作为cbi调节剂的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：作为cbi调节剂的吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的某些化合物、制备这样的化合物的方法、它们在 治疗肥胖症、精神病和神经障碍中的用途、它们治疗应用的方法及包 含它们的组合物。
背景技术：
已知某些CB!调节剂(被称为拮抗剂或反向激动剂)用于治疗肥胖 症、精神病和神经障碍(W001/70700、 EP 658,546和EP 656,354)。在WO 95/15316 、 W096/38418 、 W097/11704 、 W099/64415 、 EP 418 845和WO2004050632中公开了具有抗炎活性的吡唑。WO 2004050632 公开了 1,1-二曱基乙基[2-[4-[3-[(乙基曱基氨基)羰基]-1-(4-曱氧基苯 基)-lH-p比唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸酯，5-[4-(2-氨基乙氧基)苯 基]-N-乙基-l-(4-曱氧基苯基)-N-曱基-177-吡唑-3-甲酰胺，1-[[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1//-吡唑-3-基]羰基]哌啶和1,1-二 甲基乙基[2-[4-[1-(4-曱氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-他唑-5-基]苯氧 基]乙基]-氨基甲酸酯。在WO2004050632中举例说明的所有化合物排 除在本发明要求的化合物的范围之外。在US 5,624,941、 WO01/29007、 WO2004/052864、 WO03/020217、 US 2004/0119972、 Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), 642-645 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2393-2396 2004、 Biochemical Pharmacology, 60(9)， 1315-1323 2000、 Journal of Medicinal Chemistry, 42(4)， 769-776 1999 和公开号为US 2003199536美国专利申请中公开了作为具有CBj周节 活性的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺衍生物。将在这些文件中公开的所有 化合物从本申请中排除。共同未决的申请PCT/GB2005/000534公开了式(A)的CBi拮抗剂及 其可药用盐，<formula>formula see original document page 10</formula>其中尺表示a)被一个或多个下述基团取代的Cw烷氧基i)氟，ii)基 团NReRd,其中Re和Rd独立地表示H、 Cw烷基或d-6烷氧基羰基， 条件是Re和Rd之一不能为H，或iii)l，3-二氧戊环-2-基b)R^表示任选地被一个或多个下述基团取代的C4-6烷氧基i)氟，ii)基团NReRd,其 中W和Rd独立地表示H、 d—6烷基或d—6烷氧基羰基，条件是Re和Rd不能为H,或111)1,3-二氧戊环-2-基c)式苯基(CH2)pO，其中p为l、 2或3，并且笨环为任选地被l、 2或3个Z表示的基团取代，或d)基 团R5S(0)20或R5S(0)2NH,其中115表示任选地被一个或多个氟取代的 Q—6烷基，或RS表示苯基或杂芳基，其中每个任选地被l、 2或3个Z 表示的基团取代，e)式(R"3Si，其中W表示d—6烷基，其可以相同或 不同，或f)式RbO(CO)O的基团，其中Rb表示Cw烷基，其任选地被 一个或多个氟取代；Ra表示卣素、Cw烷基或Cw烷氧基；m为0、 1、 2或3;f表示Cw烷基、Cw烷氧基、羟基、硝基、氰基或卣素;n为0、 1、 2或3; R3表示a)基团X-Y-NR7R8, 其中X为CO或S02,Y不存在，或表示任选地:故d-3烷基取代的NH; 并且117和118独立地表示C"烷基，任选地被1、 2或3个W表示的基团取代；Cws环烷基， 其任选地被1、 2或3个W表示的基团取代；(Cw5环烷基)d-3亚烷基， 任选地被l、 2或3个W表示的基团取代；基团-(CH2》(苯基)s，其中r 为0、 1、 2、 3或4，当r为0时，s为l,或s为l或2，并且苯基4壬 选地,皮一个、两个或三个Z表示的基团取代；饱和的5至8元杂环基，其包含一个氮和任选地氧、硫或一个另 外的氮，其中所述杂环基任选地被一个或多个d.3烷基、羟基或苄基 取代；基团-(CH2)tHet，其中t0、 1、 2、 3或4,所述亚烷基链任选地被 一个或多个d—3烷基取代，并且Het表示芳香杂环，其任选地被一个、 两个或三个选自Cw烷基、d—5烷氧基或卣素，其中所述烷基和烷氧基 任选地:故一个或多个氟独立地取代；或者W表示H,并且RS如上述定义的；或者117和118与它们连接的氮原子一起表示饱和的或部分不饱和的 5至8元杂环基，其包含一个氮和任选地下述之一氧、硫或另一个氮； 其中所述杂环基任选地被一个或多个Cw烷基、羟基、氟或千基取代；或b)嚅唑基、异嚅唑基、噻唑基、异噻唑基、嘈、二唑基、噻二唑基、 口比咯基、p比p坐基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、p夫喃基或喏哇啉 基、各自任选地被l、 2或3个基团Z取代；W表示H、卣素、羟基、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基，或d—6烷 氧基Cw亚烷基，其包含最多6个碳原子，每个基团任选地被一个或 多个氟或氰基取代；Z表示Cw烷基、d-3烷氧基、羟基、卤素，三氟甲基，三氟甲基 硫基，二氟甲氧基，三氟曱氧基、三氟曱基磺酰基、硝基、氨基、单或二d—3烷氧基羰基,羧基、氰基、氨基曱酰基,单或二d—3烷基氨基曱酰基和乙酰基；和W表示羟基、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、单或二Cw烷基 氨基、Q-6烷氧基羰基或杂环胺，选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述杂环胺任选地被Cw烷基或羟基取代；但不包括1,1-二曱基乙基[2-[4-[3-[(乙基甲基氨基)羰基]-1-(4-甲氧 基苯基)-l/7-p比唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸酯和1,1-二曱基乙基 [2-[4-[1-(4-曱氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-他唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸酯。将在该申请中举例说明的化合物从本申请中排除。然而， 仍然存在具有改善的物理化学性质和/或DMPK性质和/或药效学性质 的CB!调节剂的需要。已经发现选择的化合物满足这一需要。发明内容本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐W表示基团1150-其中115表示被一个或多个氟取代的(33-7烷基，或Rs表示任选地被一个或多个氟取代的C3—7烷基石黄酰基；R"表示d-4烷基、羟基、氟、氯或氰基，其中当n〉l时，每个R2 独立地选择；R"表示a)环己基，任选地被一个或多个下述基团取代羟基、氟、 氨基、单或二d—3烷基氨基、羧基或Cw烷氧基羰基，b)哌啶子基，被 一个或多个羟基取代，c)仅仅当应用下述之一 时，为未取代的哌啶子基 W表示氰基或W表示3-氟丙基磺酰氧基或Ri表示3,3,3-三氟丙氧基或 Ri表示3-氟丙氧基或R"为甲基，d)苯基，被一个或多个下述基团取代 羟基、卣素或d-4烷基，e)吡吱基，被d—4烷基取代，或f)C4.9烷基；R"表示氰基或甲基；和n为l、 2或3。应当理解当n为2或3时，基团112独立地选择，使得它们可以相 同或不同。在第一组式I的化合物中，W表示正-丁基磺酰氧基，正-丙基磺酰 氧基，3-甲基丁基磺酰氧基、4,4,4-三氟丁基-1-磺酰氧基、4-氟丁基-1-磺酰氧基、3,3,3-三氟丙基-1-磺酰氧基、3-氟丙基-l-磺酰氧基、4，4,4-三氟丁氧基、4-氟丁氧基、3，3,3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基。在第二组式I的化合物中，112其中112表示氯、氟、氰基、羟基或 甲基，并且n为1、 2或3。在第三组式I的化合物中，W表示被一个或多个下述基团取代的 环己基羟基、氟、氨基、单或二氨基、单或二 Cw烷基氨基、羧基 或d—4烷氧基羰基；例如2-羟基环己基，3-羟基环己基，4-羟基环己基， 2-氨基环己基，3-氨基环己基，2-二曱基氨基环己基,3-二甲基氨基环己基或4,4-二氟环己基。在一组化合物中，所述取代基处于2位或3位。 在另 一组化合物中，在环己基环上的取代基相对于所述酰胺的氮为顺 式构型。在另一组化合物中，在环己基环上的取代基相对于所述酰胺 的氮为反式构型。在第四组式I的化合物中，R^表示哌啶子基，任选地被一个或多 个羟基取代，例如3-羟基哌啶子基或4-羟基哌啶子基。在第五组式I的化合物中，R3表示未取代的哌啶子基，但是仅仅 当应用下述之一时W表示氰基或W表示3-氟丙基磺酰氧基，或R1 表示3,3,3-三氟丙氧基，或Ri表示3-氟丙氧基，或W为甲基。在第六组式I的化合物中，W表示苯基，任选地被一个或多个下 述基团取代羟基、面素或d—4烷基，例如3，4-二氟-2-羟基苯基。在第七组式I的化合物中，R 表示吡啶基，被d—4烷基或氟取代， 例如曱基吡咬，例如5-曱基-2-吡啶基，或例如氟代吡。定基，例如5-氟 -2』比啶基。在第八组式I的化合物中，RS表示Ct—9烷基，例如2-乙基-l-丁基。 在第九组式I的化合物中，W表示氰基。 在第十组式I的化合物中，R"表示曱基。特别地，RS中的氟取代是在RS链的末端碳原子中。"可药用盐"， 当这样的盐可能存在时，包括可药用酸和碱加成盐。式I化合物的适宜 的可药用盐为，例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无 才几酸或有4几酸的酸加成盐，所述无^/L酸或有^L酸比如盐酸、氬溴酸、 硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如具有足够酸性的式I ^i合物的;成加成盐，例如;成金属或;咸土金属盐，比如钠盐、鈣盐或4美 盐，或铵盐，或与有机碱的盐，所述有机碱比如曱胺、二曱胺、三曱 胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。