作为缓激肽拮抗剂或反向激动剂的α－羟基酰胺的制作方法

专利名称：作为缓激肽拮抗剂或反向激动剂的α－羟基酰胺的制作方法
背景技术：
本发明涉及α-羟基酰胺化合物。尤其是，本发明涉及作为缓激肽拮抗剂或反向激动剂的α-羟基酰胺化合物。
缓激肽(“BK”)是一种激肽，其在伴随有急性和慢性疼痛和炎症的病理生理进程中起重要作用。缓激肽(BK)类似于其它激肽，是通过在血浆和组织前体物上的称为激肽原的激肽释放酶的催化作用产生的局部激素肽。BK的生物作用通过至少两种主要G蛋白-偶联的称为B1和B2的BK受体来介导。普遍认为，B2受体，而不是B1受体，在正常组织中表达，而炎症、组织损伤或细菌感染可以快速地引起B1受体表达。这使得B1受体成为特别具有吸引力的药物靶点。激肽、特别是BK在控制疼痛和炎症中的假定作用，已经提供了研制有效和选择性BK拮抗剂的动力。近年来，期望具有镇痛和抗炎性能的有效治疗剂能够减轻BK受体介导的疾病的这种努力已经得到了增强(参见例如，M.G.Bock和J.Longmore，Current Opinion in Chem.Biol.，4401-406(2000))。因此，需要新的化合物，其对于阻断或逆转缓激肽受体的活性是有效的。这种化合物在控制疼痛和炎症、以及在治疗或预防缓激肽介导疾病和病症中是有效的；而且，所述化合物还可用作研究工具(体内和体外)。
发明概述本发明提供了作为缓激肽拮抗剂或反向激动剂的α-羟基酰胺衍生物、含有这种化合物的药物组合物和它们作为治疗剂的用法。
发明的详细说明本发明提供了式(I)的化合物和其药学可接受的盐
其中Y是CH或N；R1是 R2a选自(1)选自Ra的基团，(2)(CH2)nNRbC(O)Ra，(3)(CH2)nNRbSO2Rd，(4)(CH2)nNRbCO2Ra，(5)任选被1-3个独立选自下列的基团取代的(CH2)k-杂环卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-3卤代烷基，其中所述杂环是(a)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，其中所述环是任选苯并稠合的；或(b)含有1至3个环氮原子的6-元杂芳环和其N-氧化物，其中所述环是任选苯并稠合的，(6)(CH2)kCO2Ra，和(7)(CH2)kC(O)NRbRc，R2b是OH或选自R2a的基团；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元碳环，该碳环任选被1至4个独立地选自卤素、ORa、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代；R3a和R3b独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；R4a和R4b独立地选自氢和卤素；R6选自(1)任选被1-5个独立地选自下列基团取代的C1-8烷基卤素，硝基，氰基，CORa，CO2Ra，C(O)NRbRc，ORa，OC(O)Ra，SRa，SO2Rd，S(O)Rd，NRbRc，NRbC(O)Ra，NRbSO2Rd，和NRbCO2Ra，(2)C3-8环烷基，(3)任选被CO2Ra取代的C2-8烯基，(4)卤素，(5)氰基，(6)硝基，(7)NRbRc，(8)NRbC(O)Ra，(9)NRbCO2Ra，(10)NRbC(O)NRbRc，(11)NRbC(O)NRbCO2Ra，(12)NRbSO2Rd，(13)CO2Ra，(14)CORa，(15)C(O)NRbRc，(16)C(O)NHORa，(17)C(＝NORa)Ra，(18)C(＝NORa)NRbRc，(19)ORa，(20)OC(O)Ra，(21)S(O)vRd，(22)SO2NRbRc，(23)任选被取代的杂环，其中杂环是(a)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，(b)具有1至3个环N原子的6-元杂芳环，(c)4，5-二氢-唑基或(d)4，5-二氢-1，2，4-二唑基，其中所述取代基是1至3个独立地选自C1-4烷基的基团，C1-4烷基任选被1至5个卤素原子、ORa或OC(O)Ra取代，(24)任选被独立选自下列的基团取代的苯基卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-4卤代烷基，和(25)OSO2Rd；R7选自氢和卤素；R8和R9独立地选自氢和R6基团；条件是R6、R8和R9中的至多一个是杂环；Ra选自(1)氢，(2)任选被1至5个卤素原子、OH、SH、O-C1-4烷基或S-C1-4烷基取代的C1-7烷基，(3)任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷基氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，和(4)C3-6环烷基；Rb和Rc独立地选自(1)氢，(2)任选被1至5个独立地选自卤素、氨基、CO2Ra、ORa、单-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基的基团取代的C1-4烷基，(3)任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，和(4)C3-6环烷基，或Rb和Rc以及它们连接的氮原子一起形成4-、5-或6-元环，该环任选地含有选自NRe、O、S、S(O)和S(O)2的额外杂原子；Rd选自(1)C1-4烷基，(2)C1-4卤代烷基，(3)C1-4烷基氧基，(4)任选被1至3个选自卤素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，(5)吡啶基，和(6)吡啶基N-氧化物；Re选自氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C(O)H和C(O)C1-4烷基；n是1、2或3；k是0、1、2、3或4；和v是0、1或2。
R2a和R2b的例子包括，但不限于氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基，正庚基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，1，1-二氟乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，苄基，邻、间或对-甲苯基，二甲苯基，(三氟甲基)苯基，氰基苯基，溴苯基，氯苯基，二氯苯基，氟苯基，二氟苯基，羟基苯基，二羟苯基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，(羟基)(甲氧基)苯基，3-吲哚基甲基，吡咯基，噻唑基，唑基，咪唑基，2-苯并噻吩基，异唑基，异噻唑基，喹啉基，2-(乙酰基氨基)乙基，(甲基磺酰氨基)-甲基，羧基，氨基甲酰基甲基，和2-(甲氧羰基氨基)乙基。R2a、R2b和它们连接的碳一起可以形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，每个可以任选被1至4个选自例如下列的基团取代甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，氯，氟，溴，氯甲基，三氟甲基，1-氯乙基，羟基，甲氧基，和乙氧基。
R3a和R3b的例子包括，但不限于氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2-二氟乙基，1，1，2，2，2-五氟乙基，等等。
R6的例子包括甲基，乙基，1-甲基乙基，1-羟乙基，羧基，甲氧基羰基，乙氧羰基，2-氟乙氧羰基，异丙氧羰基，苯氧羰基，环戊氧基羰基，环丁氧羰基，环丙氧羰基，2，2，2-三氟乙氧羰基，4-三氟甲基苯氧羰基，甲氧基氨基羰基，甲氧羰基甲基，甲酰基，羟基，5-甲基-1，2，4-二唑-3-基，3-甲基-1，2，4-二唑-5-基，1-甲基-5-四唑基，2-甲基-5-四唑基，氰基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2-二氟乙氧基，1，3-二氟丙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲基，氯，氟，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，甲氧基-羰基氨基，乙氧基羰基氨基，2-氟乙氧羰基氨基，甲基氨基羰基氨基，二甲基氨基，甲基氨基羰基，异丙氨基羰基，乙氨基羰基，环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，二甲基氨基羰基，和氨基羰基。R8的例子包括氢、氯、氟和甲氧羰基；R9的例子包括氢、氯、氟和甲基。
式I的一个亚组化合物是其中R2a、R2b和它们所连接的碳原子形成3-至7-元碳环、所述环任选被1至4个独立地选自卤素、ORa、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的化合物。在一个实施方案中，碳环被甲基或卤素取代。
式I的第二个亚组是其中R3a和R3b中的一个是氢、另一个是氢或甲基的化合物。
式I的第三个亚组是其中R1是下式的化合物。
在该亚组内的一个实施方案中，化合物是其中R6选自下列的化合物(1)-CO2-C1-4烷基，(2)C1-4烷氧基，和(3)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，所述环任选被C1-4烷基取代。在一个实施方案中，R6选自甲氧羰基、乙氧基、任选被甲基取代的1，2，4-二唑基、和任选被甲基取代的四唑基。在该亚组内的另一个实施方案中，化合物是其中R8是氢或3-卤素的化合物。在该亚组内的又一个实施方案中，化合物是其中R8是氢或3-卤素、且R9是氢或5-卤素的化合物。
