取代的2－(苯氧基甲基)苯甲酸的制造方法

专利名称：取代的2－(苯氧基甲基)苯甲酸的制造方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的取代2-(苯氧基甲基)苯甲酸的制备方法。本发明进一步涉及按照本发明的制备通式(I)的化合物的方法制成的新型中间体。
通式(I)的化合物适合作为药剂，例如，用于降血脂和用于治疗糖尿病，因为它们作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的激动剂或对抗剂具有很大的药理学效应。
在WO 00/64876中已经描述了大量PPAR激动剂和对抗剂，包括通式(I)的化合物。
但是，WO 00/64876中所述的用于制备通式(I)的化合物的方法具有一些缺点，也与这些具有药理学意义的化合物的工业制备有关。在该制备方法中，使间苯二酚与2-溴甲基苯甲酸酯反应，此后使含有自由OH基团的中间体与烷基化试剂在存在碱碳酸钾的情况下反应，最后通过酯的水解获得式I的化合物。该方法的特定问题在于前体2-溴甲基苯甲酸酯，因为该物质热不稳定，其即使在室温下也会降解，此时甲基溴环化并消失以产生相应的2-苯并[c]呋喃酮，此外其极其催泪并且可能致癌，而且只能通过色谱法提纯。另一缺点在于在WO 00/64876所述的方法中使用N-溴琥珀酰亚胺和爆炸性的过氧化二苯甲酰来制备前体(2-溴甲基苯甲酸酯)。另一种可能的制备前体的方法是通过如J.Org.Chem.1985，50，3355-3359中所述的光化学溴化进行制备。如果适当的苯甲酸酯除了在位置2的烷基外还含有烷基，那么这种制备前体的溴化反应就总会存在问题，因为这些烷基也可以被溴化。例如，一些具有药理学意义的式(I)的化合物含有6-甲基苯甲酸片段，因此通过上述方法进行的这些化合物的工业制备就会与明显较高的成本联系在一起，因为非选择性溴化导致了额外的提纯步骤。
已经公开了WO 00/64876中所述的制备2-羧基苄基芳基醚的方法的替代方法。例如，所有替代方法都以J.Chem.Soc.1964，4074-4075中描述的方法为基础，其中使苯酚与合适的2-苯并[c]呋喃酮在存在碱氢氧化钠的情况下在170℃以上反应。例如，US 5,221,762涉及一种制备苯基二羟乙酸酯的E-肟醚的方法，其中2-羧基苄基芳基醚作为中间体形成。在这种情况下，芳基片段可以是被C1-C4烷氧基间位取代的苯基。中间体是在存在碱的情况下在50℃至250℃在熔体中制备的。相应地，在DE-A 2208893中，三环α-氧代羧酸衍生物的制备以前体愈创木酚为原料，添加甲醇盐溶液，然后首先蒸馏去除溶剂甲醇，并在添加2-苯并[c]呋喃酮后，在180至190℃加热反应混合物。
不是绝对必须在熔体中制备2-羧基苄基芳基醚；相反，还可以在适当时使用较高沸点的溶剂。DE-A 2749957描述了一种制备呫吨、噻吨和dibenzoxepines的quinolizidylidene衍生物的方法，其中使用氢化钠作碱并使用二甲基甲酰胺作溶剂在回流下使4-甲基苯酚与2-苯并[c]呋喃酮反应。类似地，JP-A 07002733描述了使用醇化物作碱并使用较高沸点的溶剂制备2-羧基苄基芳基醚。特别地，芳基片段也可以是在间位被低碳烷氧基取代的苯基。
上述所有制备2-羧基苄基芳基醚的方法的共同点是，醇与2-苯并[c]呋喃酮的反应必须在高温(至少100℃)下进行，否则几乎或完全不会发生反应。另一发现在于，从未没有使用间苯二酚或其含有两个自由羟基的衍生物。当所用酚类含有额外的烷氧基取代基(不只在间位上)时，这些是未取代的低碳烷氧基取代基。然而，WO 00/64876中所述的通式(I)的PPAR激动剂和对抗剂是含有优选芳烷基或杂芳烷基取代基(它们又可以被取代一次或多次)作为基团R的化合物。基团R因此主要具有中等至大的分子量。与例如JP-A 07002733类似的方法不能用于制备通式I的化合物，因为在醇与2-苯并[c]呋喃酮反应所必须的高温作用下，R与醇的苯基片段之间的醚键不稳定。越高的温度和相应取代基R越高的分子量意味着通式(I)的收率越低。
因此，本发明基于下述目的——即提供一种制备通式(I)的PPAR激动剂和对抗剂的方法，该方法没有现有技术中公开的那些方法的缺点。
通过下述制备通式(I)的化合物的方法实现了该目的，在该方法中a)使化合物(II)在存在碱B1的情况下与化合物(III)反应， 且b)使步骤a)中作为中间体形成的化合物(IV)在存在碱B2的情况下与化合物(V)反应以产生通式(I)的化合物R-Y；(V) 其中
R选自未取代或至少单取代的C1-C10烷基、杂环基、芳基-(C1-C10烷基)-，杂芳基-(C1-C10烷基)-和杂环基-(C1-C10烷基)-，其中取代基选自卤素、C1-C6烷基、-O-芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2-(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NO2、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂环基和杂芳基，并且芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元芳族单、二或三环杂环；芳基是6元至14元芳族单、二或三环体系；杂环基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元非芳族单、二或三环杂环；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；Y是离去基团且B2是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇化物、碱土金属醇化物、碱金属氢化物、碱土金属氢化物、硅氮烷化物(silazide)、碱金属酰胺或碱土金属酰胺。
本发明的方法与现有技术状况的方法相比具有下述优点可以高收率和/或用很少的中间阶段制备通式(I)的化合物的均匀产品，其特别在工业应用方面具有经济价值。与WO 00/64876中描述的方法相比，一方面，无需使用致癌和不稳定的中间化合物，此外，由于碱的适当选择，可以在步骤b)的烷基化反应中使用游离苯甲酸。这省去了两个合成步骤，因为在WO 00/64876中描述的方法中，游离苯甲酸必须首先以合适的酯的形式被保护，再在最终反应阶段去保护。与类似JP-A 07002733中所述的方法(间-低碳烷氧基苯酚与2-苯并[c]呋喃酮偶联)相比，反应步骤a)和b)的大致调换的优点在于，由此可以首次或以有经济价值的收率制备通式(I)的化合物，因为在本发明的方法的步骤(b)中进行的烷基化反应可以在远低于步骤a)中进行醚键接的温度下进行。