在整个说明书和附加的权利要求书 中，给出的化学式或名称将包括其所有的立体和光学异构体及消旋体，物，以及其可药用盐及其溶剂化物，比如，例如水合物。可以采用常 规方法例如色谱法或分步结晶分离异构体。可以通过分步结晶、拆分 或HPLC分离消旋体来分离对映异构体。可以例如通过分步结晶、HPLC 或快速色镨法分离异构体混合物来分离所述非对映体。可选地，可以质或通过与手性试剂衍生化来制备所述立体异构体。所有的立体异构 体都包括在本发明的范围内。所有的互变异构体，当可能存在时，都 包括在本发明的范围内。本发明也包括包含一个或多个同位素例如 14C、 HC或"F的化合物，及它们作为同位素标记化合物用于药理学和 代谢性研究的用途。本发明也包括式I化合物的前药，其为在体内可转变为式I化合物 的化合物。下述定义将应用于整个说明书和附加的权利要求中。除非另有说明或指示，术语"烷基"表示直链或者支链烷基。所 述烷基的实例包甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基和叔丁基。优选的烷基为曱基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。除非另有说明或指示，术语"烷氧基"表示基团O-烷基，其中烷 基为如上定义的。除非另有说明或指示，术语"卤素"将指氟、氯、溴或碘。本发明的具体化合物为一个或多个下述的化合物及其可药用盐4-{4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑-5-基} 苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-{4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑-5-基} 苯基3-甲基丁烷-l-磺酸酯；4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lR，2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,2R)-2-羟基环己基]氨基〉羰基)-4-曱基 -1//-吡唑-5_基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]羰基}-4-曱基1//-吡 唑_5-基)苯基3, 3, 3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{[(3，4-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-4-曱基 -1//-吡唑-5-^)笨基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑-5-基} 苯基3-氟丙烷-l-磺酸酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-哌啶-l-基氨 基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(3-羟基-哌啶-l-基氨 基甲酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3- 曱基丁烷-1-磺酸4-[2 (2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(5-甲基-口比啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3 -基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-曱基-p比啶 -2-基氨基曱酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；(-)-4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基)羰基)-4-曱 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(+)-4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-曱 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4- [1-(2，4-二氯苯基)-3-({[3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲 基_1//_吡唑_5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[反式-3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰 基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2，4-二氯 苯基)-3-({[顺式-3-(二曱基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-曱基-1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[3-({[顺式-3-氨基环己基]氨基}羰基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基 -1//_吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[3-[({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰基]-1-(2,4-二 氯苯基)_4-甲基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-N-哌啶-l-基-5-[4 (3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-吡唑-3-甲酰胺；N-环己基-1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基_5-[4-(3，3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-吡唑-3-甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-曱酰胺；1 -(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-1//-吡唑-3-甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-曱基吡啶-2-基)-5-[4-(3,3，3-三氟丙 氧基)苯基]-1//-吡唑-3-曱酰胺；4-[1-(2-氯苯基)-3-{ [(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基甲酰基)-4-曱基 _1//_吡唑_5_基]笨基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2-氯笨基)-3-([(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基甲酰基}-4-甲基 -1//-魂唑-5-基]笨基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯4-[1-(2-氯苯基)-3-(环己基氨基甲酰基)-4-甲基-1//-他唑-5-基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{1-(4-氯-2-曱基苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑 一5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-[l-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(([(lS,2R)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-4-曱基-lF-吡唑-5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-({[(111,28)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,3R)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-曱基 -1//-吡唑-5_基]苯基3,3,3_三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2，4-二氯苯基)-3-(U(lR,3S)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-曱基 _1//_吡唑_5-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2，4-二氯苯基)-3-(([(lS,3S)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-曱 基-l/f-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[(111，311)-3-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-N-哌啶-l-基-l//-吡哇_3-甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-N-[(顺式)-2-羟基环己 基]_4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲 基-1//-吡唑-3-甲酰胺；1 -(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-li/-吡唑-3-曱酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3，3,3-三氟丙氧基)-苯基]-识-吡唑-3-羧酸(2-羟基环己基)酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3，3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-羧酸(3-羟基环己基)酰胺；3-氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-((1 