间体2m。实施例152-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺，m.p.144-147℃，使用中间体2n。实施例162-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺，m.p.157-160℃，使用中间体2o。实施例172-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲硫基)苯基]苯甲酰胺，m.p.138-142℃，使用中间体2p。实施例182-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-乙酰基氨基苯基)苯甲酰胺，m.p.157-158℃，使用中间体2q。实施例192-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]苯甲酰胺，m.p.200-202℃，使用中间体2r。实施例202-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]苯甲酰胺，m.p.152-154℃，使用中间体2s。实施例215-甲氧基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.175-178℃，使用中间体2t。实施例223-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺用中间体2u制备。在通过柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂33％己烷的乙酸乙酯溶液)后，将碱溶于乙酸乙酯并用氯化氢的二氯甲烷溶液处理。将沉淀出的产物过滤并用乙酸乙酯重结晶得到二盐酸盐，m.p.94-98℃。实施例234，5-二氟-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.175-178℃，使用中间体2v。实施例242-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.127-128℃，使用中间体2w。实施例252-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基磺酰基)苯基]苯甲酰胺，m.p.178-184℃，使用中间体2x。实施例262-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基亚磺酰基苯基]苯甲酰胺，m.p.175-178℃，使用中间体2y。实施例272-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺，m.p.168-170℃，使用中间体2z。实施例282-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺，m.p.131-133℃，使用中间体2aa。实施例292-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺，m.p.156-159℃，使用中间体2ab。实施例302-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺，m.p.139-140℃，使用中间体2ac。实施例312-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-苯甲酰基苯基)苯甲酰胺，m.p.168-169℃，使用中间体2ad。实施例322-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(氨基羰基)苯基]苯甲酰胺，m.p.195-203℃，使用中间体2ae。实施例332-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)-6-甲基苯甲酰胺，m.p.162-163℃，使用中间体2af。
以下化合物通过与实施例14所述类似方法用适宜的醛制备实施例342-[(3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.140-142℃，使用3-吡啶甲醛。实施例352-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.191-193℃，使用4-喹啉甲醛。实施例362-[(5-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.176-178℃，使用5-喹啉甲醛(按照Wommack等，《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)1969；6243-245的描述从5-氨基喹啉制备)。实施例372-[(4-(2-甲基)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.146-147℃，使用2-甲基-4-吡啶甲醛(按照Boehm等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1996；393929-3937的描述从2-甲基-4-氰基吡啶制备，所述2-甲基-4-氰基吡啶按照Ashimori等，《化学药物通报》(Chem.Pharm.Bull.)1990；382446-2458的描述从2-甲基吡啶-1-氧化物制备)。实施例382-[(4-(1，2-二氢-2-氧代)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺，m.p.183-185℃，使用1，2-二氢-2-氧代-4-吡啶甲醛(按照Ren，Sakai和Nakanishi，《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)1997；1193619-3620的描述从2-羟基-4-甲基吡啶制备)。实施例392-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺，m.p.178-209℃，通过与实施例4所述类似的方法用4-喹啉-甲醛制备。实施例402-[(2-咪唑基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺，m.p.181-184℃。通过与实施例4所述类似的方法用1H-咪唑-2-甲醛制备。实施例412-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺将4-吡啶乙胺(Maybridge Chemical Co，Cornwall，英格兰；0.31g，2.5mmol)加入到搅拌的2-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(中间体1x；1.72g，5mmol)、碳酸钾粉末(0.35g，2.5mmol)和碘化亚铜(1)(Fluka，Buchs，瑞士；0.48g，2.5mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中。将形成的混合物用氮气净化，然后在氮气氛下于160℃加热15小时。将混合物冷却，用水(100mL)处理并用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。将合并的萃取液用氨水洗涤(2×10％)，干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂50％乙酸乙酯的己烷溶液)并用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.151-152℃。