式I的第四亚组是式(Ia)的化合物和其药学可接受的盐 其中m是1至5；Y是N或CH；R3a和R3b中的一个是氢、另一个是氢或甲基；R7是氢或氟；R6选自(1)-CO2-C1-4烷基，(2)任选被1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基，和(3)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，所述环任选被C1-4烷基取代；R8和R9独立地是氢或卤素。
式I化合物的第五亚组是其中R1是下式的化合物。
在该亚组内的一个实施方案中，Ra是H。在另一个实施方案中，R4a和R4b各自是卤素，通过氟举例说明。
式I化合物的第六亚组是式(Ib)的化合物和其药学可接受的盐 其中R3a、R3b、R6、R7、R8和R9如式I所定义。R2a′和R2b′独立地选自(1)氢，(2)任选被1至5个卤素原子、SH、OH、S-C1-4烷基或OC1-4烷基取代的C1-7烷基，(3)任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷基氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，(4)C3-6环烷基，(5)(CH2)k-吡啶基，和(6)(CH2)k-吲哚基。在该亚组内的一个实施方案中，是其中R2a′和R2h′独立地是任选被1至5个卤素原子取代的C1-7烷基的化合物。在另一个实施方案中，是符合下列条件的化合物其中R3a和R3b中的一个是氢、另一个是氢或甲基；R7是氢、氯或氟；R6选自(1)-CO2-C1-4烷基，(2)任选被1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基，和(3)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，所述环任选被C1-4烷基取代；R8和R9独立地是氢或卤素。
式I化合物的第七亚组是式Ic的化合物和其药学可接受的盐
其中Y是N或CH；R7是H、氯或氟；R3a是H或甲基；R6选自(1)-CO2-C1-4烷基，(2)C1-4烷氧基，(3)C1-4卤代烷氧基，和(4)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，所述环任选被C1-4烷基取代；R8和R9独立地是氢或卤素。在一个实施方案中，R8氟或氯。在另一个实施方案中，R8和R9每个独立地是氟或氯。在又一个实施方案中，R6任选地是甲基取代的四唑基或任选甲基取代的1，2，4-二唑基。在另一个实施方案中，R7是氯或氟，R6是任选甲基取代的四唑基或任选甲基取代的1，2，4-二唑基，R8是氟或氯，R9是H、氯或氟。
本发明的第二方面提供了药物组合物，包括治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
本发明的第三个方面提供了式I化合物或其药学可接受的盐用于制备治疗缓激肽B1受体介导病症的药物的用途。所述病症的一个亚组是疼痛，包括急性的、炎症性的和神经性的疼痛。
本发明的第四个方面提供了在哺乳动物中治疗缓激肽B1受体介导病症的治疗方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
除非另有说明，下面的术语具有下面所指示的含义“烯基”是指可以是直链或支链或其组合的、且含有至少一个C＝C键的碳链。烯基的例子包括烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，等等。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其他基团，例如烷氧基、烷酰基等等，是指可以是直链、支链或或其组合的碳链。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔丁基，戊基，己基，庚基等等。
“环烷基”是指不包含杂原子的碳环，包括单、二和三环的饱和碳环，以及稠环系统。这种稠环系统可以包括部分或完全不饱和的一个环，例如苯环，以形成稠环系统，例如苯并稠合碳环。环烷基包括像螺稠环系统这种稠环系统。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，十氢萘，金刚烷，茚满基，茚基，芴基，1，2，3，4-四氢萘等等。
“卤代烷基”是指如以上所定义的烷基，其中至少一个和至多所有氢原子被卤素取代。这种卤代烷基的例子包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等等。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
“5-元杂芳环”和“苯并稠合的5-元杂芳环”包括，但不限于吡咯，咪唑，吡唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，四唑，呋喃，噻吩，噻唑，唑，异噻唑，异唑，1，2，4-二唑，1，2，5-二唑，1，2，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并唑，苯并异噻唑，和苯并异唑。
“6-元杂芳环”和“苯并稠合的6-元杂芳环”包括，但不限于吡啶，嘧啶，哒嗪，吡嗪，三嗪，喹啉，异喹啉和喹喔啉。
旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体本文描述的化合物可以含有不对称中心，并可以由此以对映体形式存在。如果按照本发明化合物具有两个或多个不对称中心，它们可以另外以非对映体形式存在。本发明包括所有这种以基本纯的拆分对映体、其外消旋混合物、以及非对映体混合物形式存在的可能的立体异构体。上述式I没有表明某些位置的确定的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体和其药学可接受的盐。对映体的非对映异构体对可以通过例如用合适溶剂进行分级结晶来分离，由此获得的对映体对可以通过常规方法分离成单独的立体异构体，例如通过利用光学活性的酸或碱作为拆分试剂或在手性HPLC柱上分离。进一步的，通式I化合物的任何对映体或非对映体可以通过使用已知构型的旋光纯的起始原料或试剂进行立体特异性合成来获得。
本文描述的一些化合物含有烯双键，除非另外详细说明，其意味着包括E和Z两种几何异构体。
本文描述的一些化合物可以存在具有不同联结点的氢，称为互变异构体。这种例子可以是酮和被称为酮-烯醇互变异构体的其烯醇型。
式I的化合物包括单一互变异构体和其混合物。
盐术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地由药学可接受的无毒碱包括无机碱和有机碱来制备。衍生自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(ic和ous)、铁、亚铁、锂、镁、锰(ic和ous)、钾、钠、锌等等的盐。优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学可接受的有机无毒碱制备的盐包括衍生自天然存在的与合成源的伯、仲、和叔胺盐。可以形成盐的药学可接受的有机无毒碱包括，例如，精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基-氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，二环己基胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚酰胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇等等。
当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学可接受的无毒无机和有机酸来制备。这种酸包括例如乙酸，苯磺酸，安息香酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷胺酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸(pamoic acid)，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，等等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、和酒石酸。
前体药物本发明在其范围内包括本发明化合物的前体药物。通常，这种前体药物是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转变为所需要的化合物。由此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应该包括用具体公开的化合物或用没有具体公开的化合物治疗的各种病症，但其在给予患者之后，在体内转变成特定的化合物。合适的前体药物衍生物的选择和制备的常规方法在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中作出了描述。这些化合物的代谢物包括将本发明化合物引入到生物环境中所产生的活性物种。