本发明的方法可用于制备通式(I)的化合物 其中R选自未取代或至少单取代的C1-C10烷基、杂环基、芳基-(C1-C10烷基)-，杂芳基-(C1-C10烷基)-和杂环基-(C1-C10烷基)-，其中取代基选自卤素、C1-C6烷基、-O-芳基、氧代、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2-(C1-C6烷基)、-C(O)O(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NO2、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂环基和杂芳基，并且芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元芳族单、二或三环杂环；芳基是6元至14元芳族单、二或三环体系；杂环基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元非芳族单、二或三环杂环；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4。
当基团、片段、原子团或取代基(例如芳基、杂芳基、烷基、烷氧基等)在式(I)中出现超过一次时，它们都互相独立地具有上述含义并且在每种情况下具有相同或互相独立的含义。下列论述适用于(例如)芳基和所有其它基团，无论其是指芳基、取代基、片段还是基团。例如，在二(C1-C6烷基)氨基中，两个烷基取代基可以相同或不同(例如2个乙基，或者1个丙基和1个己基)。
当式(I)的化合物的上述定义中取代基(例如芳基)可以未取代或被一组进一步的取代基(例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素，等等)至少单取代时，在芳基被多取代的情况下，互相独立地从这组进一步取代基中进行选择。因此，例如，当芳基被双取代时，包括这些进一步取代基的所有组合。芳基因此可以被例如乙基双取代，在每种情况下芳基可以被甲基和乙氧基单取代，在每种情况下芳基可以被乙基和氟单取代，芳基可以被甲氧基双取代，等等。
烷基可以是直链或支链、非环状或环状的。当它们是另一基团的、例如烷氧基(C1-C10烷基-O-)、烷氧基羰基或氨基的一部分或如果它们被取代时，这同样适用。
烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。其中包括这些基团的正-异构体和异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等等。除非另行说明，术语烷基还包括未取代或任选被一个或多个进一步的基团(例如1、2、3或4个相同或不同的基团，例如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素)取代的烷基。还可以在烷基的任何位置出现附加的取代基。术语烷基还包括环烷基和环烷基烷基(被环烷基取代的烷基)，其中环烷基含有至少3个碳原子。环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。在适当时，多环系统也可行，例如萘烷基、降冰片烷基、莰烷基或金刚烷基。环烷基可以未取代或任选被一个或多个如上关于烷基所述的进一步基团取代。
烯基和炔基的例子是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。术语烯基在此确切包括含至少三个碳原子的环烯基和环烯基烷基(被环烯基取代的烷基)。环烯基的例子是环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
烯基可以含有一个至三个共轭或非共轭双键(即二烯基和三烯基)，优选在直链或支链中含有一条双键，这同样适用于炔基的三键。烯基和炔基可以未取代或任选被一个或多个如上关于烷基所述的进一步基团取代。
除非另行指明，上述芳基、杂芳基和杂环基可以都是未取代的和在任何位置含有一个或多个、例如1、2、3或4个上述取代基。例如，单取代的苯基中的取代基可以在2、3或4位，并且双取代苯基中的取代基可以在2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位。三取代苯基中的取代基可以在2，3，4位、2，3，5位、2，3，6位、2，4，5位、2，4，6位或3，4，5位。四取代苯基中的取代基可以在2，3，4，5位、2，3，4，6位或在2，3，5，6位。
上述和下文关于单价基团的定义同样适用于二价基团，例如亚苯基、亚萘基或杂亚芳基。这些二价基团(片段)可以经由任何环碳原子与相邻基团连接。在是亚苯基的情况下，这可以在1，2位(邻亚苯基)、1，3位(间亚苯基)或1，4位(对亚苯基)。在是含有杂原子的5元芳族体系的情况下，例如噻吩或呋喃，两个自由键可以在2，3位、2，4位、2，5位或3，4位。来自含有一个杂原子的6元芳族体系(例如吡啶)的二价基团可以是2，3、2，4、2，5、2，6、3，4或3，5吡啶二基。在是不对称二价基团的情况下，本发明还包括所有位置的异构体，即例如在2，3-吡啶二基的情况下，既包括一个相邻基团在位置2且另一个相邻基团在位置3的化合物，也包括一个相邻基团在位置3且另一个相邻基团在位置2的化合物。
除非另行指明，杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基、和由两个键合到氮上的基团形成的环，优选衍生自完全饱和的、部分或完全不饱和的杂环(即杂环烷、杂环烯、杂芳族化合物)，其含有1、2、3或4个可以相同和不同的杂原子。它们优选衍生自含有1、2或3个、特别优选1或2个可以相同或不同的杂原子的杂环。除非另行指明，杂环是单环或多环，例如单环、双环或三环。它们优选为单环或双环。优选5元、6元和7元环，特别优选5元和6元环。如果是含有2或多个杂原子的多环杂环，它们可以都在相同的环中或分散在多个环中。