以下化合物通过与实施例41所述类似的方法用适宜的胺制备实施例422-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，m.p.102-103℃，使用3-吡啶乙胺(Maybridge ChemicalCo，Cornwall，英格兰)。实施例432-[1-甲基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，使用1-(3-吡啶基)-2-丙基胺(按照《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)1997；1193619-3620中的描述制备)。实施例442-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺将3-氯过氧苯甲酸(2.06g，70％，8.4mmol)于0℃下加入到搅拌的2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(实施例14；1.86g，5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中。然后将形成的混合物室温搅拌15小时。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释然后依次用氢氧化钠水溶液(2×100mL)和硫代硫酸钠水溶液(2×50mL，10％)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂20％乙醇的乙酸乙酯溶液)并用乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色结晶固体状标题化合物，m.p.181-184℃。实施例452-[(4-吡啶基)甲基]甲基氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺将氰基硼氢化钠(0.55g，14.1mmol)于20℃及氩气氛下加入到搅拌的低聚甲醛(0.82g，27.3mmol)和2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺(实施例14；1.03g，2.78mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物中。向形成的混合物中滴加三氟乙酸(15mL)然后室温搅拌20小时。将混合物用冰冷的氢氧化钠水溶液(100mL，5M)稀释然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤然后减压蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)得到无色结晶固体状标题化合物。实施例462-[(4-吡啶基)甲基]甲基氨基-N-(4-氯萘基)苯甲酰胺将0.75ml三甲基铝(2M的甲苯溶液)加入到266mg 4-氯-1-萘基胺的1mL甲苯悬浮液中。10分钟后，加入冷的242mg N-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酸甲酯在2mL甲苯中的溶液。将混合物室温搅拌1小时，然后回流搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯结晶得到固体状标题化合物，m.p.137℃。46.1N-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酸酯将3mL乙酸和8.6g 4-吡啶甲醛加入到7.5g邻氨基苯甲酸甲酯的300mL甲醇溶液中。将混合物在氮气氛下室温搅拌12小时。加入5.7g氰基硼氢化钠(85％)并将混合物室温搅拌3小时。补加1.14g氰基硼氢化钠(85％)并将混合物室温搅拌12小时。蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯，然后用饱和NaHCO3溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机萃取液浓缩并用己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶上纯化得到N-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酸甲酯，m.p.86℃。
权利要求
1.式I化合物或其N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的肿瘤疾病的药物中的用途， (I)其中W是O或S；X是NR8；Y是CR9R10-(CH2)n其中R9和R10彼此独立地是氢或低级烷基，n是从0至3的整数；或者Y是SO2；R1是芳基；R2是含有一个或多个环氮原子的单环或二环杂芳基基团，条件是R2不能是2-邻苯二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时不能表示2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或除氢之外的取代基；并且R7和R8彼此独立地是H或低级烷基。
2.式I化合物或其N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗视网膜病或与衰老有关的黄斑变性的药物中的用途，其中的基团和符号具有权利要求1所定义的含义。
3.治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的肿瘤疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的温血动物施用抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中的基团和符号具有权利要求1所定义的含义。
4.治疗视网膜病或与衰老有关的黄斑变性的方法，该方法包括，向需要所述治疗的温血动物施用抗所述疾病有效量的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中的基团和符号具有权利要求1所定义的含义。
5.式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O或S；X是NR8；Y是CR9R10-(CH2)n，其中R9和R10彼此独立地是氢或低级烷基，n是0至3的整数，包括0和3；或者Y是SO2；R1是芳基；R2是含有一个或多个环氮原子的单环或二环杂芳基，条件是，R2不能是2-邻苯二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时R2不能是2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或除氢之外的取代基；R7和R8彼此独立地是H或低级烷基；但不包括其中W是O、X是NR8、Y是CH2、R1是4-氯苯基、R2是2-吡啶基、R3、R4、R5、R7和R8均是H并且R6是氯的式I化合物。