药物组合物。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。药物组合物中的术语“组合物”是指包括包含活性组分和组成载体的惰性成份(药学可接受的赋形剂)的产品、以及由任何两个或多个组分的组合、络合或聚集、或由一个或多个组分的分解、或由一个或多个组分的其它类型反应或相互作用而直接或间接地得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将式I的化合物、额外的活性组分和药学可接受的赋形剂混合制成的任何组合物。
本发明的药物组合物包括式I代表的化合物(或其药学可接受的盐)作为活性组分、药学可接受的载体和任选的其它治疗组分或助剂。组合物包括适合于口服、直肠、局部、和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给予的组合物，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于具体的宿主、和活性组分所给予病症的性质和严重度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，且可通过任何药学领域中公认的方法制备。
实际中，本发明的式I代表的化合物或其药学可接受的盐，可以作为活性组分按照常规的药学配合技术与药学载体密切地混合。根据所希望给予的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，可以采用多种形式的载体。由此，本发明的药物组合物可以以适合于口服的分散单位形式提供，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定数量的活性组分。进一步的，组合物可以以粉末、颗粒剂、溶液、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包油型乳状液或油包水液态乳液的形式提供。除上面陈述的常见剂型之外，式I代表的化合物或其药学可接受的盐，也可以通过控制释放的方法和/或输送装置给予。组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这种方法包括将活性组分与构成一或多种必要组分的载体结合的步骤。通常，通过将活性组分与液体载体或粉碎的固体载体或两者均匀且密切混合来制备组合物。然后可以使产品方便地形成所需要的外观。
由此，本发明的药物组合物可以包括药学可接受的载体和式I的化合物或其药学可接受的盐。式I的化合物或其药学可接受的盐，也可以包括在与一或多种其它治疗活性化合物组合的药物组合物中。
采用的药学载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，和硬脂酸。液体载体的例子是糖浆，花生油，橄榄油，和水。气态载体的例子包括二氧化碳和氮。
在制备口服剂型的组合物过程中，可以采用任何方便的药学介质。例如，水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等可以用来形成口服的液体制剂，例如悬浮液，酏剂和溶液；同时载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等可以用来形成口服的固体制剂，例如粉末，胶囊和片剂。由于片剂和胶囊易于给予，它们是优选的口服剂量单位，由此采用固体药学载体。任选地，片剂可以通过标准的含水或不含水技术进行包衣。
含有本发明组合物的片剂，可以通过任选与一或多种配合剂或助剂进行压紧或模塑来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒剂的活性组分、在合适的机械中压制制备，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性的或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中，将粉末状的湿润化合物与惰性液体稀释剂的混合物加以模制来制备。每个片剂优选含有约0.1mg至约500mg活性组分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.1mg至约500mg活性组分。
适合于肠胃外给药的本发明药物组合物，可以以水中的活性化合物的溶液或悬浮液形式来制备。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中来制备。进一步的，可以包括防腐剂，以防止微生物的不利繁殖。
适合于注射使用的本发明药物组合物，包括无菌的水溶液或分散体。此外，组合物可以是无菌粉末的形式，用于这种无菌可注射溶液或分散体的即时制剂。就一切情况而论，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须是易于注射的有效液体。药物组合物在制备和贮存条件下必须是稳定的；因此，优选在阻止微生物例如细菌和真菌的污染作用的条件下来保存。载体可以是溶剂或分散介质，含有，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，植物油和其合适混合物。
本发明的药物组合物可以是适合于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏剂、油膏、洗剂、细粉等等。进一步的，组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以使用本发明式I代表的化合物、或其药学可接受的盐、通过常规方法来制备。举例来说，为了产生具有所需要一致性的乳膏剂或油膏，可以将亲水材料和水以及约5wt％至约10wt％的化合物混合来制备乳膏剂或油膏。
本发明的药物组合物可以是适合于直肠给予的形式，其中载体是固体。优选该混合物形成单位剂量栓剂。合适载体包括可可脂及本领域通常使用的其它材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或融化的载体混合、而后冷却并在模具中成型来方便地形成。
除上述的载体组分之外，如上所述的药学制剂可以视情况包括一或多种额外载体组分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘结剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，为了使制剂与预定接受者的血液等渗压，可以包括其它助剂。含有式I所描述的化合物或其药学可接受的盐的组合物，也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
下列是式I化合物的代表性的药物剂型例子
实用性本发明的化合物是缓激肽受体尤其是缓激肽B1受体的拮抗剂或反向激动剂，并因此可有效用于治疗和预防通过缓激肽受体路径介导的疾病和病症，例如疼痛和炎症。该化合物可有效治疗或预防疼痛包括，例如内脏疼痛(例如胰腺炎，间质性膀胱炎，肾绞痛，前列腺炎，慢性骨盆疼痛)，神经性疼痛(例如带状疱状后神经痛，急性带状疱疹疼痛，神经伤害，“dynias”，例如慢性阴部疼痛，假肢痛，根踺撕裂，神经根病，疼痛性外伤性单神经病，疼痛性滞留神经病，腕管综合征，尺骨神经病，踝管综合征，疼痛性糖尿病性神经病变，疼痛性多发性神经病，三叉神经痛)，中枢性疼痛综合症(潜在可能由神经系统的任何水平上的任何病灶引起，包括但不局限于中风，多发性脑硬化，脊髓损伤)，和手术后疼痛综合症(例如，乳房切除术后的综合症，开胸术后综合症，残端痛))，骨和关节疼痛(骨关节炎)，脊柱疼痛(例如，急性的和慢性的下腰痛，颈疼痛，脊骨狭窄)，肩痛，反复性运动痛，牙痛，咽喉痛，癌症疼痛，灼伤疼痛，肌筋膜疼痛(肌肉伤害，肌纤维痛)，手术后、硬膜外术后疼痛和超前镇痛(包括但不局限于普通外科，整形外科，和妇科)，慢性疼痛，痛经(初级和二级)，以及与咽痛有关的疼痛，和变化源的炎症性疼痛(例如骨关节炎，类风湿性关节炎，风湿性疾病，结节性腱鞘炎和痛风，强直性脊柱炎，粘液囊炎)。
进一步的，本发明的化合物还可以用来治疗反应过度的呼吸道、和治疗与呼吸道疾病有关的炎症性作用，例如哮喘包括变应性哮喘(特应性的或非特应性的)以及锻炼引起的支气管收缩、职业性哮喘、病毒或细菌性哮喘加剧、其它非变应性哮喘和“喘息-婴儿综合症”。本发明的化合物也可以用来治疗慢性阻塞性肺病包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺炎、过敏性鼻炎(季节和长期性的)和血管舒缩性鼻炎。它们也可以有效阻止肺尘埃沉着病，包括铝质沉着病，煤肺病，石棉沉着病，石末沉着病，驼鸟毛尘肺，血铁过多症，硅肺，烟草中毒和棉屑沉着病。
本发明的化合物也可以用于治疗炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，过敏性肠综合症，胰腺炎，肾炎，膀胱炎(间质性膀胱炎)，眼色素层炎，炎症性的皮肤病例如牛皮癣和湿疹，类风湿性关节炎和由与灼伤、扭伤或骨折有关的外伤引起的浮肿，脑水肿和血管性水肿(包括遗传性血管性水肿和药品-引起的血管性水肿，例如通过血管紧张肽转化酶(ACE)或ACE/中性肽链内切酶抑制剂引起的血管性水肿，例如omepatrilat)。它们可以用于糖尿病性的血管病变，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病，后毛细血管耐受性，或与胰岛炎有关的糖尿病性症状(例如高血糖症，多尿，蛋白尿和增加的亚硝酸酯和激肽释放酶的尿排泄)。它们可以用作平滑肌弛缓药，用于治疗胃肠道或子宫的的痉挛。另外，它们可以有效阻止肝脏疾病，多发性脑硬化，心血管疾病，例如动脉粥样硬化，充血性心力衰竭，心肌梗塞；神经变性的疾病，例如帕金森氏症和阿尔兹海默氏病，癫痫，脓毒性休克例如抗循环血容量减少和/或抗降血压剂，头痛包括集束性头痛，偏头痛包括预防和急性的用途，中风，密闭性头部外伤，癌症，败血症，牙龈炎，骨质疏松症，良性前列腺肥大和活动亢进性膀胱。疾病和病症的动物模型一般在本领域是众所周知的，并且可以适于评估本发明化合物的可能的应用性。最后，本发明的化合物也可用作研究工具(在体内和体外)。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，本发明的化合物可有效用于治疗疼痛和炎症，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，该化合物可有效治疗或预防疼痛，包括例如骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉伤害，肌纤维痛)、手术期间的疼痛(普通外科，口腔外科，妇科)、神经性疼痛(后疱疹性神经痛)和慢性疼痛，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