S,2R)-2-羟基环己基氨基 甲酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(l-乙基丁基氨基 曱酰基)—4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4,4-二氟-环己基 氨基曱酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4,4-二氟-环己基氨基 曱酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2-氨基环己基氨基曱酰基)-2-(3-氰基 -5-氟苯基)-4-曱基-211-吡唑-3-基]-苯基酯；3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二甲基氨基环 己基氨基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((lS,2R)-2-羟基环 己基氨基曱酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基曱 酰基)_4-甲基-2H-吡唑-3 -基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-羟基-环己基氨 基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；N-环己基-l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-l//-吡 唑-3-曱酰胺；3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-鞋基-环己基氨基曱酰 基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4,4-二氟环己基氨基曱酰 基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯制备方法本发明的化合物可根据任意下述方法如下述的来制备。然而，本 发明不限于这些方法，所述化合物也可以如用于现有技术中结构相关 的化合物所描述的来制备。式I的化合物，其中W表示a)C3-6烷氧基，其被一个或多个氟取 代，或b)式苯基(CH2)pO-的基团，其中p为1、 2或3,并且所述苯环 任选地被1、 2或3个Z表示的基团取代，或c)基团R5S(0)20,可以通 过在-25。C至15(TC的温度下，在惰性溶剂例如二氯曱烷存在下，和任 选地在石成例如三乙胺或吡咬存在下，式II的化合物<formula>formula see original document page 18</formula>ii其中R2、 R3、 W和n如之前定义的，与基团R气X反应来制备，其中 R1 a表示使得R1 A0表示R1的基团，X表示离去基团例如卣素。式I的化合物，其中R1、 R2、 R3、 R"和n为之前描述的，当R1G 为C!—6烷氧基时，可以通过例如在-25。C至150。C下，在惰性溶剂例如 曱苯中，在路易斯酸例如三曱基铝存在下，式III的化合物ill其中R1、 R2、 R4和n为之前定义的，R"表示OH、 Cw烷氧基或氯， 与式IV的化合物或其盐反应来制备，R3NH2 IV其中W如之前定义的；或者当R^为OH时，通过式m的化合物与氯 化剂反应，然后，在惰性溶剂中，-251:至15(TC的温度下，在碱的存 在下，得到的酰基氯与式IV的胺反应来制备。某些式II的中间体化合物被认为是新的，也形成本发明一部分。 式II的化合物可以如在实施例中描述的来制备。本领域技术人员应当理解在反应次序期间，某些功能团将需要保 护，然后在适当的步骤脱保护，参见"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版(1999), Greene和Wuts编著。例如式I的化合物， 其中R 表示被氨基取代的环己基，可以通过使式II的化合物脱保护制备，其中R2、 W和n如之前定义的，并且113表示被保护的氨基取代的 环己基，例如叔丁氧基氨基。可以通过本领域技术人员已知的方法例 如酸水解例如使用盐酸来进行脱保护。同样地，其中W为羟基的式I 的化合物可以通过使式II的化合物脱保护来制备，在式II中，112表示 保护的羟基，例如烯丙氧基。在溶剂例如二氯曱烷的存在下，任选地 在碱例如吗啉的存在下，可以通过本领域技术人员已知的方法，例如 使用四(三苯基膦)钯进行脱保护。药物制剂本发明的化合物通常以在可药用剂型中的药物制剂的形式经由口 月l、肠胃外、静脉内、肌肉、皮下或其它可注射的方式、口腔、直肠、 阴道、透皮和/或鼻腔途径和/或经由吸入给药,所述药物制剂包括活性成 分或可药用盐。根据受治疗的病症和受试者和给药途径，所述组合物 可以按不同的剂量给药。在治疗人类患者中，本发明化合物的适宜的 每日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1 mg/kg体重。口服制剂 是优选的，特别是片剂或胶嚢，其可以通过本领域技术人员已知的方 法制剂，以提供在0.5 mg至500 mg,例汐口 1 mg、 3 mg、 5 mg、 10 mg、 25mg、 50mg、 100 mg和250 mg剂量的所述活性化合物。根据本发明的进一步的方面，也提供一种药物制剂，其包括本发 明的任一种化合物的或其可药用衍生物，与可药用助剂、稀释剂和/或 载体的混合物。药理性质式(I)的化合物用于治疗肥胖症或超重(例如促进重量减轻和维持重 量减轻)、预防体重增加(例如药物引起的或戒烟后引起的)、用于调节 食欲和/或饱食感、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛和强迫症)、 成瘾(对于药物、烟草、酒精、任意促进食欲的大量营养剂或非必需食 品)、用于治疗精神紊乱比如精神病和/或情感障碍、精神分裂症和情感 分裂性障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、躁狂症、强迫'f生障石寻(obsessive-compulsive disorders)、 冲动4空制障石寻(例^口 Gilles de Ia Tourette's综合征)、注意力障碍比如ADD/ADHD、应激和神经病性障碍比如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、Pick's痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、年 龄相关性认知衰退和老年轻微痴呆)、精神病和/或神经变性障碍(例如 多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨 海默病)、脱髓鞘形成相关障碍、神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合征(Guillam-Barre syndrome》。所述化合物也可用于预防或治疗依赖性和上瘾性病症和4亍为(例如 酒精和/或药物滥用，病理性赌博，偷窃癖)，药物戒断疾病(例如戒酒 伴随或者不伴随知觉障碍)；酒精戒断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒 断；烟碱戒断；阿片戒断；镇静药，安眠药或抗焦虑戒断伴有或者不 伴有知觉障碍；镇静药，安眠药或抗焦虑戒断谵妄；和其它物质造成 的戒断症状)，酒精和/或药物诱导的情感，焦虑和/或睡眠障碍并且在戒 断过程中发作，和酒精和/或药物复发。所述化合物也可有效地用于预防或治疗神经病学功能障碍比如张 力障碍，运动障碍，静坐不能，震颤和强直，治疗脊髓损伤，神经病， 偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停， 阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛病症，颅创伤。所述化合物也有效地用于治疗免疫系统疾病、心血管病症(例如动 脉粥样硬化，动脉硬化，心绞痛，异常心室节律和心律失常，充血性 心力衰竭，冠状动力永病，心脏病，高血压，预防和治疗左心室月巴大， 心肌梗死，暂时性缺血发作，外周血管疾病，脉管系统的系统炎症， 感染性休克，中风，脑中风，脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑 栓塞，脑出血，代谢失调(例如表现代谢能力降低或静止消耗作为总游 离脂肪量的百分比下降低的病症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝，痛 风，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯血症，高尿素血症，葡萄 糖耐量降低，受损的禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合 征，代谢性综合征，综合征X,肥胖-肺换气不足综合征(Pickwickmn 综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低HDL脂蛋白-和/或高LDL脂蛋 白-胆固醇水平，4氐adiponetcm水平)，生殖和内分泌病症(例如治疗男 性中的性腺功能减退症，治疗不育症或作为避孕药，月经异常/月经病， 多嚢性卵巢病，女性和男性中的性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能 障碍),GH-不足对象，女性多毛症，正常变异的身材矮小症)和与呼吸有 关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统系统(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐，恶心，胆嚢疾病，胆石 病，肥胖有关的胃食管反流，溃疡)。所述化合物也有效地用作治疗下述疾病的药物皮月夫学病症、癌症(例如结肠、直肠、前列腺、乳房、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆嚢胆管)，颅咽管瘤，巾自-魏二氏综合征、Turner综合征、Frohlich's综合征、 青光眼、感染性疾病、泌尿道病症和炎症病症(例如类风湿性关节炎、 炎症病毒性脑炎炎性炎症性后遗症、骨关节炎)和整形病症。所述化合 物也有效地用作治疗(食管)失弛缓症的药物。在另一个方面，本发明提供用作药物的如上定义的式I化合物。