在本发明中被称作杂芳基的基团是衍生自单环、双环或三环芳族杂环的基团。杂芳基的例子是吡咯基、呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3-噁唑基(噁唑基)、1，2-噁唑基(异噁唑基)、噁二唑基、1，3-噻唑基(噻唑基)、1，2-噻唑基(异噻唑基)、四唑基、吡啶基(pyridyl)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂戊环基、吖啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噻吩并噻吩基、1，8-二氮杂萘基、其它二氮杂萘基、蝶啶基或吩噻嗪基。当这些系统不是单环的时，对于每一上述杂芳基，每一附加的环还包括饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢化形式或四氢化形式)或最大不饱和(非芳族)形式，其中每种形式都是已知和稳定的。因此，术语杂芳基在本发明中还包括例如两个环都是芳族的双环基团，和只有一个环是芳族的双环基团。杂芳基的此类例子是3H-二氢吲哚基、2(1H)-喹啉酮基、4-氧-1，4-二氢喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-氢喹啉基、(2H)喹啉基N-氧化物、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基、色酮基、3，4-二氢异喹喔啉基、4-(3H)喹唑啉酮基、4H-苯并吡喃基、4-苯并二氢吡喃-4-酮基、羟吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1H-2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚基、1，2，3，4-四氢苯并[g]异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃-4-酮基、2，3-二氢色酮基、1，4-苯并二噁烷基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基、4，5-二氢苯并噁唑基、1，4-萘喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑并-[4，5]-吡啶-2-酮基、2，3-二氢-1，4-二萘醌基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂[3，4-b]吲哚基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂[4，3-b]吲哚基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂[4，5-b]吲哚基、5，6，7，8-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[2，7]二氮杂萘基、2，3-二氢[1，4]二噁烯[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢[1，4]二噁烯[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，6]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，7]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，8]二氮杂萘基或1，2，3，4-四氢[2，6]二氮杂萘基。
在本发明中被称作杂环基的基团是衍生自单环、双环或三环非芳族杂环的基团。在下文中，非芳族杂环特别是指杂环烷(完全饱和的杂环)和杂环烯(部分不饱和的杂环)。在是杂环烯的情况下，还包括含有两条或多条双键(它们在适当时可以共轭在一起)的化合物。杂环基的例子是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烯基、吡喃基、噻喃基、1，4-二氧杂环己烯基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、氮杂基、1，2-二氮杂草基、1，3-二氮杂草基、1，4-二氮杂草基、1，3-oxazepinyl、1，3-thiazepinyl、2-氧-azepanyl、吗啉基、硫代吗啉基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基和二氢噻喃基。在每种情况下，定义中显示了杂环基团的饱和度。
源自这些杂环的取代基可以经由任何合适的碳原子连接，并且可以包含进一步的取代基。源自含氮的杂环的基团可以在合适的氮原子上含有氢原子或另一取代基。例子包括吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉、哌嗪残基等等。这些含氮的杂环基团还可以经由环氮原子键接，尤其是当相关杂环基团键接到碳原子上时。例如，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基的形式，并且哌啶基可以是1-哌啶基(piperidino)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基的形式。合适的含氮的杂环还可以是N-氧化物形式或季盐形式，其含有衍自生理上可接受的酸的抗衡离子。例如，吡啶基可以是吡啶N-氧化物形式。合适的含硫的杂环还可以是S-氧化物或S，S-二氧化物的形式。
在本发明中被称作芳基的基团是衍生自不含环杂原子的单环、双环或三环芳族体系的基团。当这些体系不是单环的时，术语芳基对于每一附加的环还包括饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢化形式或四氢化形式)或最大不饱和(非芳族)形式，其中每种形式都是已知和稳定的。术语芳基在本发明中还包括例如两个环都是芳族的双环基团，和只有一个环是芳族的双环基团。芳基的例子是苯基、萘基、蒽基、2，3-二氢化茚基、1，2-二氢萘基、1，4-二氢萘基、茚基、1，4-萘醌基或1，2，3，4-四氢萘基。
芳基烷基是指被芳基取代的烷基。杂芳基烷基是指被杂芳基取代的烷基。杂环基烷基是指被杂环基取代的烷基。对于烷基、杂芳基、杂环基和芳基的定义和可能的取代形式，参照上述定义。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氟或氯。