尤其是，通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，可通过本发明的化合物有效地治疗炎症性的疼痛例如炎症性的呼吸道疾病(慢性阻塞性肺病)，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg，或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
进一步的，通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，本发明的化合物可以另外用于治疗哮喘、炎症性肠病、鼻炎、胰腺炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、眼色素层炎、炎症性的皮肤病、类风湿性关节炎和由与灼伤、扭伤或骨折有关的外伤引起的浮肿，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg，或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，它们可以在外科手术(例如作为手术后的镇痛药)之后使用，和治疗变化源的炎症性疼痛(例如骨关节炎，类风湿性关节炎，风湿性疾病，结节性腱鞘炎和痛风)，以及用于治疗与咽痛、月经或癌症有关的疼痛，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，它们可以用于治疗糖尿病性的血管病变、后毛细管耐受性或与胰岛炎有关的糖尿病性症状(例如高血糖症，多尿，蛋白尿和增加的亚硝酸酯和激肽释放酶尿排泄)，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，本发明的化合物可有效用于治疗炎症性皮肤病例如牛皮癣和湿疹，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，它们可以用作治疗胃肠道或子宫痉挛的平滑肌弛缓药，或用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胰腺炎，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，这种化合物可以治疗性地用于治疗反应过度的呼吸道和治疗与呼吸道疾病例如哮喘有关的炎症性作用，并用于控制、限制或逆转哮喘中的呼吸道反应过度，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，它们可以用来治疗内在性和外因性气喘，包括变应性哮喘(特应性的或非特应性的)以及锻炼引起的支气管收缩、职业性哮喘、病毒或细菌加重的哮喘、其它非变应性哮喘和“喘息-婴儿综合症”，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，它们也可以有效阻止肺尘埃沉着病，包括铝质沉着病、煤肺病、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、血铁过多症、硅肺、烟草中毒和棉屑沉着病以及成人呼吸窘迫综合征、慢性梗阻性的肺部或呼吸道疾病、支气管炎、过敏性鼻炎和血管舒缩性鼻炎，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
另外，通过给予片剂、扁囊剂或胶囊，它们可以有效阻止肝脏疾病，多发性脑硬化，动脉粥样硬化，阿尔茨海默氏病，脓毒性休克，例如作为抗循环血容量减少和/或抗降血压剂，脑水肿，头痛包括集束性头痛、偏头痛包括预防和急性使用，密闭性头部外伤，过敏性肠综合症和肾炎，每个片剂、扁囊剂或胶囊含有例如0.1mg，0.5mg，1mg，3mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，125mg，250mg或500mg的本发明化合物，每三至四个小时一次，一天一次、两次或三次，或(在延长释放制剂中)一周一次、两次或三次。
联合治疗。
式I的化合物可以在与其它用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物所用于的疾病和病症的其它药品的组合中使用。可以通过一定途径并以通常使用的数量与式I化合物同时或顺序给予这种其它药品。当式I的化合物与一或多种其它药品同时使用时，含有除式I化合物之外还含有这种其它药品的药物组合物是优选的。因此，除了式I的化合物之外，本发明的药物组合物包括那些还含有一或多种其它活性组分的药物组合物。可以单独给药或可以在同一药物组合物中给予的、与式I化合物结合的其它活性组分的例子包括但不局限于(1)吗啡及其它阿片受体激动剂包括可待因、羟可待酮、丙氧芬(Darvon)和曲马多；(2)非甾体抗炎药(NSAIDs)包括COX-2抑制剂例如丙酸衍生物(阿明洛芬，苯洛芬，氯环己苯酰丙酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪罗普洛芬，萘普生，奥沙普嗪，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸，和硫洛芬)，乙酸衍生物(消炎痛，阿西美辛，阿氯芬酸，环氯茚酸，双氯芬酸，二氯苯氧乙酸，芬克洛酸，芬噻唑酸，呋罗芬酸，布芬酸、伊索克酸，oxpinac，舒林酸，噻平酸，托美汀，齐多美辛，和佐美酸)，灭酸衍生物(氟灭酸，甲氯灭酸，甲芬那酸，尼氟灭酸和托芬那酸)，联苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯沙酸)，昔康类(伊索昔康，吡罗昔康，舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸盐(乙酰水杨酸，柳氮磺吡啶)和保泰松类(阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，单苯保泰松，羟保泰松，保泰松)，和昔布类(塞来昔布，valecoxib，罗非昔布和etoricoxib)；(3)皮质甾类例如倍他米松，布地缩松，可的松，地塞米松，氢化可的松，甲基氢化泼尼松，泼尼松龙，强的松和去炎松；(4)组胺H1受体拮抗剂例如溴苯那敏(bromopheniramine)，氯苯那敏，右氯苯那敏，曲普利定，氯马斯汀，苯海拉明，双苯拉林，曲吡那敏，羟嗪，甲吡吩嗪，异丙嗪，异丁嗪，阿扎他定，塞庚啶，安太唑啉，非尼拉敏，美吡拉敏，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，西替立嗪，地洛他定，非索那定和左西替利嗪；(5)组胺H2受体拮抗剂例如西咪替丁，法莫替丁和雷尼替丁；(6)质子泵抑制剂例如奥美拉唑，泮托拉唑和依美拉唑；(7)白细胞三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂例如扎鲁司特，孟鲁司特，普仑司特和齐留通；(8)用于咽痛、心肌缺血的药品包括硝酸脂，例如硝化甘油和异山梨醇硝酸脂，β阻断剂例如阿替洛尔，美托洛尔，心得安，醋丁洛尔，倍他索洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，柳胺苄心定，萘羟心安，心得平，喷布洛尔，心得静，索他洛尔和噻吗洛尔，和钙通道阻断剂例如地尔硫卓，维拉帕米，硝苯地平，苄普地尔，非洛地平，氟桂嗪，伊拉地平，尼卡地平和尼莫地平；(9)失禁药物例如抗毒蕈碱药，例如，托特罗定和oxybutinin)；(10)胃肠解痉药(例如阿托品，莨菪胺，双环胺，抗毒蕈碱药物，以及地芬诺酯)；骨骼肌松弛药(胺苯环庚烯，肌安宁，氯酚醚，氯唑沙宗，美他沙酮，美索巴莫，巴氯芬，硝苯呋海因，安定，或邻甲苯海拉明)；(11)痛风药物例如别嘌呤醇，羧苯磺胺和秋水仙碱；(12)用于类风湿性关节炎的药品例如氨甲喋呤，金诺芬，葡糖硫金和硫代苹果酸金钠；(13)用于骨质疏松症的药品例如二膦酸盐和雷诺昔酚；(14)解充血药例如假麻黄碱和苯丙醇胺；(15)局部麻醉药；(16)抗疱疹药品例如阿昔洛韦，伐昔洛韦和泛昔洛韦；(17)抗催吐药例如昂丹司琼和格拉司琼；(18)偏头痛药品例如替坦类(triptans)(例如雷射替坦，舒马曲坦)，麦角胺，氢化麦角胺，CGRP拮抗剂，(19)抗抑郁药(例如，三环类抗抑郁药(例如多虑平，盐酸氯米帕明，丙咪嗪，阿米替林，马普替林，去甲替林)，血清素-选择性的/血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如帕罗西汀，氟西汀，度洛西汀，vanlafexine)，β-肾上腺素能的阻断剂；(20)VR1拮抗剂；(21)抗惊厥剂(例如，加巴喷丁，普加巴林，拉莫三嗪，托吡酯，卡马西平，奥卡西平，苯妥英)；(22)谷氨酸盐拮抗剂(例如，氯胺酮及其它NMDA拮抗剂，NR2B拮抗剂)；(23)对乙酰氨基酚；(24)CCR2拮抗剂；(25)PDE4拮抗剂例如罗氟司特；(26)替加色罗(tegaserod)；(27)阿洛斯琼；(28)托吡酯；(29)组织蛋白酶K抑制剂；和(30)ACE/NEP抑制剂例如omepatrilat。