在 进一步的方面，本发明提供通过式I化合物在所述药物制剂中治疗或预 防下述疾病的药物中的用途肥胖或超重(例如促进重量减轻和维持重 量减轻)，预防体重增加(例如药物引起的或在戒烟继发的)，用于调节 食欲和/或饱食感、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲过盛和强迫症)， 成瘾(用于药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养物或非必需食 品)，用于治疗精神病性障碍比如精神病和/或情感障碍、精神分裂症和 情感分裂性精神障碍、双相性精神障碍、焦虑、焦虑抑郁病症、抑郁 症、狂躁、抑郁症，狂躁，强迫症，沖动控制障碍(例如Gilles de Ia Tourette's syndrome),注意力障碍如ADD/ADHD、应激、和神经障碍 例如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默病、 Pick's痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、老化相关性认 知衰退和轻度老年性痴呆)，神经病学和/或神经变性障碍(例如多发性 硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)， 脱髓鞘相关病症，神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合症)。在进 一 步的方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗或预防下 述疾病的药物中的用途依赖和上瘾病症及行为。(例如酒精和/或药物 滥用，病理的赌博，偷窃痺)，药物戒断障碍(例如酒精戒断伴或不伴知 觉障碍；酒精戒断性儋妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿 片戒断；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒断伴有或不伴有知觉障碍；镇 静药、安眠药或抗焦虑药戒断谵妄；和其它物质引起的戒断症状)，酒 精/或药物诱导的情感，焦虑和/或睡眠障碍伴随戒断过程中发作和/或药 物复发。在进 一 步的方面，本发明提供式I化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途神经病学功能障碍比如张力失常，运动障碍，静坐不能，震颤和强直、治疗脊髓损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍， 睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停综合征)，疼痛病症，颅创伤。在进 一 步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防下述病症中的药物中的用途免疫系统疾病、心血管病症(例如动乐:K粥 样硬化，动脉硬化，心绞痛，异常心室节律，和心律失常，充血性心 力衰竭，冠状动月永病，心脏病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心 肌梗死，暂时性缺血发作，周围性血管疾病，脉管系统的系统炎症， 感染性休克，中风，脑中风，脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑 栓塞，脑出血，代谢失调例如表现出代谢能力降低或静止消耗作为总 游离脂肪量的百分率有所降低的病症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝， 痛风，高脂血症胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯血症，血尿酸过 多，葡萄糖耐量降低，损害禁食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受 性综合征，代谢性综合征，综合征X,肥胖肺换气不足综合征 (Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II型糖尿病，低高密度脂蛋白-和/ 或高低密度脂蛋白-胆固醇水平，低adiponetm水平)，生殖和内分泌病 症(例如治疗男性中的性腺功能减退症，不育症治疗或如避孕，月经异 常/月经病，多嚢性卵巢病，在女性和男性中的性功能障碍和生殖功能 障碍(勃起功能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常变异的身材矮 小症)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和与胃肠系统 有关的疾病(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障碍，腹泻，呕吐， 恶心，胆嚢疾病，胆石病，肥胖相关的胃-食管回流，溃痴)。在进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防 下述病症中的药物中的用途皮肤学病症、癌症(例如结肠、直肠、前 列腺、乳房、卵巢、子宫内膜、子宫颈、胆嚢胆管)，颅咽管瘤，巾白-魏二氏综合征、Turner综合征、Frohlich's综合征、青光眼、感染性疾 病、泌尿道病症和炎症病症(例如类风湿性关节炎、炎症、病毒性脑炎 炎症性后遗症、骨关节炎)和整形外科病症。在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的 方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病 为肥胖或超重(促进重量减轻和维持重量减轻)，预防体重增加(例如药物-诱导或在停止吸烟之后)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例 如贪食症、厌食、食欲过盛和强迫症)，成瘾(用于药物、烟草、酒精、 任何促进食欲的大量营养物或非必需食品)，用于治疗精神紊乱比如精 神病和/或情感障碍、精神分裂症和情感分裂性精神障碍、双相性精神 障碍、焦虑、焦虑抑郁病症、抑郁症，躁狂症，强迫症，沖动控制障碍(例如Gilles de la Tourette's syndrome),注意力障碍如ADD/ADHD、应激、和神经障碍比如痴呆和认知和/或记忆力功能障碍(例如健忘症、 阿尔茨海默病、Pick's痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺陷、 老年相关性认知衰退和轻度老年性痴呆)，神经病学和/或神经变性病症 (例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿 尔茨海默病)，脱髓鞘相关病症、神经炎症障碍(例如格-巴二氏综合征)。在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的 方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病 为依赖和上瘾的病症及行为(例如酒精和/或药物滥用，病理性赌博， 偷窃痔)，戒断障碍(例如酒精戒断伴或不伴知觉障碍；酒精戒断性谵妄； 苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片戒断；镇静药、安眠药或 抗焦虑药戒断伴有或不伴有知觉障碍；镇静药、安眠药或抗焦虑药戒 断谵妄；和其它物质引起的戒断症状)，酒精和/或药物诱导的情感，焦 虑和/或睡眠障碍伴随戒断过程中发作，和和/或药物复发。在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的 方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病 为神经病学功能障碍比如张力失常，运动障碍，静坐不能，震颤和 强直，治疗脊髓损伤，神经病，偏头痛，失眠障碍，睡眠障碍(例如睡 眠系统紊乱，睡眠性呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，睡眠呼吸暂停 综合4正)，疼痛病症，颅创伤。在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的 方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病 为免疫系统疾病、心血管病症(例如动脉粥样硬化，动脉硬化，心绞 痛，异常心室节律，和心律失常，充血性心力衰竭，冠状动脉病，心 脏病，高血压，预防和治疗左心室肥大，心"几4更死，暂时性缺血发作， 外周血管疾病，脉管系统的系统炎症，感染性休克，中风，脑中风， 脑梗死，脑局部缺血，脑血栓形成，脑一全塞，脑出血，代i射失调例如表现出代谢能力降低或静止能耗作为总游离脂肪量的百分率降低的病 症，糖尿病，血脂异常症，脂肪肝，痛风，高脂血症胆固醇血症，高 脂血症，高甘油三酯血症，血尿酸过多，葡萄糖耐量降低，受损的禁 食葡萄糖，胰岛素耐受性，胰岛素耐受性综合征，代谢性综合征，综合征X，肥胖肺换气不足综合征(Pickwickian综合征)，I型糖尿病，II 型糖尿病，低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平，低adiponectm水平)， 生殖和内分泌病症(例如治疗男性性腺功能减退症，治疗不育症或作为 避孕药，月经异常/月经病，多嚢性卵巢病，女性和男性中的性功能障 碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)，GH-不足对象，女性多毛症，正常 变异的身材矮小症)和与呼吸有关的疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病) 和与胃肠系统有关的疾病(例如胃肠蠕动功能障碍或肠推进的机能障 碍，腹泻，呕吐，恶心，胆嚢疾病，胆石病，肥胖相关的胃-食管回流， 溃疡)。在更进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗下述疾病的 方法，包括给药有此需要的患者药学有效量的式I的化合物，所述疾病 为皮肤学病症，癌症(例如结肠，直肠，前列腺的，乳房，卵巢，子宫 内膜，子宫颈，胆嚢，胆管)，颅咽管瘤，巾自-魏二氏综合征，Turner综 合征，Frohlich's综合征，青光眼，感染性的疾病，泌尿道病症和炎症 性病症(例如类风湿性关节炎、炎症、病毒性脑炎炎症性后遗症、骨关 节炎)和整形外科的病症。本发明所述化合物特别适于治疗肥胖或超重(例如促进重量减轻和 维持重量减轻，预防或逆转体重增加(例如反跳，药物引起的或戒烟后 引起的)用于调节食欲和/或厌食、进食障碍(例如贪食症、厌食、食欲 过盛，和强迫症)，成瘾(用于药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量 营养物或非必需食品)。