可通过本发明的方法制备的优选的通式(I)的化合物如下R选自未取代或至少单取代的C1-C10烷基、杂环基、芳基-(C1-C10烷基)-，杂芳基-(C1-C10烷基)-和杂环基-(C1-C10烷基)-，其中取代基选自卤素、C1-C6烷基、-O-芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-C(O)O(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2-(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NO2、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂环基和杂芳基，并且芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲氧基；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲氧基；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元芳族单、二或三环杂环；芳基是6元至14元芳族单、二或三环体系；杂环基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元非芳族单、二或三环杂环；
m是0、1或2；n是0、1或2。
更优选的通式(I)的化合物如下R选自未取代或至少单取代的芳基-(C1-C6烷基)-和杂芳基-(C1-C6烷基)-，其中取代基选自卤素、C1-C4烷基、-O-芳基、氧代、C1-C4烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基，并且芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲氧基；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲氧基；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元芳族单、二或三环杂环；芳基是6元至14元芳族单、二或三环体系；杂环基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元非芳族单、二或三环杂环；m是0、1或2；n是0、1或2。
再更优选的通式(I)的化合物如下R选自未取代或至少单取代的芳基-(C1-C6烷基)-和杂芳基-(C1-C6烷基)-，其中取代基选自卤素、C1-C4烷基、-O-芳基、氧代、C1-C4烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基，并且芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲氧基；
X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲氧基；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至10元芳族单环或二环杂环；芳基是苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、二氢萘基、四氢萘基或茚基；杂环基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基或吗啉基；m是0、1或2；n是0、1或2。
特别优选的通式(I)的化合物如下R是未取代或至少单取代的苄基或杂芳基甲基，其中取代基选自氟、氯、C1-C4烷基、-O-苯基、C1-C4烷氧基、苯基和杂芳基，并且苯基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟至少单取代；X1是C1-C3烷基或溴；X2是C1-C3烷基、氟或氯；杂芳基是噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基；m是0或1；n是0、1或2。
非常特别优选的通式(I)的化合物如下R是未取代或至少单取代的苄基或杂芳基甲基，其中取代基选自氟、氯、C1-C4烷基、苯基和杂芳基，并且苯基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、氯或氟至少单取代；X2是C1-C3烷基；杂芳基是噁唑基或异噁唑基；m是0；
n是0或1。
本发明的方法的步骤a)在本发明的方法的步骤a)中，使化合物(II)在存在碱B1的情况下与化合物(III)反应以形成化合物(IV)。
式(II)和(III)的化合物具有通式(I)的相应定义。适合作为化合物(II)的化合物，下文称作间苯二酚衍生物，仅是具有两个互相为间位的羟基的那些化合物。但是，相应的氢醌和邻苯二酚衍生物不能用于本发明的方法，因为它们仅在小程度上或完全不与式(III)的化合物(其在下文被称作2-苯并[c]呋喃酮)反应。
适合作为碱B1的碱原则上是技术人员熟悉的所有那些。优选的是碱金属和碱土金属醇化物，例如甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钾。同样合适的是硅氮烷化物(silazide)，例如六甲基二硅氮烷化钾和六甲基二硅氮烷化锂。还可以使用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)制备式(IV)的化合物，但脱质子化产生的水同样与所用的2-苯并[c]呋喃酮反应，伴随着在反应条件下不可逆的开环，并因此使前体与所需反应隔离，从而造成收率损失。碱金属醇化物特别优选作为碱B1，并且甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钾非常特别优选。
合适的溶剂是沸点大于100℃的溶剂或其混合物，例如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺、N-甲基-1-吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。N-甲基-1-吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺特别优选。