6.权利要求5的式I化合物或其盐，其中W是O或S；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n，其中R9是氢或低级烷基，n是0至3的整数，包括0和3；或者Y是SO2；R1是芳基；R2是含有一个或多个环氮原子的单环或二环杂芳基，条件是，R2不能是2-邻苯二甲酰亚氨基，并且当Y＝SO2时R2不能是2，1，3-苯并噻二唑-4-基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或除氢之外的取代基；R7和R8彼此独立地是H或低级烷基；但不包括其中W是O、X是NR8、Y是CH2、R1是4-氯苯基、R2是2-吡啶基、R3、R4、R5、R7和R8均是H并且R6是氯的式I化合物。
7.权利要求5的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O或S；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n，其中R9是H或低级烷基，n是0至3；或者Y是SO2；R1是未取代的或被最多3个取代基取代的苯基，其中，所述取代基选自氨基，单取代或二取代的氨基，其中氨基取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、苯基-低级烷基、低级链烷酰基、苯甲酰基和取代的苯甲酰基，其中的苯基被1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代，和苯基-低级烷氧羰基，其中的苯基被1或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基所取代；低级烷基；取代的低级烷基，其中存在最多3个彼此独立地选自卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基的取代基；羟基；低级烷氧基；苯基-低级烷氧基；苯氧基；卤代-低级烷氧基；低级链烷酰氧基；苯甲酰氧基；低级烷氧羰基氧基；苯基-低级烷氧羰基氧基；硝基；氰基；羧基；低级烷氧羰基；苯基-低级烷氧羰基；苯氧羰基；低级烷基羰基；氨基甲酰基；被1或2个彼此独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基的取代基在末端氮原子上取代的N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基；脒基；胍基；巯基；磺基；低级烷硫基；苯硫基；苯基-低级烷硫基；低级烷基苯硫基；低级烷基亚磺酰基；苯基亚磺酰基；苯基-低级烷基亚磺酰基；低级烷基苯基亚磺酰基；低级烷基磺酰基；苯磺酰基；苯基-低级烷基磺酰基；低级烷基苯磺酰基；低级链烯基；低级链烷酰基；卤代低级烷基巯基；卤代-低级烷基磺酰基；二羟基硼(-B(OH)2)和与环上相邻的碳原子连接的低级亚烷基二氧基；R2是咪唑基、喹啉基、萘啶基或式Ib或Ic的基团 (Ib) (Ic)其中r是0至2；A、B、D和E彼此独立地是N或CH，条件是这些基团中最多有2个是N；Q是低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或卤素；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、氟或低级烷基；R7和R8彼此独立地是H或低级烷基。
8.权利要求5的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n其中R9是H或甲基，n是O；或者Y是SO2；R1是苯基、萘基或5，6，7，8-四氢萘基，其中，这些基团是未取代的或者彼此独立地被1或2个选自卤素；低级烷基；低级烷氧基；羟基；苯基；苯氧基；卤代-低级烷氧基；卤代-低级烷基；低级烷氧羰基；N-低级烷基氨基甲酰基；低级烷基亚磺酰基；低级烷基磺酰基和低级烷氧羰基低级烷基的取代基所取代，R2是咪唑基、喹啉基、萘啶基、2-甲基-吡啶-4-基、3-吡啶基或4-吡啶基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、甲基或氯；或者R3和R4合在一起表示亚甲二氧基而R5和R6彼此独立地是H、甲基或氯；R7和R8彼此独立地是H、氟或甲基。
9.权利要求5的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n，其中R9是H或甲基，n是0；或者Y是SO2；R1是未取代的或彼此独立地被1或2个选自卤素；低级烷基；卤代-低级烷基；低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基的取代基取代的苯基；R2是咪唑基、喹啉基、萘啶基、2-甲基-吡啶-4-基、3-吡啶基或4-吡啶基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或甲基；R7和R8彼此独立地是H或甲基。
10.权利要求5的式I化合物或其盐，其中W是O；X是NR8；Y是CHR9-(CH2)n其中R9是H或甲基，n是0；或者Y是SO2；R1是未取代的或彼此独立地被1或2个选自卤素；低级烷基；卤代-低级烷基；低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基的取代基取代的苯基；R2是咪唑基、喹啉基、2-甲基-吡啶-4-基或4-吡啶基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H或甲基；R7和R8彼此独立地是H或甲基。
11.权利要求5的式I化合物或其N-氧化物或可药用盐，其中W是O；X是NR8；Y是CH2；R1是苯基、萘基或5，6，7，8-四氢萘基，其中，这些基团是未取代的或者彼此独立地被1或2个选自卤素；低级烷基；低级烷氧基；羟基；苯基；苯氧基；卤代-低级烷氧基；低级烷氧羰基；N-低级烷基氨基甲酰基和低级烷氧羰基低级烷基的取代基所取代；R2是4-吡啶基；R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、甲基或氯；或者R3和R4合在一起表示亚甲二氧基而R5和R6彼此独立地是H、甲基或氯；R7和R8是H。
12.权利要求5的式I化合物，选自2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲基苯基)-6-甲基苯甲酰胺；和2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯甲基苯基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
13.权利要求5的式I化合物，选自；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-(4-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-苯基苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，5-(二-三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3，4-二-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲硫基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-乙酰基氨基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]苯甲酰胺；5-甲氧基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；3-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；4，5-二氟-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N’-甲基-N’-