式(I)化合物用于治疗下述病症肥胖症，精神紊乱比如精神障碍， 精神分裂症，双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁病症，抑郁症，认知 障碍，记忆力障碍，强迫症，厌食，食糸欠过盛，注意力障碍如ADHD, 癫痫，及相关病症，和神经障碍比如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)， 雷诺氏综合征，帕金森症，亨廷顿(氏)舞蹈病和阿尔茨海默病。所述化 合物有效地用于下述病症的治疗免疫病变、心血管病症、生殖和内 分泌病症、感染性休克和呼吸性和胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)。所述^匕合物有步爻:t也用于治疗长期滥用，成瘾和/或复发症的药物例如治疗 药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱， 酒精，可卡因，阿片制剂等)戒断症状所述化合物也可消除伴随正常 戒烟而引起的重量增加。在另一个方面，本发明提供如之前定义的式I的化合物用作药物。 在进一步的方面，本发明提供式I的化合物在制备用于治疗或预防 下述疾病的药物中的用途肥胖症，精神紊乱比如精神障碍，精神分裂症，双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁症，抑郁症，〖人知障碍，记 忆力障碍，强迫症，厌食，食名炎过盛，注意力障碍如ADHD,癫痫和 相关病症，神经障碍比如痴呆，神经障碍(例如多发性硬化)，帕金森症， 亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病，免疫病变，心血管病症，生殖和内 分泌病症，感染性Y木克，呼吸性和胃肠系统有关疾病(例如腹泻)，和长 期滥用，成癍和/或复发症，例如治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片 制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)综合 征。在更进一步方面，本发明提供治疗下述病症方法肥胖症，精神 紊乱比如精神障碍、精神分裂症和双相性精神障碍，焦虑，焦虑-抑郁 症，抑郁症，认知障碍，记忆力障碍，强迫症，厌食，食名爻过盛，注 意力障碍如ADHD,癫痫，和相关病症，神经障碍比如痴呆，神经障 碍(例如多发性硬化症)，帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病、 免疫病变、心血管病症、生殖和内分泌病症、感染性^木克、与呼吸和 胃肠系统有关的疾病(例如腹泻)，和长期滥用，成瘾和/或复发症，例 如治疗药物(烟碱，乙醇，可卡因，阿片制剂等)依赖性和/或治疗药物(烟 碱，酒精，可卡因，阿片制剂等)戒断综合征，包括给药有此需要的患 者药学有效量的式I化合物。本发明所述化合物特别地适用于治疗肥胖 症，例如经过食欲和体重，维持重量减少和预防反跳。本发明的化合物也可用于预防或逆转药物-诱导的体重增加，减少 由于抗精神病药(神经安定药)治疗所引起体重增加。本发明所述化合物 也可用于预防或逆转戒烟有关的体重增加。本发明的化合物适用于治疗幼年或青年患者人口中上述适应症。本发明的化合物也可适用于调节骨量和骨丟失，因此可用于治疗 骨质疏松症及其它骨病。组合治疗本发明的化合物可以与另一种在治疗肥胖症比如其它抗肥胖药物 中有用的治疗剂组合，其影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解、 脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄、饥饿和/或饱食感 和/或成瘾机理食欲/刺激、食物I聂入或G-I运动。本发明的化合物可进一 步与另 一种对治疗与肥胖症有关的病症有 用的治疗剂组合，与肥胖症有关的病症比如高血压、高脂血症、血脂 异常症、糖尿病、睡眠性呼吸暂卩亭、孝喘、心率失常、动力永粥样硬化、 大血管疾病和微血管疾病、肝脂肪变性、癌症、关节病症和胆嚢病症。例如本发明的化合物可以与另 一种降低血压或减少LDL: HDL比例的 治疗剂或引起LDL-胆固醇的循环水平降低的试剂组合。在患有糖尿病 的患者中，本发明的化合物也可以与用于治疗与微血管病相关的并发 症的治疗剂组合。本发明的化合物可以与用于治疗肥胖症及其相关的并发症代谢性 综合征和2型糖尿病的治疗剂一起〗吏用，这些治疗剂包括双胍药物、 胰岛素(合成性胰岛素类似物)和口服降血糖药(这些被分成膳食葡萄糖 调节剂和oc -糖苷酶抑制剂)。在本发明的另一个方面，式I的化合物或其可药用盐可以与PPAR 调节剂组合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARot和/或Y激动剂， 或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。适宜的P P AR oc和/或Y激动剂、其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其 前药是本领域众所周知的。而且，本发明的组合可以与石黄脲类结合使 用。本发明也包括本发明的化合物与降胆固醇药的组合。在本申请中 所称的降胆固醇药包括，但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-曱基戊 二酰-辅酶A还原酶)抑制剂。适宜地，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是 他汀类。在本申请中，术语"降胆固醇药"也包括HMG-CoA还原酶抑制 剂的化学改性剂，比如酯、前药和代谢物，无论其有活性或无活性。剂)的组合。本发明也包括本发明的^t:物与胆汁酸结合树脂组合。本发明也包括本发明的化合物与胆汁酸多价螯合剂的组合，所述 胆汁酸多价螯合剂例如降脂树脂II号或消胆胺或考来胶。根据本发明的另一个进一步的方面，提供一种组合治疗，其包括 向温血动物比如需要这样的治疗的人类给药有效量的式I的化合物或 其可药用盐，任选地与可药用稀释剂或载体一起，以及同时、顺次或 分开给药一种或多种选自下述的试剂CETP(胆固醇脂转移蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；烟酸衍生物， 包括緩释和组合产品；植物甾醇化合物； 普罗布考；抗凝剂；co-3脂肪酸；另一种抗肥胖症化合物，例如西布曲明、 苯丁胺、奥利司他、丁氨苯丙酮、麻黄碱、甲状腺素；抗高血压化合 物，例如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、 肾上腺素阻滞药、oc肾上腺素阻滞药、P肾上腺素阻滞药、混合的oc/ P肾上腺素、肾上腺素刺激剂、钙离子通道阻滞药、AT-1阻滞药、促 尿食盐排泄药、利尿药或血管扩张药；黑色素浓集激素(MCH)调节剂；NPY受体调节剂；阿立新受体调节剂；磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或核受体的调节剂，例 如LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRcc、 |3 、 PPAR a 、 P、 y和ROR a ;单胺传递调节剂，例如选择性5-鞋色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲 肾上腺素重摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素5-羟色胺重摄取抑制剂 (SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、去甲肾上 腺素能和特定的5-羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA);抗精神病药，例如奥氮 平和氯氮平；5-羟色胺受体调节剂；瘦蛋白/痩蛋白受体调节剂；ghrelm/ghrelm 受体调节剂；DPP-IV抑制剂；或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，任选 地与可药用稀释剂或载体一起。根据本发明的另一个进一步的方面，提供一种组合治疗，其包括 给药有效量的式I的化合物或其可药用盐，任选地与可药用稀释剂或载体一起，以及同时、顺次或分开给药极低热值的饮食(VLCD)或低热值 的饮食(LCD)。因此，在本发明的另一个特征中，提供一种用于治疗需 要这样的治疗的温血动物比如人类中月巴胖症及其相关并发症的方法， 其包括给药所述动物有效量的式I的化合物，或其可药用盐，同时、顺 次或分开给药有效量的来自在该组合部分中描述的其它类型的化合物 中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或 其前药。因此，在本发明的另一个特征中，提供一种用于治疗需要这样的 治疗的温血动物比如人类中高脂血症的方法，其包括给药所述动物有 效量的式I的化合物，或其可药用盐，同时、顺次或分开给药有效量的 来自在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合物或其 可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。根据本发明的 一个进一步的方面，提供一种药物组合物，其包括式I的化合物或其其 可药用盐和在该组合部分中描述的其它类型的化合物中的一种的化合 物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药与可药用 稀释剂或载体的组合。根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试 剂盒，其包括式I的化合物或其其可药用盐和在该组合部分中描述的其 它类型的化合物中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的 盐的溶剂化物或其前药。根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试剂盒，其包括a)在第一单位剂型中，式I的化合物或其可药用盐；b)在第二单位 剂型中，来自在该组合部分中描述的其他类型的化合物中的 一 种的化 合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；和c)容器工具，用于包含所述第一和第二剂型。根据本发明的一个进一步的方面，提供一个试剂盒，其包括 a)在第一单位剂型中，式I的化合物或其可药用盐与可药用稀释剂 或载体；b)在第二单位剂型中，来自在该组合部分中描述的其他类型 的化合物中的一种的化合物或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶 剂化物或其前药，和 c)容器工具，用于包含所述第一和第二剂型。