所用碱B1的量应该与所用间苯二酚衍生物(II)的量等摩尔，优选精确等摩尔量。应该避免碱B1过量，否则化合物(II)的两个羟基都会被烷基化。
还应该避免碱B1小于等摩尔量，因为这造成转化率降低，同样对收率具有不利影响。所用碱B1和间苯二酚衍生物(II)的量必须与所用2-苯并[c]呋喃酮至少等摩尔。可以同时使用较大量的间苯二酚衍生物(II)和碱B1以提高反应速率。以所用2-苯并[c]呋喃酮(III)的量为基准，优选使用1至6摩尔过量的碱B1和间苯二酚衍生物(II)。
将2-苯并[c]呋喃酮(III)、间苯二酚衍生物(II)、碱B1和溶剂在室温下混合，添加顺序不重要并且对反应的转化率和分离产物的收率没有影响。因此，不必如一些在先文献中所述用所用碱B1进行间苯二酚衍生物(II)的脱质子化，还可以不必去除所用碱B1的相应酸、并然后加入2-苯并[c]呋喃酮(III)并加热。
通常，在将反应物和溶剂混合后在80至200℃、优选110至150℃的温度进行反应。反应时间取决于所用2-苯并[c]呋喃酮(III)及其空间需求。
在压力方面不必有特定的条件，并且在大气压下操作是有利的。
在反应完成后，用水稀释反应混合物。水优选在＞60℃的温度加入，因为反应混合物的固化可能不能防止，这取决于其浓度。将所得溶液酸化以释放出化合物(IV)，优选用无机酸，例如盐酸或硫酸。使用技术人员已知的方法以进一步加工。
通过本发明的方法，可以高收率和优异的纯度获得之前在文献中还没有公开过的式(IV)的中间体。使用N-甲基-1-吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺，可以首先获得式(IV)的化合物与各种含量的所述溶剂的溶剂合物。可以使用合适的方法，例如再结晶或与水一起加热，以降低或完全去除分离出的产物中所述溶剂的含量。由于在本发明方法的步骤b)中的进一步使用中间体(IV)，因此不必去除溶剂合物被膜。
本发明的方法的步骤a和/或步骤b)都可以分批或连续进行。在连续方法中，反应物通过例如管式反应器或级联的搅拌容器。
本发明的方法的步骤b)在步骤b)中，使本发明方法的步骤a)中作为中间体形成的化合物(IV)在存在碱B2的情况下与化合物R-Y(V)反应以产生通式(I)的化合物。
在步骤a)中作为中间体形成的化合物(IV)和化合物(V)具有通式(I)的相应定义。化合物(V)中合适的离去基团Y是技术人员已知的任何离去基团。优选的Y是氯、溴、碘、甲磺酸根基团或甲苯磺酸根基团，特别优选氯、溴或碘。
合适的碱B2是碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属和碱土金属醇化物，例如甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钾；碱金属和碱土金属氢化物，例如氢化钠和氢化钙。硅氮烷化物也是合适的，例如六甲基二硅氮烷化钾和六甲基二硅氮烷化锂，碱金属和碱土金属酰胺通常也是合适的；碱金属醇化物是优选的，且醇化钠特别优选。使用上述碱B2，可以在本发明的方法的步骤b)中选择性地使步骤a)中作为中间体形成的化合物(IV)的羟基烷基化。化合物(IV)的未保护羧基的额外烷基化仅在很小程度上发生或完全不发生。
经证明不适合的碱是碳酸盐碱，例如碳酸钾。由于碱度不足，即使过量很多，也只有羧基被脱质子化，从而导致式I化合物的酸官能的选择性但不合意的烷基化。在较低的温度下，特别是在低于或等于50℃的温度下观察到这种酸官能的选择性烷基化；估计是由于同时存在羟基和羧基，碳酸盐碱的碱度在低温下不足。如果在进行本发明方法的步骤b)之前用合适的保护基，例如WO 00/64876中所述的酯保护自由羧基，并且在步骤b)之后再脱保护，那么也可以使用碳酸钾之类的碳酸盐碱。自由羧基的这种额外保护/脱保护也包含在本发明的方法中。
合适的溶剂是不能与所用碱反应的所有溶剂或其混合物i)无质子极性溶剂，例如丙酮和羧酰胺，优选N-甲基-1-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
ii)质子极性溶剂，例如甲醇、乙醇和叔丁醇之类的醇。
醇和羧酰胺是优选的。羧酰胺特别优选。
以所用化合物(IV)为基准，所用式(V)的烷基化试剂R-Y的量为1.0至1.5摩尔当量，优选1.0至1.25摩尔当量。适当时还可以使用超过1.5摩尔当量的R-Y。所用碱B2的量至少是所用化合物(IV)的摩尔量的两倍，优选碱B2的摩尔量精确地为化合物(IV)的两倍。
根据所用溶剂，在20至60℃、优选20至50℃、特别优选20至25℃进行反应。羧酰胺作为溶剂时所需的温度通常低于醇作为溶剂。适当时，步骤b)还可以在60℃以上进行。
将化合物(IV)加入溶剂，然后加入碱B1。将混合物搅拌至少5分钟，直至两个羟基都已完全脱质子化。然后加入式(V)的烷基化试剂R-Y。
在压力方面不必有特定的条件；在大气压下操作是有利的。
反应完成后，例如用氯化钠、氯化钾或碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，此时将反应溶液中的有机组分转移到有机相中。然后用水萃取乙酸乙酯相。通过将水相酸化以释放出通式(I)的化合物，优选使用盐酸或硫酸之类的无机酸。使用技术人员已知的方法以进一步加工。以高收率和高纯度获得本发明的式(I)的化合物。
适当时通过随后的结晶提高分离出的通式(I)的化合物的纯度。
在本发明的化合物的进一步具体实施方式
中，可以在步骤b)之后通过技术人员已知的方法(其中关于X1、X2或R的定义)由(-C(O)O-(C1-C6烷基)、(-S-(C1-C6烷基))和/或(C1-C6烷氧基)取代基通过去除烷基来制备被羧基、-SH和/或-OH取代的通式(I)的相应化合物。这些附加取代基可以互相独立地出现一次或多次。优选通过添加酸以获得自由羧基、(-SH)和/或(-OH)取代基。如果适当，这些附加取代基还可以获自酯、硫代烷氧基或烷氧基取代基以外的取代基。
在本发明的方法中使用的原材料、溶剂、碱等都可购得，或可通过技术人员已知的方法制备。