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基磺酰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[(3-甲基亚磺酰基苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-苯甲酰基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(氨基羰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(3-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(5-喹啉基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-(2-甲基)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-(1，2-二氢-2-氧代)吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺；2-[(4-喹啉基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(2-咪唑基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[2-(4-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；2-[1-甲基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；和2-[(4-吡啶基)甲基]甲基氨基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；或其可药用盐。
14.权利要求5的式I化合物，选自；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯萘基)苯甲酰胺；6-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；6-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；3，4-亚甲二氧基-6-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；4，5-二甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-正丙基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(7-羟基萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(8-羟基-2-萘基)苯甲酰胺；4-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；5-甲基-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(5，6，7，8-四氢萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-联苯基)苯甲酰胺；5-氯-2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-甲氧基-2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-溴-2-萘基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(异丙氧羰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[4-(异丙基氨基甲酰基)苯基]苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(3-氯-4-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(2-甲基苯基)苯甲酰胺；2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-(甲氧羰基甲基)苯基]苯甲酰胺；和2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-(4-苯氧基苯基)苯甲酰胺；或其可药用盐。
15.用于人或动物体治疗方法的权利要求5至14中任意-项所述的式I化合物、其N-氧化物或所述化合物的可药用盐。
16.药物制剂，其含有权利要求5至14中任意一项所述的式I化合物、其N-氧化物或可药用盐、或其水合物或溶剂化物和至少一种可药用载体。
17.权利要求5所述的式I化合物、其N-氧化物或可药用盐的制备方法，其特征在于，a)对于其中X表示NR8，R8是氢，Y表示如式I化合物所定义的CHR9-(CH2)n，其余的符号W、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如式I化合物所定义的式I化合物的合成，将式II的苯胺衍生物(II)其中W、R1、R3、R4、R5、R6和R7如式I化合物所定义，与式III的羰基化合物在还原剂的存在下反应R2-(CH2)n-C(R9)＝O (III)其中n、R2和R9如式I化合物所定义；或者b)对于其中X是SO2，其余的符号R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W和X如式I化合物的定义的式I化合物的合成，将方法a)中所定义的式II的苯胺衍生物与式IVa的酸或其活泼衍生物反应；R2-Y-OH (IVa)或者与式IVb的化合物反应，R2-Y-Hal’(IVb)其中Hal’是氯、溴或碘；或者c)对于其中X表示NR8，Y表示CR9R10-(CH2)n，其余的符号R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式I化合物所定义的式I化合物的合成，将式V的卤代衍生物 (V)其中Hal表示碘、溴或氯，W、R1、R3、R4、R5、R6和R7如式I化合物所定义，与式VI的胺在适宜催化剂的存在下在惰性溶剂中在非质子碱的存在下反应R2-(CH2)n-C(R9)(R10)-NHR8(VI)其中n、R2、R8、R9和R10如式I化合物所定义；其中，如需要，a)、b)或c)中所定义的原料可以以功能基被保护了的形式存在和/或以盐的形式存在，条件是存在成盐基团并且以盐的形式进行反应是可行的；除去式I化合物的保护衍生物中的所有保护基；然后，如需要，将制得的式I化合物转变成另一种式I化合物或其N-氧化物，将游离的式I化合物转变成盐，将制得的式I化合物的盐转变成游离化合物或另一种盐，和/或将异构体形式的式I化合物的混合物拆分成单个的异构体。
全文摘要
本发明公开了式Ⅰ化合物或其N－氧化物或可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的肿瘤疾病的药物中的用途,其中W是O或S;X是NR
文档编号C07D215/58GK1331680SQ99813108
公开日2002年1月16日 申请日期1999年11月8日 优先权日1998年11月10日
发明者K-H·奥特曼, G·保德, P·弗瑞特, P·W·曼雷, J·M·伍德, S·费拉里, F·哈夫曼, J·麦斯坦, A·赫赛, M·库格尔, D·塞德尔曼, A·曼拉德, M·哈波勒, K·H·赛尔奥彻 申请人:诺瓦提斯公司, 舍林股份公司