根据本发明的另 一 个特征，提供式I的化合物或其可药用盐和在该 组合部分中描述的其他类型的化合物中的 一种或其可药用盐、溶剂化 物、这样的盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物比如人类中肥胖症及其相关并发症的药物中的用途。根据本发明的另 一个特征， 提供式I的化合物或其可药用盐和在该组合部分中描述的其他类型的 化合物中的一种或其可药用盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其 前药在制备用于治疗温血动物比如人类中高脂血症的药物中的用途。根据本发明的一个进一步的方面，提供一种组合治疗，包括向需 要这样的治疗的温血动物比如人类给药有效量的式I的化合物或其可 药用盐，任选地与可药用稀释剂或载体，与同时、顺次或分开给药有 效量的在该组合部分中描述的其它化合物中的一种或其可药用盐、溶 剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，任选地与可药用稀释剂或载 体。而且，本发明的化合物也可以与在治疗与月巴胖症相关的障碍或病 症(比如II型糖尿病、代谢性综合征、血脂异常症、葡萄糖耐量降低、 高血压、冠心病、非酒精脂肪肝、骨关节炎和某些癌症)和精神病及神经病中有用的治疗剂组合。应当理解，存在医学上可接受的肥胖症和超重的定义。可以通过例如测量体重指数(BMI)来确定，所述体重指数是通过以千克计体重除以米计的高度的平方，并且与规定的结果相比较。 药理学活性本发明的化合物对于抗CB1基因的受体产物有活性。在Devane 等人的Molecular Pharmacology, 1988, 34,605中描述的方法或在 WOOl/70700或EP656354种描述的方法证实本发明的4b合物对于中枢 大麻素受体的亲合力。可选地，可以按如下进行测定。将10 w g从用CB1基因稳定转染的细胞制备的膜悬浮在200 w 1的 lOOmM的NaCl、 5mM的MgCl2 、 lmM的EDTA 、 50mM的 HEPES(pH7.4)、 lmM的DTT、 0.1%的BSA和100 p M的GDP中。向 其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940),所需浓度的测定化合物和0.1 |iCi[35S]-GTP y s。在30。c下，使该反应进行45分钟。然后，使用细 胞收集器将样品转移到GF/B过滤器上，并且用洗涤缓冲液(50mM的 Tris(pH 7.4)、 5mM的MgCl2、 50mM的NaCl)洗涤。然后，用闪烁剂 (scmtilant)覆盖过滤器，计算由所述过滤器保留的[35S]-GTP y S的量。在所有的配体(最小活性)不存在或在EC80浓度的CP55940(最大活 性)的存在下测定活性。将这些活性分别设定为0%和100%活性。在各种浓度的新配体下，计算作为最大活性百分数的活性，并绘图。使用公式y-A+((B-A)/l+((C/x)UD))拟合数据，将IC50值确定为在使用的条 件下获得半数GTP y S结合的最大抑制所需的浓度。本发明的化合物对CB1受体有活性(IC5CK1微摩尔)。最优选的化 合物具有IC50<200纳摩尔。例如实施例10的IC50为1.95nM。本发 明的化合物被认为是选择性CB1拮抗剂或反向激动剂。功效、选择性 特征和副作用性质可限制迄今确定的CB1拮抗剂/反相拮抗性质的已知 化合物的临床应用。在这点上，本发明的化合物在胃肠和/或心血管功 能模型中的临床前评价显示出它们具有比代表性参照CB1拮抗剂/反向 激动剂更显著的优越性。与代表性的参考CB1拮抗剂/反向激动剂相比，本发明的化合物可 具有在功效、选择性特征、生物利用度、血浆半衰期、血脑渗透性、 血浆蛋白结合(例如较高的药物游离成分)或溶解性方面另外的益处。通过在自由择食饮食-诱导的肥胖老鼠中的体重降低来证实本发明 的化合物在治疗肥胖症及其相关病症中的效用。使雌性C57B1/6J小鼠 随意使用高热量的"自由择食"饲料(软巧克力/可可类面点、巧克力、 脂肪乳酪和奶油杏仁糖)和标准的实验室食物8-10周。然后，每日一次 全身给药(iv、 ip、 sc或po)要测定的化合物至少5天，每日监测小鼠的 体重。同时，在研究基准和结束时，利用DEXA图像进行肥胖的同步 评价。也进行采血以测定肥胖症相关血浆标记物的变化。实施例缩写abs.绝对AcOH乙酸aq含水DCM二氯曱烷DMF二曱基曱酰胺DEA二乙胺DEAD二乙基偶氮二羧酸酉;DIEAN,N-二异丙基乙胺DMAP4-二曱基氨基吡啶Et3N 三乙胺Ex或EX 实施例Li腿DS 六曱基二硅叠氮化锂NH4Ac 乙酸铵Me 甲MeOH 甲MeCN 乙rt或RT 室TEA 三乙胺THF 四氪。夫喃t 三重峰s 单重峰d 双重峰q 四重峰qvint 五重峰m 多重峰br 宽峰bs 宽单重峰dm 多重双峰bt 宽三重峰dd 双二重峰一般的实验步骤在都装有充气辅助电雾化界面(pneumatically assisted electrospRay interface)的Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质语仪 (LC-MS)上记录质谱。！H NMR测定在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上进行，分别在300和500 MHz的1H频率下才喿作。用CDC13 作为内标准以ppm给出化学位移。除非另有说明，将CDCl3用作用于 NMR的溶剂。在具有质量触发的馏分收集器(mass triggered f Raction collector),装有19x100 mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪的 半制备HPLC(高效液相色语法)上进行纯化。如果没有指明存在其它的，基醇腈温使用的流动相为乙腈和緩沖液(O.l M的乙酸4妄乙腈95:5)。为了分离异构体，使用Kromasil CNE9344(250x20 mmi.d.)柱。使 用庚烷乙酸乙酯DEA 95:5:0.1作为流动相(l ml/分钟)。使用UV-检 测器(330 nm)指导级分收集。典型的HPLC—用于纯度分析的参数 HPLC-系统Agilent 1100Zorbax Eclipse XDB-C8 150x4.6 mm 15 min 1.5 ml/min A:水，5%MeOH B: MeOH温度 40 。c检测器 Uv240nm柱分析时间流速.流动相本发明的实施例 实施例14-(4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基}苯基3么3-三氟丙烷-l-磺酸酯步骤A :乙基氯「(2，4-二氯苯基)亚肼基l乙酸酯在0。C,将在水(5 ml)中的亚硝酸钠(877 mg，12.71 mmol)加入到2,4-二氯苯胺(2.0 g, 12.34 mmol)在24%的HC1(5 ml,aq)的悬浮液中。在室 温下，继续该反应1小时。在0°C，加入乙基2-氯-3-氧代丁酸酯(2.03 g， 12.32 mmol)在30%的乙酸(12 ml， aq)中的悬浮液，在室温下，继续反 应16小时。过滤该混合物，用水洗涤滤液，溶于DCM中，用5%的 NaHCO3(50ml,aq)洗涤，并且用MgS04干燥。通过快速色i普法(Si02， 曱苯)进一步纯化该产物，得到黄色粉末(1.87 g,51%)。H NMR(399.964 MHz)5 8.65(s,lH), 7.48(d,lH), 7.27(s,lH), 7.18(d,lH), 4,36(q,2H)， 1.37(t,3H)。步骤B: 3-「4-(苄氧基)苯基l-3-氧代丙腈在-78。C,将乙腈(9.65 m1,185.74 mmol)加入到N-丁基锂(2.5 M,在 己烷中，75 ml)在无水THF(30 ml)中的溶液中。在-78。C,继续该反应20分钟。在-78。C,经20分钟加入4-千基苯甲酸甲酯(15.00 g,61.91 mmol) 在无水THF/乙醚(4:1,100 ml)中的悬浮液。在-78。C ,继续该反应30分 钟，然后，用HC1(4M,120 ml)终止。通过过滤收集产物，用水洗涤， 并且通过从乙醇中重结晶进一步纯化(8.55 g,55%)。& NMR(399.964 MHz)5 7.86(d,2H), 7.44-7.34(m,5H), 7.03(d,2H), 5.13(s,2H),3.98(s，2H)。步骤C:乙基5-「4-(苄氧基)苯基1-4-氰基-1-〖2，4-二氯苯基)-1//-吡唑-3-羧酸酯将乙基氯[(2,4-二氯苯基)亚肼基]乙酸酯(1.84 g,6.24 mmol)和 3-[4-(苄氧基)苯基]-3-氧代丙腈(1.57 g,6.24 mmol)溶于乙醇(150 ml)中。 加入乙醇钠(3.5 ml,在乙醇中21wt。/。)，煮沸回流该混合物28小时。 冷却该混合物至室温，并蒸发溶剂。在乙酸乙酯中再溶解该混合物， 用水洗涤，并用MgS04干燥。通过快速色语法(Si02,甲苯/乙酸乙酯， 产物在3%的乙酸乙酯时洗脱出)和制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵 (aq，O.l M):乙腈，产物在100%乙腈时洗脱出)进一步纯化该产物，得 到几乎白色的粉末(403 mg,13%)。力NMR(399.964 MHz)5 7.45-7.20(m,10H), 6.93(d,2H), 5.03(s,2H), 4.49(q,2H), 1.43(t,3H)。 MS m/z 492,494,496(M+H)+。。 步骤D: 5-「4-(苄氧基)苯基1-4-氰基-1-(2，4-二氯苯基)-1//-吡唑-3-羧酸在水/乙醇(1:5, 30 ml)中煮沸回流乙基5-[4-(千氧基)苯基]-4-氰基 -1 -(Z4-二氯苯基)-吡唑-3-象酸酯(243 mg,0.49 mmol)和氲氧化钠 (1.02 g,25.41 mmol)2小时。蒸发溶剂，并将该混合物悬浮在水中，用 HC1(浓)中和。通过过滤收集产物，用水洗涤，并且在减压下干燥(181 mg, 粗品)。& NMR(399.964 MHz)5 8.20-6.80(m,12H),5.00(s,2H)。MS m/z 464,466,468(M+H)+。步骤E: 5-「4-(千氧基')苯基1-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基')-1^-哌啶-1-基-1//-吡峻-3-曱酰胺将草酰氯(l ml)在DCM(2 ml)中的溶液加入到在DCM(3 ml)中的 5-[4-(苄氧基)苯基]-4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)1吡唑-3-羧酸(181 mg, 粗品)中。加入一滴DMF,在室温下继续该反应1小时。蒸除溶剂和过 量的草酰氯，将该混合物悬浮在3 ml的DCM中，并加入到在DCM/K2CO3(10。/。