本发明的另一方面是可在本发明的方法的步骤a)中作为中间体获得的式(IV)的化合物 其中X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元芳族单、二或三环杂环；芳基是6元至14元芳族单、二或三环体系；杂环基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元非芳族单、二或三环杂环；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；其中排除了2-(3-羟基-4-甲氧基苯氧基甲基)苯甲酸。
与通式(I)的化合物类似的化合物是已知的。US 2003/0072842 A和A.Bassoli等，Quant.Struct.-Act.Relat.，20(2001)，第3-20页公开了单个化合物2(3-羟基-4-甲氧基苯氧基甲基)苯甲酸。该化合物用作增甜剂，没有公开与PPAR激动剂或对抗剂的联系。在US 2003/0072842A中或A.Bassoli等清楚公开的这样的化合物不是本发明的主题。
优选的式(IV)的化合物具有下列定义X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；条件是X1＝C1-C6烷氧基不在醚片段的对位。
更优选的式(IV)的化合物具有下列定义X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；m是0或1；n是0、1或2；条件是X1＝C1-C6烷氧基不在醚片段的对位。
再更优选的式(IV)的化合物具有下列定义X1是卤素、C1-C3烷基或三氟甲基；X2是卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或三氟甲基；m是0或1；n是0、1或2。
特别优选的式(IV)的化合物具有下列定义X1是C1-C3烷基或溴；X2是C1-C3烷基、氟或氯；m是0或1；n是0、1或2。
非常特别优选的式(IV)的化合物具有下列定义X2是C1-C3烷基；m是0；n是0或1。
如上所述，可以通过本发明的方法的步骤a)制备式(IV)的化合物。它们适合作为起始化合物以通过本发明的方法的步骤b)合成通式(I)的PPAR激动剂和对抗剂。
下列实施例旨在举例说明该方法，但不是对其加以限制。
1.式(IV)的化合物的制备实施例1.12-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸及其与N-甲基吡咯烷酮的溶剂合物2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸(与N-甲基-吡咯烷酮的单溶剂合物)使7-甲基2-苯并[c]呋喃酮(30.1克，203毫摩尔)、间苯二酚(45.3克，407毫摩尔)和叔丁醇钾(47.6克，424毫摩尔)悬浮在300毫升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，并在140℃搅拌21小时。此后，再加入第二份叔丁醇钾(2.4克，21.4毫摩尔)，并在140℃持续搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，加入800毫升水，并在20℃用浓盐酸将该混合物酸化至pH＝2。在3至5℃搅拌2小时后，抽吸滤出浅米色固体，用水洗涤，然后干燥。分离出的产物含有比率为1∶1的2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸和N-甲基吡咯烷酮作为溶剂合物分子。收率77.7％，熔点98至99℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δa)2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸13.3(br s，1H，COOH)，9.4(br s 1H，OH)，7.34(d，1H)7.33(s，1H)，7.25(m，1H)，7.04(t，1H)，6.40-6.37(2H)，5.04(s，2H，CH2)，2.69(s，3H，CH3)b)N-甲基吡咯烷酮3.30(t，WH)，2.233(s，3H)，2.18(t，2H)，1.90(m，2H)2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸(与N-甲基吡咯烷酮的半溶剂合物)将53.5克(150毫摩尔)2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸*NMP加热溶于250毫升甲苯，并以10K/h冷却至室温。然后在3-5℃搅拌1小时。抽吸滤出晶体并用甲苯洗涤。以82％的收率获得2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基-苯甲酸*0.5NMP；熔点112至113℃。
2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸(非溶剂合物)将5.0克(14毫摩尔)2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸*NMP在50毫升水中回流加热2小时。冷却之后，抽吸滤出所得固体，并用水洗涤。以86.4％的收率获得2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸；熔点154至155℃。
实施例1.22-(3-羟基苯氧基甲基)苯甲酸使2-苯并[c]呋喃酮(15.0克，112毫摩尔)、间苯二酚(23.6克，214毫摩尔)和叔丁醇钾(47.6克，220毫摩尔)悬浮在150毫升N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，并在140℃搅拌5小时。将反应混合物冷却，加入400毫升水，并在20℃用浓盐酸将该混合物酸化至pH＝4。将溶液用200毫升乙酸乙酯萃取一次，并用100毫升乙酸乙酯萃取四次。将合并的乙酸乙酯相经硫酸镁干燥并蒸发至干。获得浅棕色油并在0℃结晶。晶体包含2-(3-羟基苯氧基甲基)苯甲酸和二烷基化间苯二酚的混合物。将混合物与10倍量的乙酸乙酯一起加热以溶解2-(3-羟基苯氧基甲基)苯甲酸，二烷基化产物仍然为固体。