生物学评价(a)所选择化合物与缓激肽B1或B2受体结合的亲合性评价使用源于可稳定表达人类、兔、大鼠或狗的B1受体的CHO细胞、或可表达人类B2受体的CHO细胞进行放射性配体结合试验。对于所有的受体类型，从培养瓶中采集在PBS/1mM EDTA中的细胞，并在1000xg下离心10分钟。将细胞球粒在冰冷20mM HEPES、1mMEDTA、pH 7.4(溶解缓冲剂)中用polytron均化，并在20,000xg下离心20分钟。将表层球粒在溶解缓冲液中再均化，再次在20,000xg下离心，并将最终的球粒以5mg蛋白质/ml再悬浮在试验缓冲液(120mMNaCl，5mM KCl，20mM HEPES，pH值7.4)中，用1％BSA补充，并在-80℃冷冻。
试验的当天，将薄膜在14,000xg下离心5分钟，并在试验缓冲液中再悬浮至所需要的蛋白质浓度，试验缓冲液含有100nM enaliprilat、140μg/mL杆菌肽和0.1％BSA。3H-des-arg10、leu9胰激肽是用于人类和兔B1受体的放射性配体，3H-des-arg10胰激肽用于大鼠和狗B1受体，3H-缓激肽用于标记人类的B2受体。
对于所有的试验，将4μl DMSO储备溶液加入到试验管中，以稀释化合物，至2％的最终DMSO浓度。而后加入100μl放射性配体和100μl膜悬浮液。使用1μM des-arg10胰激肽来测定二级受体结合试验的非特异性结合，用1μM缓激肽测定B2受体的非特异性结合。将管在室温下(22℃)培养60分钟，而后使用Tomtec 96-孔采集系统过滤。使用Wallac Beta-平板闪烁计数器来计算通过过滤器所保持的放射性。
在上述试验中，本发明的化合物对于B1受体具有亲合性，正如通过小于5μM的结果所说明的那样。小于1μM的试验结果具有优点，小于0.5μM的结果更加具有优越性。进一步有利的是，本发明的化合物具有对缓激肽B1受体的亲合性，而非对于缓激肽B2受体的亲合性；更有利的是，对于B1受体的亲合性是对于B2受体亲合性的至少10倍，而且优选超过100倍。
(b)对于缓激肽B1拮抗剂的试验使用荧光成像板读数器(FLIPR)来监控B1激动剂引起的钙活动性。将表达B1受体的CHO细胞涂覆在96或384孔平皿上，并在Iscove′s调节的DMEM中培养过夜。用生理学缓冲盐溶液将孔洗涤两次，然后在37℃用4μM Fluo-3培养一小时。然后用缓冲盐溶液洗涤平皿两次，并将100μl缓冲液加入到每个孔中。将平皿放置在FLIPR单元中，并平衡两分钟。然后加入50μl体积的试验化合物，五分钟以后，加入50μl激动剂(des-argl胰激肽)。用不存在和存在拮抗剂时的相对荧光峰高来计算B1受体激动剂对于试验化合物响应的抑制度。典型地评估八至十个浓度的试验化合物，以建立抑制曲线，并使用四个-参数非线性回归曲线拟合程序来测定IC50值。
(c)缓激肽反向激动剂的试验使用短暂转染的HEK293细胞来评估人类B1受体中的反向激动剂活性。转染一天之后，用6uCi/ml[3H]肌醇将细胞瓶标记过夜。试验的当天，除去介质，并将附着细胞用2x20ml的磷酸缓冲盐水轻轻地冲洗掉。加入试验缓冲液(HEPES缓冲液生理盐，pH值7.4)，并通过轻敲瓶将细胞移除。在800xg下将细胞离心五分钟，并以1×106个细胞/ml再悬浮在补充有10mM氯化锂的试验缓冲液中。在室温下10分钟之后，将一半毫升的等分样品分配至含有试验化合物或媒介物的试管中。外加10分钟之后，将试管转入37℃的水浴中30分钟。通过加入12％高氯酸溶液终止培养，并将试管放置在冰上30分钟。然后用KOH将酸中和，并将试管离心至出现球粒淀出物。[通过标准离子交换色谱技术将形成的[3H]肌醇磷酸回收，并通过液体闪烁计数测定。通过试验化合物将[3H]肌醇磷酸累积的基底(用媒介物培养的细胞)水平减少的程度来测定反向激动剂活性。
使用的缩写在说明书中，下列缩写具有所指明的含义，除非另有说明Ac＝乙酰基；Boc＝叔丁氧羰基；Cat.＝催化剂；DCM＝二氯甲烷；DMF＝二甲基甲酰胺；DMADMA＝二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛；DMSO＝二甲亚砜；EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；HOBT＝1-羟基苯并三唑；LAH＝氢化锂铝；LDA＝二异丙基胺化锂；LiHMDS＝六甲基二硅胺化锂；Me＝甲基；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；Ph＝苯基；Rt＝室温；Tf＝trifiyl(三氟甲磺酰基)；THF＝四氢呋喃。
合成方法式I的化合物可以通过反应路线1所描述的一般方法来制备。使用形成酰胺键的标准试剂和反应条件，例如EDCI/HOBt，α-羟基羧酸(1)与芳基甲胺(2)偶合。
反应路线1
羧酸(1)是可商业购买的，或可以使用本领域众所周知的常规化学反应、由可商业购买的试剂来制备。胺(2)可以按照反应路线2至6列出的方法来制备。在反应路线2中，在三芳基膦例如三苯基膦、和金属催化剂例如乙酸钯的存在下，使用芳香硼酸衍生物(3)或合适的硼酯衍生物与芳族卤化物(4)之间的Suzuki反应，合成联芳基衍生物(5)。然后使用氢和金属例如Raney镍，在合适的溶剂中，将得到的氰基联苯基中间体(5)催化还原成联芳基胺衍生物(2a)。
反应路线2 或者，如在反应路线3中的图解，用合适的保护基例如Boc保护伯胺之后，使用钯催化剂、在合适的溶剂例如二甲亚砜中，将胺衍生物(6)制成频哪醇硼酯(8)。脱保护之后，采用Suzuki反应条件，该硼酯(8)与芳基卤衍生物(4)偶合，得到(2a)。
反应路线3
制备联芳基六亚甲基四胺衍生物的第三种方法描述在反应路线4中。使用钯催化将(9)与芳基锌化合物(10)偶合，首先制成联芳基部分(11)，如图所示。然后按照卤化、卤素与叠氮化物的亲核置换和还原的三步顺序，将联芳基(11)的甲基进行加工，形成相应的胺中间体(2a)。或者，在第四种方法中，联芳基六亚甲基四胺(2a)还可以由预先讨论的芳基腈(13)和芳基锌化合物(10)开始制备。然后使用氢将得到的联芳基腈(5)还原，形成(2a)。
反应路线4
制备联芳基六亚甲基四胺衍生物的第五种方法描述在反应路线5中。已知吡啶(14)(J.Chem.Soc，(1952)，2042-2046)的硝基还原和腈水解、随后是所得胺至氟化物的转化，得到(15)。用3步顺序将酰胺转化为醛(16)。用叔丁基亚磺酰胺形成亚胺、而后加入甲基格氏试剂，产生(17)，可以将其进一步加工形成如上所述的联芳基六亚甲基四胺。
反应路线5 反应路线6中的反应步骤举例说明了制备其中R1是苯并异噻唑啉部分的式(I)化合物。同时反应路线6描述了具体化合物的制备，该方法可以用来制备其它类似的式(I)化合物。
反应路线6 参考实施例提供下面的实施例来举例说明起始原料联芳基甲胺的制备。可以类似地制备其它联芳基甲胺。
I.2-[6-(氨甲基)-5-氟吡啶-3-基]-6-氟苯甲酸甲基酯在-78℃将LDA(40.9mmol，由11.4ml的二异丙胺和16.4ml的2.5M正丁基锂/己烷制备)的200ml THF溶液用逐滴加入的在50ml THF中的2-氰基-3-氟吡啶(5.0g，40.9mmol)处理。10分钟之后，加入碘(10.4g，40.9mmol)的10mL THF溶液。30分钟后，将反应用40mL水淬灭，而后用硫代硫酸钠水溶液处理。将混合物用醚稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-氟-4-碘代吡啶-2-腈，其产生与理论一致的质子核磁共振谱。
在-78℃，将LDA(16.9mmol)的200ml THF溶液用逐滴加入的在50ml THF中的上述腈(4.2g，16.9mmol)处理。2小时后，将反应用水淬灭，并升温至室温。将混合物用醚稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-氟-5-碘代吡啶-2-腈，其产生与理论一致的质子NMR谱。
通过套管，将上述腈(1.08g，3.87mmol)的10ml THF溶液和四三苯基膦钯(0.18g，0.16mmol)加入到[3-氟-2-(甲氧基-羰基)苯基](碘代)锌(由2-氟-6-碘代苯甲酸甲基酯和Reike锌制备)的20ml THF溶液中。将混合物加热至回流一小时，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)-6-氟苯甲酸甲基酯，其得到与理论一致的质子NMR谱。
向上述酯(0.75g，2.7mmol)的NH3/MeOH(5ml，2.0M)搅拌溶液中加入Raney2800镍(水中的浆液)。将混合物在H2(气球)氛围下、在室温下搅拌6小时。然后通过玻璃滤纸过滤混合物，用额外的MeOH洗涤。将得到的溶液真空浓缩，并与甲苯共沸三次，得到粗品标题化合物(0.65g，2.34mmol)。
II.(1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(甲氧羰基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙铵氯化物。