,aq)(2:3,5ml)的哌啶-l-胺盐酸化物(64 mg，0.47 mmol) 中。在室温下，继续该反应3小时。相分离，用水洗涤有机相，并且 用MgS04干燥(226 mg,粗品)。^ NMR(399.964 MHz)5 7.60-7.10(m,HH), 6.92(d,2H), 5.03(s,2H), 2.96-2.80(br,4H),1.84-1.68(br,4H),1.58-1.30(br，2H)。 MS m/z 546, 548, 560(M+H)+。步骤F: 4-氰基-1 -(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-N-哌啶-1 -基-1//-吡唑 -3-曱酰胺将二甲硫(440ju 1,6.0 mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(740jul， 6.0 mmol)加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(千氧基)苯基]-4-氰基-l-(2,4-二氯 苯基)-N-哌啶-l-基-l/7-吡唑-3-甲酰胺(226 mg,粗品)中。在室温下，继 续该反应47小时。加入水，相分离。用水洗涤有才几相，然后蒸发。在 室温下，将该混合物在甲醇中搅拌小时。加入水，蒸发甲醇，用二乙 醚萃取水。用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(146mg,粗品)。& NMR(399.964 MHz)S 7.45-6.30(m,4H),7.09(d，2H),6.82(d,2H), 2.93-2.83(br,4H),1.73画1.59(br,4H),1.43-1.32(br,2H)。 MS m/z 456, 458, 460(M+H)+。步骤G: 4-{4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑 -5-基}苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯在-78。C下，在N2(g)T,将3，3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(90 mg,0.46 mmol)加入到在DCM(5 ml)中的4-氰基-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯 基VN-哌啶-l-基-l/Z-吡唑-3-曱酰胺(146，粗品)和TEA( 125 ju 1,0.90 mmol)中。在-78。C,继续该反应1小时。加入水，相分离，并且用水 洗涤有机相。通过制备HPLC(kromasilC8柱，乙酸铵(aq,O.l M):乙腈， 在97%的乙腈时洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末 (93 mg, 4步收率30%)。H NMR(399.964 MHz)S 7.60-7.20(m,8H), 3.54-3.44(m,2H),2.90-2.80(br,4H),2.80-2.65(m,2H),1.76隱1.66(br,4H),1.46隱 1.36(br，2H)。 HRMS, [。251^22(^2 3:^5043+; ]+理论值616.080。实测值 616.084。实施例24"4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基}苯基3-甲基丁烷-l-磺酸酯在N2(g)下，在-78。C,将3-曱基丁烷-1-磺酰氯-(80 mg,0.47 mmol) 加入到在DCM(5 ml)中的4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4羟基苯基)-N-哌 咬_1_基_1//_吡唑—3-甲酰胺，如在例如1的步骤F中制备的(113 mg,粗 品)和TEA(70ju 1,0.50 mmol)的混合物中。在-78。C,继续该反应1.5小 时。加入水，相分离。用水洗涤有才几相，并且用MgS04干燥。通过制 备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq， O.IM):乙腈，在100%乙腈时洗 脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末(100mg, 4步收率 为52%)。& NMR(399.964 MHz)5 7.60陽7.20(m,8H), 3.25-3.15(m,2H), 2.90-2.80(br,4H), 1.84-1.75(m,2H), 1.75匿1.64(m,5H), 1.44-1.34(br,2H), 0.90(d,6H)。HRMS, [C27H29Cl2N504S+H]+理论值590.140。实测值590.137。 实施例34-「1-(2,4-二氯苯基)-3-({「(1&28)-2-羟基环己基1氨基}羰基)-4-甲基-1//-吡唑-5-基l苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯和4-「l-(2,4-二氯苯基)基l苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯歩骤Al-(4-苄氧基-苯基)-丙烷-l-酮将4-羟基苯丙酮(15.0 g,0.10 mol)与,友酸钾(13.8 g,0.10 mol)溶于丙 酮(200 ml)中。加入溴4b千(17.1 g, O.lOmol),煮沸回流该反应混合物 过夜。在冷却至室温后，过滤该混合物，并在旋转蒸发器上浓缩，得 到24.0 g(100。/o)呈白色固体状的标题化合物。 歩骤B l-(4-卡氧基苯基)-2-溴代-丙烷-l-酉同将1-(4-千氧基苯基)丙烷-1-酮(4.80 g,20.0 mmol)悬浮在乙酸中(25 ml),冷却至0。C。滴力。溴(3.20g, 20.0mmo1),在室温下搅拌该反应混 合物2小时，此时，该反应混合物为澄清的黄色溶液。冷却后，加入 水(100ml),用醚萃取产物(2x100 ml)。用水、碳酸氢钠(注意！气体放 出)和盐水洗涤该混合的有4几提取物，干燥(Na2S04)有机相，过滤并蒸 发，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.17g, 97%)。 步骤C 2-「2-(4-苄氧基苯基)-2-氧代乙基l-3-氧代-丁酸乙基酯由在30 ml绝对乙醇中的金属钠(0.53 g,23.0 mmol)制备乙醇钠溶液。在0。C，向该溶液中加入乙酰乙酸乙酯(3.00 g, 23.0mmo1)。 30分 钟后，将该溶液加入1-(4-千氧基-苯基)-2-溴-丙烷-1-酮(6.17 g, 19.0 mmol)在乙醇甲苯(30 : 15ml)的溶液中，并搅拌该反应混合物过夜。 用1 M的HC1进行酸处理，用乙酸乙酯(3x)萃取，用盐水洗涤，干燥 (Na2S04,过滤并蒸发，得到粗产物，通过快速色镨法(己烷EtOAc95: 5-70: 30)纯化，得到5.18g呈浅黄色油状的标题化合物。 步骤D 5-(4-苄氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸由在20 ml绝对乙醇中的金属钠(0.19 g, 8.26 mmol)制备乙醇钠溶 液。向该溶液中加入2-[2-(4-千氧基-苯基)-2-氧代乙基]-3-氧代-丁酸乙 酯(2.13 g, 6.00 mmol),并在室温下搅拌该反应混合物30分钟。分5 份加入之前制备的2,4-二氯重氮氯化物的溶液(在0°C,由在3 ml 24% 的HC1中的2,4-二氯苯胺(1.19g,7.30mmol)和在3 ml的水中的亚硝酸 钠(0.52g, 7.50 mmol)制备)，保持温度低于5。C。在室温搅拌2.5小时 后，加入水，用EtOAc(3 x)萃取产物。干燥(Na2S04混合的有机提取物， 过滤并蒸发。将残余物溶于乙醇(40ml)中，加入在10ml水中的氲氧化 钠(0.80 g,20.0 mmol)。在煮沸回流2小时后，冷却该反应混合物，用 HC1酸化，并且用EtOAc(3 x)萃取产物。在洗涤后，干燥(Na2S04,过 滤并浓缩，通过快速色谱法(己烷EtOAc 70:30-50:50)纯化残余物，得 到1.84 g(68o/。)呈浅黄色固体状的标题化合物。步骤E: 5-「4-(千氧基)苯基l-l-(2,4-二氯苯基-N-rnR，2S)-2-羟基环己 基1_4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺和5-「4-(苄氧基)苯基l-l-(2,4-二氯苯 基)-N-fnS，2R)-2-羟基环己基l-4-曱基-li7-吡唑-3-甲酰胺将草酰氯(l ml)加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(节氧基)苯 基卜K2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸(500 mg, 1.10 mmol)中。 加入一滴DMF,在室温下继续该反应1小时。蒸除溶剂和过量的草酰 氯，将该混合物悬浮在3 ml的DCM中，并加入到在DCM/K2C03 10%,aq)(2:4,6 ml)的顺式-2-氨基环己醇盐酸化物(204 mg,1.35 mmol)中。 在室温下，继续该反应2小时。相分离，用水洗涤有才几相，并且用MgS〇4 干燥(610mg，粗品)。!H NMR(499.961 MHz)S 7.50-7.25(m,9H). 7.08(d,2H),6.94(d,2H), 5.05(s,2H),4.20陽4.10(br,lH),4.05-4.00(br,lH),3.10-2.85(br,lH)，2.39(s,3H), 1.84-1.56(m,6H),1.50-1.36(br,2H)。MS m/z 550,552,554(M+H)+。步骤F: 1-〖2,4-二氯苯基)-N-f^R,2S)-2-羟基环己基l-5-〖4-羟基苯基)-4-甲 基 -吡 唑 -3- 曱 酰 胺 和 1 -(2,4- 二氯苯基)-N-『〖1 S,2R)-2-羟基环己 基1-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺将二曱硫(813 (11,11.08 mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(1.40 m1,11.05 mmol)力。入到 5-[4-(千氧基)苯基]隱1-(2,4- 二氯苯 基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环己基]-4-甲基^i^吡唑-3-甲酰胺和5-[4-(千氧 基)苯基]-l-(2,4-二氯苯基)-N-[(lS,2R)-2-羟基环己基]-4-甲基I吡唑 -3-曱酰胺(610 0^,粗品)在DCM(5ml)中的混合物中。