将乙酸乙酯相蒸发至干，留下浅米色晶体2-(3-羟基苯氧基甲基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(br s，1H，COOH)，9.4(br s 1H，OH)，7.92(q，1H)，7.64-7.57(2H)，7.43(dt，1H)，7.06(m，1H)，6.41-6.34(3H)，5.34(s，2H，CH2)b)式(IV)的相应过烷基化产物13.1(br s 2H，COOH)，7.94(d，2H)，7.66-7.58(4H)，7.45(d，2H)，7.21(t，1H)，6.62-6.58(2H)，5.44(s，4H，CH2)实施例1.32-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基-苯甲酸及其与N，N-二甲基乙酰胺的溶剂合物2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基-苯甲酸(与N，N-二甲基乙酰胺以5∶2比率的溶剂合物)进行与实施例1.1类似的程序，但是使用N，N-二甲基乙酰胺(DMAA)代替N-甲基吡咯烷酮(NMP)。通过从甲苯中再结晶提纯产物。粗产物和再结晶产物都具有5∶2的2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基-苯甲酸∶DMAA比率。收率为60.0％，熔点112-114℃。
2.通式(I)的化合物的制备实施例2.12-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基-苯甲酸a)以N-甲基吡咯烷酮作溶剂将18.6克甲醇钠的30％甲醇溶液(104毫摩尔)加入15.9克(51.6毫摩尔)在70毫升N-甲基吡咯烷酮中的2-(3-羟基苯氧基甲基)-6-甲基-苯甲酸(与N-甲基吡咯烷酮的半溶剂合物)中，同时在室温下搅拌。在5分钟后，加入10.0克(47.3毫摩尔)4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑，并将混合物在室温下搅拌23小时，并最终在50℃加热1小时。在反应溶液中加入500毫升19％氯化钠溶液，并将所得混合物用225毫升乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯相用225毫升水萃取三次，并将合并的水相用2M盐酸酸化至pH＝3。抽吸滤出所得晶体并用水洗涤。通过从异丙醇中结晶以进一步提纯产物。以58.3％的收率获得无色晶体2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸，熔点168-173℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(br s，1H，COOH)，8.29(s，1H，噁唑H)，8.04(m，2H，氟苯基H)，7.39(m，2H，氟苯基H)，7.35-7.31(m，2H)，7.25(m，1H)，7.20(m，1H)，6.67-6.65(m，2H)，6.58(dd，1H)，5.11(s，2H，CH2)，5.03(s，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)b)以甲醇作溶剂如a)所述进行反应。在整个24反应期间，反应温度为50℃。以53.0％的收率获得无色晶体2-{3-[2-苯基噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
实施例2.26-甲基-2-[3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲酸进行与实施例2.1类似的程序，但是使用4-氯甲基-2-苯基噁唑代替4-氯甲基-2-(4-氯苯基)噁唑。以45.0％的收率获得无色晶体2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(br s，1H，COOH)，8.29(s，1H，噁唑H)，8.02-8.00(m，2H)，7.56-7.52(m，3H)，7.37-7.19(4H)，6.69-6.59(3H)，5.13(s，2H，CH2)，5.05(s，2H，CH2)，2.35(s，3H，CH3)
实施例2.32-(3-苄氧基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸进行与实施例2.1类似的程序，但是使用苄基溴代替4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑。以47.3％的收率获得无色晶体2-(3-苄氧基苯氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(br s，1H，COOH)，7.45-7.30(7H)，7.25(m，1H)，7.18(t，1H)，6.63-6.55(3H)，5.10(s，2H，CH2)，5.07(s，2H，CH2)，5.34(s，3H，CH3)对比例2.4(2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基-甲基}-6-甲基苯甲酸将1克(6.8毫摩尔)7-甲基2-苯并[c]呋喃酮和2克(7.0毫摩尔)3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯酚溶于NMP。加入3.9毫升甲醇钠(30％浓度)，蒸馏出甲醇，并将混合物加热至130℃。没有观察到形成(2-{3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯氧基甲基}-6-甲基-苯甲酸。3-[2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲氧基]苯酚分解。
权利要求
