性细胞涌入脑部的扩散障碍 物和物理筛子的物理/生化障碍。BBB是通过组成它的三种不同的细胞组分的物理相互作 用形成的，包括内皮细胞、星形胶质细胞终足和周皮细胞。BBB的扩散障碍功能取决于在 脑内皮细胞之间形成的紧密连接，其选择性排除大部分血源性物质进入脑部。Ballabh，P. et al.,The blood-brain barrier:an overview:structure, regulation, and clinical implications，Neurobio 1 Dis，2004, June，16 (1)，1-13?在 MS 复发期间产生的急性炎症 的情况下，病变附近的BBB发生故障，使得免疫调节大分子和白细胞能够流入到病变位点， 其进一步向前推动炎症过程。Minagar A.et al.，Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis，Multi Scler，2003,Dec.，9 (6)，540-549.
[0059] 在MS中的急性炎症损伤可以使用对比增强MRI来实时检测。在正常稳态条件 下，BBB防止钆基对比剂通入脑和脊髓。但是，在急性炎症的位点，BBB被损坏，钆很容易 地进入伤口，其在MR图像中被看成是亮区域 D Tourdias T. et al.，Neuroinflammatory imaging biomarkers:relevance to multiple sclerosis and its therapy, Neurotherap eutics，2013, Jan.，10(1)，111-123.但是，这一过程很短，伴随着70%的伤口在30天内排 出,L，由于重新形成局部BBB DBastianello S.et al.，Serial study of gadolinium-DTPA MR I enhancement in multiple sclerosis，Neurology，1990, Apr.，40 (4)，591-595 ; Smith ME, et al.,Clinical worsening in multiple sclerosis is associated with increased frequency and area of gadopentetate dimeglumine-enhancing magnetic resonance imaging lesions，Ann Neurol，1993, May，33 (5)，480-489?因此，如果治疗化合 物要在RRMS的整个病程中有效（包括缓解的延长时期），则化合物能够穿过在缓解期间恢 复的完好无损的 BBB 是非常重要的D Correale J，et al.，The blood-brain barrier in multiple sclerosis:functional roles and therapeutic targeting. Autoimmunity, 200 7, Mar.，40 (2)，148-160.
[0060] 步骤
[0061 ] 为了测试INT131能否穿透完好的BBB，在通过腹膜内注射入Sprague-Dawley成年 大鼠之前，用氚（"[3H]INT131"）来放射性标记INT131。放射性标记的INT131的纯度通过 注射之前和在实验结束时再次进行的高效液相色谱（HPLC)分馏来确定。在这两个时间点， 实际上所有被放射性标记的材料在单个峰中发现，表明[ 3H]INT131在研究的整个过程中的 稳定性。在注射入测试动物的时候，用未标记的INT131混合标记的INT131，以使得50mg/ kg INT131的注射导致每个动物收到1000 yCi/kg的被标记的药物。测试动物在注射1、6 和24小时后杀死，收集血液、脑、脑脊髓液（"CSF"）、脊髓、肾、肝脏和小肠，以通过液体闪 烁照相法确定[ 3H]INT131的含量。
[0062] 结果
[0063] 表1列举了在所有分析的组织中INT131的浓度。单次施用约50mg/kg[3H] INT131 一小时后，神经隔间中INT131的平均量小于0. 5 y g/g脑组织，其比循环中发现的少大约10 倍。相反，在6小时和24小时，神经组织中INT131的量增加了大约10倍。药物在神经组 织中的积累的延迟与其穿过BBB的主动运输相一致。
[0064] INT 131在脑和脊髓中的生物可利用性在24小时的过程中增加，所以在注射6小时 后在血液中看到的水平约10%，但是在24小时时，在神经组织中的INT131水平增加至在循 环中发现的25% (图3)。注射1天后在脑和脊髓中的INT131绝对量超过4微克/克湿的神 经组织。这个药物量完全足以使得可利用的PPARy受体饱和。Lee DH，et al.，Selective PPARymodulator INT131 normalizes insulin signaling defects and improves bone mass in diet-induced obese mice, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2012, Mar. 1, 302(5 ),E552-560?脑和脊髓（其一起形成中枢神经系统）的分开的分析显不在每个被分析的时 间点被标记的INT131的类似的累积，由此作为在实验和药物的真实分布两者中作为内参。 在肝脏和肠中发现的化合物的时间和高水平有可能是INT131代谢和分泌的已知途径的结 果。
[0065] 如图3和表1所示，相对于脑和脊髓，在6小时和24小时之间，在CSF中药物的积 累存在延迟。该发现与BBB的已知生物学一致。在CSF中存在的溶质通过药物从脉络丛到 CSF的主动运输来积累，这是一个相对缓慢的过程。与脑和脊髓相比，在CSF中INT131积累 的延迟进一步支持了血脑屏障的INT131渗透的结论。
[0066] 表1 INT131在施用1、6和24小时之后在组织中的分布
[0067]
[0068] 实施例3
[0069] 神经保护
[0070] 皮层和皮下灰质萎缩在MS的所有阶段都看到了，但是最近丘脑损失已经成为在 该疾病的早期阶段中MS进展的灵敏且可靠的标记物。预计lmg或3mg的INT131的添加会 造成丘脑不再额外地萎缩。然后，INT131将成为临床上被证明在MS中抗灰质萎缩的第一 药物。
[0071] 虽然本说明书参考了示例性的实施方式，本领域技术人员将理解的是，可以进行 多种改变，并且等价物可以替换其成分，而不偏离本范围。此外，可以进行多种改进，以适应 其特定情况或材料或教导，而不偏离实际范围。另外，在说明书中，公开了示例性的实施方 式，虽然使用了特定术语，但是除非另有说明，它们是仅以类属的和描述性的方式使用，并 不意在限定，因此，权利要求的范围并没有被如此限定。此外，本领域技术人员将理解的是， 本发明所讨论的方法的某些步骤可以可替换的顺序排序，或者可以合并步骤。因此，意在所 附的权利要求并不限定于本文公开的【具体实施方式】。
【主权项】
1. 一种在有需要的病人中治疗多发性硬化的方法，其包括向所述病人以规律的给药间 隔施用包括治疗有效量的式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或异构体的药物组合物。2. -种治疗多发性硬化的症状的方法，其包括向有需要的病人施用式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或异构体。3. -种向有需要的病人提供神经保护的方法，其包括施用式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或异构体。4. 一种治疗神经炎症的症状的方法，其包括向有需要的病人施用式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或异构体。
【专利摘要】用PPARγ激动剂、尤其是用被称为INT131的式(I)的化合物来治疗多发性硬化(MS)的方法。
【IPC分类】A61P25/00, A61K31/47
【公开号】CN105228622
【申请号】CN201480006782
【发明人】戴维·温斯坦
【申请人】因特克林医疗有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2014年1月23日
【公告号】CA2899187A1, CA2899187C, EP2950798A1, EP2950798A4, US9061020, US20140213612, US20150238478, WO2014120538A1