将2，4-二氯-6-羟基苯甲醛(5.00g，26.18mmol)的125ml甲醇溶液冷却至0℃。加入高氯酸(70％，1.47ml，16.23mmol)，并搅拌该溶液10分钟。在0℃，将氧化钒(V)(0.190g，1.05mmol)加入到单独烧瓶中的过氧化氢溶液(30％，在水中，11.90mL，104.7mmol)中。搅拌此溶液，直至催化剂溶解，产生澄清橙色的溶液，将其逐滴加入至甲醇溶液中。将反应慢慢地升温至室温，并搅拌过夜。真空浓缩溶液，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机提取物，周Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2，4-二氯-6-羟基苯甲酸甲基酯，其得到与理论一致的质子NMR谱。
将上述酯(4.64g，20.99mmol)和吡啶(1.87ml，23.09mmol)的100mlCH2Cl2溶液冷却至0℃。加入三氟甲磺酸(4.94ml，29.39mmol)，并搅拌该溶液2小时。用碳酸氢钠水溶液、硫酸铜水溶液和盐水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2，4-二氯-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲基酯，其得到与理论一致的质子NMR谱。
在N2氛围下，向5-溴-3-硝基吡啶-2-腈(4.71g，20.7mmol)的MeOH(319ml)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(27.97g，123.9mmol)。将反应加热至40℃，保持40分钟，真空浓缩，并与甲苯共沸。将残余物溶于乙酸乙酯中，并加入10％碳酸氢钠水溶液，直到溶液呈碱性。用CHCl3提取水层3次，并将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺，其得到218.2的M+H+(81Br)质量离子(ES+)。
向上述甲酰胺(40.0g，185.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入四氟硼酸亚硝(nitrosonium tetrafluoroborate)(22.71g，191.4mmol)。将反应在室温下搅拌4.5小时，然后真空浓缩并与甲苯共沸。将残余物悬浮在甲苯(1100ml)中，并加热至100℃，保持2小时。将反应真空浓缩，并将残余物悬浮在CH2Cl2中。收集固体，得到5-溴-3-氟吡啶-2-甲酰胺，其得到与理论一致的质子NMR谱，和219.1的M+H+(79Br)质量离子(ES+)。
将上述粗品甲酰胺(40.50g，184.9mmol)的HCl(12N，539.4ml，6.472mol)溶液加热至120℃，保持1小时。将反应冷却到室温，并慢慢地加入NaOH(20％)至pH值～6。真空浓缩溶液，并与甲苯共沸3次。将残余物用40％MeOH/CHCl3彻底地提取，并过滤。重复此过程三次。将合并的滤液浓缩，并与甲苯共沸3次，得到5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸，其得到218.1的M+H+(79Br)质量离子(ES+)。
将上述粗品羧酸(40.65g，184.8mmol)、O，N-二甲基羟基-胺盐酸盐(21.63g，221.7mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(70.85g，369.6mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.497g，18.48mmol)和三乙胺(16.48ml，118.3mmol)的200ml DMF溶液在室温搅拌过夜。将溶液部分地真空浓缩，并在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯提取4次，并将合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，提供5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其得到与理论一致的质子NMR谱，和263.01的M+H+(79Br)质量离子(ES+)。
在-78℃，向上述粗品甲酰胺(27.94g，106.2mmol)的THF(350ml)溶液中逐滴加入LAH(1M在THF中，45.67ml，45.67mmol)。将反应在-78℃下搅拌2小时，然后加入H2O(100mL)和盐水(100mL)。将混合物升温至室温，并真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。将水层用乙酸乙酯提取4次。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶填料过滤，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛，其得到与理论一致的质子NMR谱。
向(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(9.898g，81.67mmol)的CH2Cl2(160ml)溶液中加入5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛(16.66g，81.67mmol)、对甲苯磺酸吡啶(1.026g，4.08mmol)和硫酸镁(49.15g，408.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用0至10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-[(1E)-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)次甲基(methylidene)]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其得到与理论一致的质子NMR谱和307.0的M+H+(81Br)质量离子(ES+)。
在N2氛围下，将上述亚磺酰胺(18.63g，60.65mmol)的CH2Cl2(375ml)溶液冷却至-50℃。逐滴加入甲基氯化镁(3M，在THF中，30.32ml，90.97mmol)，将反应搅拌1小时。30分钟之后，加入额外的甲基氯化镁(5.0ml，15.0mmol)，以使反应完成。加入水(200ml)和盐水(200ml)，并使反应升温至室温。将水层用CH2Cl2提取4x，并将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用10-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，其得到与理论一致的质子NMR谱和325.0的M+H+(81Br)质量离子(ES+)。
在N2氛围下，将上述亚磺酰胺(0.500g，1.55mmol)、二(频哪醇基(pinacolato))二硼(0.412g，1.62mmol)、乙酸钾(0.456g，4.64mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(0.030g，0.041mmol)在5ml DMF的混合物加热至90℃，保持4小时。加入额外的二(频哪醇基(pinacolato))二硼(0.295g，1.16mmol)和3-氯过氧苯甲酸(861mg，4.99mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.030g，0.041mmol)，使反应完成。将该反应混合物冷却至室温，并加入2，4-二氯-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲基酯(0.546g，1.55mmol)、碳酸钠(2M，2.32ml，4.64mmol)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.003g，0.041mmol)。将反应混合物加热至90℃，保持1.5小时，然后冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机提取物，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行硅胶色谱处理，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(6-{(1R)-1-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]乙基}-5-氟吡啶-3-基)-4，6-二氯苯甲酸甲基酯，其得到与理论一致的质子NMR谱。
向上述产物的甲醇(1.2ml)溶液中加入HCl/二烷溶液(4M，1.2ml，4.6mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩，得到标题化合物，M+H+(ES+)343.01。
III.4’-[(1R)-1-氨乙基]-3-氟-1，1’-联苯基-2-羧酸甲酯盐酸盐将可商业购买的(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺进行BOC保护，使用本领域技术人员已知的标准方法，产生(1R)-1-(4-溴苯基)乙基-氨基甲酸叔丁基酯。