1.一种制备通式(I)的化合物的方法，其中a)使化合物(II)在存在碱B1的情况下与化合物(III)反应， 且b)使步骤a)中作为中间体形成的化合物(IV)在存在碱B2的情况下与化合物(V)反应以产生通式(I)的化合物 其中R选自未取代或至少单取代的C1-C10烷基、杂环基、芳基-(C1-C10烷基)-，杂芳基-(C1-C10烷基)-和杂环基-(C1-C10烷基)-，其中取代基选自卤素、C1-C6烷基、-O-芳基、氧代、C1-C6烷氧基、-C(O)O-(C1-C6烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2-(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NO2、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂环基和杂芳基，并且芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元芳族单、二或三环杂环；芳基是6元至14元芳族单、二或三环体系；杂环基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元非芳族单、二或三环杂环；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；Y是离去基团且B2是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇化物、碱土金属醇化物、碱金属氢化物、碱土金属氢化物、硅氮烷化物、碱金属酰胺或碱土金属酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其中使用甲醇钠、甲醇钾或叔丁醇钾作为碱B1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中使用甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、六甲基二硅氮烷化钾、六甲基二硅氮烷化锂、氢化钠、氢化钙、氢氧化钠或氢氧化钾作为碱B2。
4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中在步骤a)中使用N-甲基-1-吡咯烷酮或N，N-二甲基乙酰胺作为溶剂。
5.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中在步骤b)中使用醇或羧酰胺作为溶剂。
6.如权利要求1至5任一项所述的方法，其中步骤a)在110至150℃之间进行和/或步骤b)在20至50℃之间进行。
7.如权利要求1至6任一项所述的方法，其中在步骤a)中，所用化合物(II)与碱B1精确等摩尔量，并且至少与化合物(III)等摩尔量，和/或在步骤b)中，碱B2的用量精确地为化合物(IV)摩尔量的两倍，并且化合物(III)的用量是化合物(IV)摩尔量的1至1.25倍。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其中在步骤b)之后，从含有至少一个(-C(O)O-(C1-C6烷基)、(-S-(C1-C6烷基))或(C1-C6烷氧基)取代基的式(I)的化合物去除烷基，制备含有至少一个羧基、(-SH)或(-OH)取代基的化合物。
9.如权利要求1至7任一项所述的方法，其中R选自未取代或至少单取代的芳基-(C1-C6烷基)-和杂芳基-(C1-C6烷基)-，其中取代基选自卤素、C1-C4烷基、-O-芳基、氧代、C1-C4烷氧基、芳基、杂环基和杂芳基，并且芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲氧基；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲氧基；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元芳族单、二或三环杂环；芳基是6元至14元芳族单、二或三环体系；杂环基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元非芳族单、二或三环杂环；m是0、1或2；n是0、1或2，Y是离去基团。
10.如权利要求9所述的方法，其中R是未取代或至少单取代的苄基或杂芳基甲基，其中取代基选自氟、氯、C1-C4烷基、-O-苯基、C1-C4烷氧基、苯基和杂芳基，并且苯基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯或氟至少单取代；X1是C1-C3烷基或溴；X2是C1-C3烷基、氟或氯；杂芳基是噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基；m是0或1；n是0、1或2，Y是氯、溴或碘。
11.式(IV)的化合物 其中X1是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；X2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂环基或杂芳基，其中芳基、杂环基和杂芳基又可以被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或三氟甲基至少单取代；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元芳族单、二或三环杂环；芳基是6元至14元芳族单、二或三环体系；杂环基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元至14元非芳族单、二或三环杂环；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；其中排除了2-(3-羟基-4-甲氧基苯氧基甲基)苯甲酸。
12.如权利要求11所述的化合物，其中式(IV)的含义是X1是C1-C3烷基或溴；X2是C1-C3烷基、氟或氯；m是0或1；n是0、1或2。
13.一种制备如权利要求11或12所述的式(IV)的化合物的方法，其中使化合物(II)在存在碱B1的情况下与化合物(III)反应以产生化合物(IV)；
全文摘要
本发明涉及一种制备通式(I)的化合物的方法，其中a)使化合物(II)在存在碱B1的情况下与化合物(III)反应，且b)使步骤a)中作为中间体形成的化合物(IV)在存在碱B2的情况下与化合物(V)反应以产生通式(I)的化合物。
文档编号C07D263/32GK1898190SQ200480038391
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月22日 优先权日2003年12月22日
发明者W·菲德勒, B·奈泽斯, J·哈赫特尔 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司