在室温下，在N2氛围中，向上述氨基甲酸酯(7.6g，25.3mmol)的DMSO(20ml)溶液中加入二(频哪醇基(pinacolato))二硼(7.07g，27.9mmol)、二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(2.06g，2.53mmol)和乙酸钾(7.45g，76.0mmol)。将得到的混合物在80℃加热1小时。通过加入EtOAc淬灭反应，并通过硅藻土过滤。用水洗涤有机提取物三次，用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，形成(1R)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁基酯澄清浅黄色油，具有333的质量离子(ES+)。
向上述氨基甲酸酯(1.0g，2.9mmol)和2-氟-6-碘代苯甲酸甲基酯(1.2g，4.32mmol)在25ml 5∶1的THF水混合物中的搅拌溶液中加入碳酸钾(1.2g，8.64mmol)、三邻甲苯基膦(350mg，1.15mmol)，最后加入乙酸钯(65mg，0.29mmol)。然后密封反应容器，并放置到90℃油浴中过夜，搅拌并加热。约18小时之后，将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释。将有机物用盐水(x4)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到油。对该油进行硅胶色谱处理，用10-60％EtOAc/己烷洗脱，得到4’-{(1R)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3-氟-1，1’-联苯基-2-羧酸甲基酯(205mg)，通过LC/MS和质子NMR发现其是纯的。
将上述羧酸酯(205mg，0.60mmol)溶于MeOH(15ml)中，并冷却至0℃。将此均相溶液用无水HCl饱和，并搁置20分钟。然后向溶液中鼓入干燥氮气约30分钟。然后减压除去溶剂，得到油性残余物。然后将油溶于DCM中，并除去溶剂。重复该过程，直至获得固体胺盐酸盐。
IV.N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基]乙酰胺。
步骤1.2，5-二溴-3-硝基吡啶将2-羟基-3-硝基-5-溴吡啶(1当量)悬浮在甲苯(3vol)中，并加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1当量)。将混合物避光保存。在大约90℃，用1.5小时将溴氧化磷(1.2当量)的甲苯(2vol)溶液加入到该吡啶混合物中，并在90℃将反应老化约14小时。将反应混合物冷却到室温，并加入水(10vol)和甲苯(5vol)。分开各层，并将有机层用1NNaOH(2×10vol)和H2O(5vol)洗涤。减压浓缩该批料，得到所需要的产物。
步骤2.5-溴-3-硝基吡啶-2-腈将步骤1的化合物(1当量)悬浮在丙腈(3vol)中。加入氰化铜(1.1当量)，并将混合物加热至至90℃，老化约17小时。将反应混合物冷却到室温，并加入乙酸异丙酯(12vol)和饱和盐水(8vol)。将混合物搅拌15分钟，并分开各层。用盐水(4×6vol)洗涤上端的有机层。减压浓缩该批料，得到所需要的产物。
步骤3.5-溴-3-氟吡啶-2-腈将硫酸(0.02当量)加入到氟化四丁铵(3当量)的DMF(5vol)溶液中，并将该混合物冷却至-40℃。加入步骤2化合物(1eq)的DMF(2vol)溶液，保持温度＜-35℃。约20分钟后加入2N HCl(3vol)，而后加入1NHCl(15vol)。过滤收集沉淀产物，得到所需要的产物。
步骤4.N-[1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙烯基]乙酰胺将步骤3的化合物(1eq)溶于甲苯(10vol)中。将该批料冷却至-10℃，并加入MeMgCI(1.5eq)，保持温度＜0℃。将混合物老化1h，用大约30分钟加入乙酸酐，保持温度＜0℃。将反应在-10℃下老化18小时。用半饱和的NaHC03(6vol)淬灭混合物，并在20-25℃老化30分钟。分离各层，并将分离机层用水(5vol)、10％Na2SO4水溶液(2×5vol)和水(2×5vol)洗涤。真空浓缩该批料，得到标题化合物。
步骤5.N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基]乙酰胺在一个充氮的手套箱(＜10ppm O2)中，(S，S，R，R)-Tangphos(1.05当量，相对于Rh)与(COD)2RhBF4结合，并溶于甲醇中，制成以Rh计算0.107M的溶液。将该催化剂溶液老化1小时。
在一个充氮的手套箱中，将该催化剂溶液(((S，S，R，R)-(Tangphos)Rh(COD)BF4，0.00284当量，S/C＝352)转入一个不锈钢圆筒中，用甲醇冲洗(1体积)。向一个单独的不锈钢圆筒中加入额外投料的甲醇(1体积)。这两个圆筒通过一个球型阀门连接。将步骤4的烯胺(54wt％，在MeOH中)通过真空装置引入带搅拌的反应釜中，而后用甲醇(10mL/g烯胺)冲洗。然后用氮气(3X)将该溶液脱气。将含有催化剂溶液的不锈钢容器通过软管与反应釜通连。将反应釜放置在在局部真空中，并将催化剂溶液引入反应釜中，而后用MeOH冲洗。将该溶液用H2(100psig)脱气3X，并调节最终压力至20psig。反应温度设置在25℃，并开始搅拌。20分钟之后，将反应压力增至98psig。将混合物额外氢化4小时。对映体过量是99.5％。
从反应釜中除去该批料，真空浓缩，并将溶剂转变成乙酸异丙酯(IPAc)，至10mL/g的最后浓度。通过硅胶(300wt％)过滤IPAc溶液，并用1体积的IPAc洗涤。加入Darko KB-B(50wt％)，并将混合物在20-25℃老化16小时。将该批料通过Solka Floc过滤，并用IPAc(1.1体积)洗涤滤饼。真空浓缩该批料，得到标题化合物。
V.3-(2-溴-4-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1，2，4-二唑。
在室温，在一个配备有鼓泡器的2升圆底烧瓶中，将2-溴-4-氯-6-氟苯胺(25.0g，111mmol)的200ml无水DCM溶液用四氟硼酸亚硝(14.3g，123mmol)处理。1小时之后，观察到苯胺全部消耗掉。将该反应混合物冷却至0℃，而后加入氰化钾(14.5g，223mmol)。在快速搅拌下，慢慢地加入硫酸铜六水合物(55.6g，223mmol，在125ml水中)的水溶液，产生大量的气体。搅拌40分钟之后，除去冰浴，并使反应升温至室温。在室温下1小时之后，用额外的DCM稀释反应混合物，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液慢慢地淬灭，直至不再观察到额外的气体逸出。然后将得到的非均相混合物通过大的硅藻土衬垫过滤，如果需要，用DCM洗涤。然后用饱和盐水洗涤有机滤液两次，而后用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，形成物质，对其进行硅胶色谱处理，用0-25％DCM/庚烷洗脱。收集含有馏份的产物，并除去溶剂，得到9.76克的2-溴-4-氯-6-氟苯并腈，其得到与理论一致的LC/MS和质子NMR谱。
向21ml的乙醇中加入上述腈(5.00g，21.3mmol)，而后加入过量羟胺(21ml的50％羟胺含水溶液)。然后将此混合物加热至60℃，同时对大气开放。1.5小时之后，通过LC/MS分析判断反应完成。将混合物冷却至室温，而后用乙醚和水稀释。用额外的水洗涤醚层，然后用饱和盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层，过滤然后浓缩，获得5.5g未纯化的羟胺络合物。将该物质与平行制备的一当量数量的未纯化的羟基-胺络合物结合，得到～11.1g的总质量。将11.1g的该物质溶于DMA(38.7g，290mmol)中，并在室温搅拌30分钟。然后用乙醚稀释反应混合物，并用水、半饱和盐水、然后盐水洗涤，而后用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，形成物质，对其进行硅胶色谱处理，用40-85％DCM/己烷洗脱。收集含有馏份的产物，除去溶剂，得到5.08g的标题化合物，其得到与理论一致的LC/MS和质子NMR谱。
提供下面的实施例来举例说明本发明，不应将其理解为以任何方式限制权利要求的范围。
实施例14’-({[(1-羟基环丙基)羰基]氨基}甲基)联苯基-2-羧酸甲基酯
4’-(氨甲基)联苯基-2-羧酸甲基酯(0.325g，1.35mmol)、1-羟基环丙烷羧酸(0.151g，1.48mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.248g，1.62mmol)悬浮在THF/DCM(13ml的THF/6.5ml的DCM)的混合物中，而后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.336g，1.75mmol)。该溶液快速地转变为均匀溶液，但5分钟之后恢复为非均匀混合物。3小时之后，将溶剂混合物转换为纯的DCM，而后通过硅胶色谱纯化，用1-5％甲醇/DCM洗脱，形成标题化合物。
LRMS(ES，M+H+)326.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.53(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.29(bd，J＝8.4Hz，2H)，7.19(bs，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.55(bs，1H)，1.43(m，2H)，1.07(m，2H).
实施例2(2R)-N-((1R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺 将参考实施例IV的化合物(20.6g，79.1mmol)的210ml无水MeOH溶液冷却至0℃，而后用无水氯化氢饱和。然后连接冷凝器和油鼓泡器，并将溶液加热至85℃，保持5小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，获得黄色固体。将该固体溶于200mL的DCM和210mL氢氧化钠水溶液(1M，210mmol)中。然后加入Boc-酸酐(23g，105mmol)，并搅拌反应16小时。然后分离各层，并将有机层用DCM提取一次。将合并的有机物用饱和盐水洗涤，而后用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，形成物质，对其进行硅胶色谱处理，用5-30％EtOAc/己烷洗脱。收集含有馏份的产物，除去溶剂，得到25.1g的[(1R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，其得到与理论一致的LC/MS和质子NMR谱。
将乙酸钾(3.43g，35.0mmol)、上述氨基甲酸酯(3.72g，11.7mmol)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(3.85g，15.2mmol)的混合物在一个盖有橡胶隔片的密封管式反应容器中溶于24mL的DMSO中。然后将该非均匀混合物排气，并用氮气吹扫三次，而后引入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)与DCM(1∶1)的络合物(0.426g，0.583mmol)。然后将非均匀混合物排气，并用氮气吹扫两次，而后用聚四氟乙烯螺旋封盖替代隔片。然后将密封容器加热至90℃，保持1.5小时。冷却至室温之后，加入碳酸钾(3.22g，23.3mmol)、水(3ml)、参考实施例V的化合物(3.74g，12.8mmol)和额外的钯催化剂(0.426g，0.583mmol)，并再次密封该反应。加热到80℃后3小时，将反应冷却，然后用水和EtOAc淬灭。将水层用EtOAc提取一次。将合并的有机层用额外的水、然后用盐水洗涤，而后用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，形成物质，对其进行硅胶色谱处理，用10-35％EtOAc/己烷洗脱。收集含有各馏份的产物，除去溶剂，得到3.62g的((1R)-1-{5-[5-氯-3-氟-2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯。
将上述BOC-保护的物质溶于100ml的MeOH中，然后冷却至0℃。然后向溶液中鼓入无水HCl气体3分钟。使反应混合物在0℃静置30分钟之后，除去溶剂。加入额外的MeOH，然后在真空下除去，而后加入并除去DCM(两次)，得到3.10g的胺盐酸盐泡沫状固体。
在一个200ml圆底烧瓶中，向上述胺盐酸盐(4.54g，11.7mmol)中加入无水DCM(31ml)、(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(2.78g，17.6mmol)、HOBt.H2O(0.898g，5.86mmol)、三乙胺(2.97g，29.3mmol)，最后加入EDCI(3.60g，18.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LC/MS判定反应完成之后，对反应混合物(不用后处理或除去溶剂)进行硅胶色谱处理，用20-60％EtOAc/己烷洗脱。收集含有各馏份的产物，除去溶剂，得到3.61g的标题化合物泡沫状固体。通过LCMS(ES MS，M+H+实测值491)和质子NMR(400MHz，CD3ODδ8.208，8.204，7.569，7.564，7.558，7.546，7.541，7.537，7.533，7.518，7.515，7.513，7.510，5.381，5.366，5.363，5.349，5.346，5.331，2.546，1.576，1.468，1.451)确定纯度。
按照实施例1和2提供的一般方法来制备下面的化合物。起始原料α-羟基羧酸可商业购买的，或者可以使用本领域众所周知的常规反应、由可商业购买的试剂来制备。起始原料联芳基甲胺可以通过参考实施例部分和常规反应路线中提供的方法、使用可商业购买的或可以使用本领域众所周知的常规反应、由可商业购买的试剂制备的试剂来制备。
表1
表2
表3
表权利要求
1.式(I)的化合物和其药学可接受的盐 其中Y是CH或N；R1是 R2a选自(1)选自Ra的基团，(2)(CH2)nNRbC(O)Ra，(3)(CH2)nNRbSO2Rd，(4)(CH2)nNRbCO2Ra，(5)任选被1-3个独立选自下列的基团取代的(CH2)k-杂环卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-3卤代烷基，其中所述杂环是(a)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，其中所述环是任选苯并稠合的；或(b)含有1至3个环氮原子的6-元杂芳环和其N-氧化物，其中所述环是任选苯并稠合的，(6)(CH2)kCO2Ra，和(7)(CH2)kC(O)NRbRc，R2b是OH或选自R2a的基团；或R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元碳环，该碳环任选被1至4个独立地选自卤素、ORa、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代；R3a和R3b独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；R4a和R4b独立地选自氢和卤素；R6选自(1)任选被1-5个独立地选自下列的基团取代的C1-8烷基卤素，硝基，氰基，CORa，CO2Ra，C(O)NRbRc，ORa，OC(O)Ra，SRa，SO2Rd，S(O)Rd，NRbRc，NRbC(O)Ra，NRbSO2Rd，和NRbCO2Ra，(2)C3-8环烷基，(3)任选被CO2Ra取代的C2-8烯基，(4)卤素，(5)氰基，(6)硝基，(7)NRbRc，(8)NRbC(O)Ra，(9)NRbCO2Ra，(10)NRbC(O)NRbRc，(11)NRbC(O)NRbCO2Ra，(12)NRbSO2Rd，(13)CO2Ra，(14)CORa，(15)C(O)NRbRc，(16)C(O)NHORa，(17)C(＝NORa)Ra，(18)C(＝NORa)NRbRc，(19)ORa，(20)OC(O)Ra，(21)S(O)vRd，(22)SO2NRbRc，(23)任选被取代的杂环，其中杂环是(a)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，(b)具有1至3个环N原子的6-元杂芳环，(c)4，5-二氢-唑基或(d)4，5-二氢-1，2，4-二唑基，且其中所述取代基是1至3个独立地选自C1-4烷基的基团，C1-4烷基任选被1至5个卤素原子、ORa或OC(O)Ra取代，(24)任选被独立选自下列的基团取代的苯基卤素，硝基，氰基，ORa，SRa，C1-4烷基和C1-4卤代烷基，和(25)OSO2Rd；R7选自氢和卤素；R8和R9独立地选自氢和R6基团；条件是R6、R8和R9中的至多一个是杂环；Ra选自(1)氢，(2)任选被1至5个卤素原子、OH、SH、O-C1-4烷基或S-C1-4烷基取代的C1-7烷基，(3)任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷基氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，和(4)C3-6环烷基；Rb和Rc独立地选自(1)氢，(2)任选被1至5个独立地选自卤素、氨基、CO2Ra、ORa、单-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基的基团取代的C1-4烷基，(3)任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，和(4)C3-6环烷基，或Rb和Rc与它们连接的氮原子一起形成4-、5-或6-元环，该环任选地含有选自NRe、O、S、S(O)和S(O)2的额外杂原子；Rd选自(1)C1-4烷基，(2)C1-4卤代烷基，(3)C1-4烷氧基，(4)任选被1至3个选自卤素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，(5)吡啶基，和(6)吡啶基N-氧化物；Re选自氢，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C(O)H和C(O)C1-4烷基；n是1、2或3；k是0、1、2、3或4；和v是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R2a、R2b和它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元碳环、所述环任选被1至4个独立地选自卤素、ORa、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代。
3.权利要求1的化合物，其中R1是 其中R6、R8和R9如权利要求1中所定义。
4.权利要求3的化合物，其中R6选自(1)-CO2-C1-4烷基，(2)C1-4烷氧基，和(3)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，所述环任选被C1-4烷基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R8是氢或3-卤代、且R9是氢或5-卤代。
6.权利要求1的化合物，其中R1是 其中R4a、R4b和Ra如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中R4a和R4b各自是氟。
8.具有式(Ia)的权利要求1的化合物和其药学可接受的盐 其中m是1至5；Y是N或CH；R3a和R3b中的一个是氢、另一个是氢或甲基；R7是氢或氟；R6选自(1)-CO2-C1-4烷基，(2)任选被1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基，和(3)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，所述环任选被C1-4烷基取代；R8和R9独立地是氢或卤素。
9.具有式Ib的权利要求1的化合物和其药学可接受的盐 其中R3a、R3b、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义，R2a′和R2b′独立地选自(1)氢，(2)任选被1至5个卤素原子、SH、OH、SC1-4烷基或OC1-4烷基取代的C1-7烷基，(3)任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团取代的(CH2)k-苯基，(4)C3-6环烷基，(5)(CH2)k-吡啶基，和(6)(CH2)k-吲哚基。
10.权利要求9的化合物，其中R2a′和R2b′独立地是任选被1至5个卤素原子取代的C1-7烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R3a和R3b中的一个是氢、另一个是氢或甲基；R7是氢、氯或氟；R6选自(1)-CO2-C1-4烷基，(2)任选被1至5个卤素原子取代的C1-4烷氧基，和(3)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，所述环任选被C1-4烷基取代；R8和R9独立地是氢或卤素。
12.具有式Ic的权利要求1的化合物和其药学可接受的盐 其中Y是N或CH；R7是H、氯或氟；R3a是H或甲基；R6选自(1)-CO2-C1-4烷基，(2)C1-4烷氧基，(3)C1-4卤代烷氧基，和(4)具有选自N、O和S的环杂原子、且任选具有至多3个额外环氮原子的5-元杂芳环，所述环任选被C1-4烷基取代；R8和R9独立地是氢或卤素。
13.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
14.在哺乳动物中治疗或预防缓激肽B1受体介导的病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.在哺乳动物中治疗或预防疼痛的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.在哺乳动物中治疗或预防选自急性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛的疼痛的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防缓激肽B1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中所述疾病或病症是急性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛。
全文摘要
通式(I)的α－羟基酰胺衍生物是缓激肽B1拮抗剂或反向激动剂，用于治疗或预防例如疼痛症状和与缓激肽B1路径有关的炎症。R
文档编号C07C23/00GK1898198SQ200480038255
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月17日 优先权日2003年12月22日
发明者M·R·伍德, N·J·安东尼, M·G·博克, S·D·库杜克 申请人:默克公司