在室温下，继续 该反应40小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgS〇4 干燥(531 mg,粗品)。力 NMR(399.964 MHz》 9.00-8. OO(br,lH), 7.42陽7.32(m,2H), 7.30-7.18(m,2H), 6.90(d,2H), 6.78(d,2H)， 4.17-4.07(br， 1H), 4.03-3.96(br,lH), 4.00-3.00(br,lH), 2.31(s,3H), 1.80-1.50(m,6H), 1.45-1.30(br,2H)。MS m/z 460,462，464(M+H)+。 步骤G: 4-「1-(2.4-二氯苯基)-3-({「011,28)-2-羟基环己基1氨基}羰基)-4-甲基-1//-吡唑-5基l苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-「1-(2,4-二氯苯 基)-3-(miS,2R)-2-羟基环己基l氨基！羰基V4-甲基-l/7-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯在-78。C ,在N2(g)下，将3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(59 mg,0.30 mmol) 加入到TEA(50 p1,0.35 mmol)、 l-(2,4-二氯苯基)-N-[(lR,2S)-2-鞋基环己 基1_5-(4-羟基苯基V4-甲基-1/7-吡唑-3-甲酰胺和l-(2,4-二氯苯 基)-N-[(lS,2R)-2-羟基环己基]-5-(4-羟基苯基)-4-曱基Ji^吡唑-3-曱酰 胺(139 mg，粗品)的外消旋混合物在DCM(5 ml)中的混合物中。在-78 。C,继续该反应1小时。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用 MgS04干燥。通过制备HPLC(kromasilC8柱，乙酸4妄(aq,0.1 M):乙腈， 在98%乙腈时洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末 (103 mg, 3步收率为57%)。& NMR(399.964 MHz)5 7.39(s，lH), 7.30-7.15(m,7H), 4.17-4.07(m,lH), 4.05画3.99(m,lH)， 3.50-3.43 (m,2H), 2.84-2.70(m,2H), 2.35(s，3H), 2.05-l.卯(br,lH)， 1.80-1.50(m,6H), 1.50-1.35(m,2H)。HRMS, [C26H26Cl2F3N305S+H]+理论值620.100。实测值620.101。实施例44-n-(2,4-二氯苯基)-3-m5-氟吡啶-2-基)氨基l羰基V4-甲基-l//-吡唑隱5-基)苯基3么3-三氟丙烷-l-磺酸酯步骤A : 5-r4"苄氧基)苯基l-l-(2，4-二氯苯基VN-(5-氟吡啶-2-基V4-甲 基-1//-吡哇-3-曱酰胺在0°C ,将在DCM(l mL)中的苯并三唑-l-基-氧三吡咯烷子基磷六 氟磷酸酯(252 mg, 0.48mmol)加入到5-[4-节氧基)苯基-l-(2,4-二氯苯 基)_4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸(200 mg， 0.44 mmol)、 5-氟吡咬-2-胺(57 mg, 0.51 mmol)和TEA(61 ju 1，0.44 mmol)在DCM(4 ml)的悬浮液中。在0°C, 继续该反应15分钟，然后，在室温下继续该反应72小时。加入水， 相分离。用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥。通过快速色谱法(Si02， 曱苯/乙酸乙酯，在2%乙酸乙酯时洗脱出产物)进一步纯化该产物(165 mg, 68%)。& NMR(399.964 MHz) S 9.48(s,lH), 8.44隱8.34(m,lH), 8.15陽8.10(m,lH), 7.50-7.10(m，9H), 7.06(d,2H), 6.91(d,2H), 5.01(s,2H), 2.41(s,3H)。MS m/z 547,549,551(M+H)+。 步骤B: l-(2,4-二氯苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺将二甲硫(221 3.01 mmol)和三氟化硼二乙醚合物(382jul， 3.01 mmol)加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)-N-(5画氟吡啶隱2—基)-4-曱基-1//-吡唑-3-甲酰胺(165 mg,0.301 mmol) 中。在室温下，继续该反应67小时。加入水，相分离。用水洗涤有枳i 相，然后蒸发。在室温下，将该混合物在甲醇中搅拌24小时。加入水， 蒸发曱醇，用二乙醚萃取水。用水洗涤有^/L相，并且用MgS04干燥(142 mg,粗品)。!H NMR(399.964 MHz)5 9.50(s,lH), 8.50陽6.20(m,10H), 2.43(s,3H)。 MSm/z 457,459,462(M+H)+。步骤C: 4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{「(5-氟吡啶-2-基)氨基1羰基卜4-甲基-1//-吡唑-5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯在-78。C，在N2(g)下，将3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(82.5 mg,0.42 mmol)加入到l-(2,4-二氯苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-甲酰胺(142 mg，粗品)和TEA(50 in 1,0.35 mmol)在 DCM(2 ml)中的混合物中。在-78°C,继续该反应2小时。加入水，相 分离。用水洗涤有才几相，并且用MgS04干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq,O.l M):乙腈，在100%的乙腈时洗脱出产物)进一步 纯化该产物，得到几乎白色的粉末(lll mg, 2步收率为60%)。 }H NMR(399.964 MHz)S 9.43(s,lH),8.40画8.33(m,lH), 8.15-8.10(m,lH), 7.48画7.40(m,2H), 7.33-7.26(m,2H), 7.26-7.17(m,4H), 3.51-3.43(m,2H), 2.85隱2.70(m,2H),2.41(s,3H)。 HRMS, [(3251118。^4^[4〇48+印+理论值 617.044。实测值:617.047。实施例54-(1-(2，4-二氯苯基)-3-{「(3,4-二氟-2-羟基苯基)氨基1羰基〗-4-甲基-1//-吡唑-5-基)苯基3,3，3-三氟丙烷-l-磺酸酯步骤A : 5-「4-(苄氧基')苯基l-l-(2,4-二氯苯基)-N-(3,4-二氟-2-羟基苯 基)_4-甲基-1//-吡唑-3-甲酰胺将草酰氯(l ml)加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(千氧基)苯 基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(300 mg, 0.66 mmol)中。 加入一滴DMF，在室温下继续该反应4小时。蒸除溶剂和过量的草酰 氯，将该混合物悬浮在3 ml的DCM 中，并加入到在 DCM/K2CO3(10%,aq)(2:3,5ml)t的6画氨基-2,3-二氟苯酚(162 mg,1.12 mmol)中。在室温下，继续该反应19小时。加入DMAP(50 mg,0.41 mmol),在室温下继续该反应5小时。相分离，用水洗涤有机相，并且 用 MgS04干燥(435 mg , 粗品)。& NMR(399.964 MHz)S 10.00-9.60(br,lH), 9.04(s，lH), 7.45-6.58(m,14H),5.02(s,2H),2.37(s,3H)。 MS m/z 580,582,584(M+H)+。步骤B: 1-(2，4-二氯苯基)-^3,4-二氟-2-羟基苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺将二甲硫(275]u1, 3.75 mmol )和三氟化硼二乙基醚合物(475 ju 1， 3.75 mmol )加入到在DCM(5 ml)中的5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2，4-二氯苯 基)-N-(3，4-二氟-2-羟基苯基)-4-甲基-l/Z-吡唑-3-曱酰胺(435 mg，粗品) 中。T在室温下，继续他反应86小时。加入水，相分离。用水洗涤有 机相，并且用MgS04干燥(325 mg,粗品)。H NMR(399.964 MHz)59.85-9.65(br,lH), 9.03(s,lH), 7.45隱6.55(m,10H), 2.34(s,3H) 。 MS m/z 490,492,494(M+H)+。步骤C: N-「2-烯丙氧基)-3,4-二氟苯基l-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯 基)_4-曱基-1//-吡唑-3-甲酰胺将烯丙基溴(44卩1，0.52 mmol)加入到在乙腈(6 ml)中的l-(2,4隱二氯 苯基)-N-(3,4-二氟-2-羟基苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基丄^吡唑-3-甲酰 胺(256 mg,粗品)和碳酸铯(170mg, 0.52mmol)中。在室温下，继续该 反应23小时。加入水和DCM,相分离，用水洗涤有才几相，并且用MgS〇4 干燥(196 mg , 粗品)。力NMR(399.964 MHz)S 9.39(s，lH),8.26-8.16(m,lH),7.50画6.60(m,8H)，6.08-5.94(m,lH),5.35(d,lH),5.12(d,lH), 4.64(d，2H),2.38(s,3H)。 MS m/z 530,532,534(M+H)+。 步骤D: 4-r3-K2-(烯丙氧基V3,4-二氟苯基l氨基l羰基)-l-(2,4-二氯苯 基V4-甲基-lH-吡唑-5-基l苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯在-78。C ,在N2(g)T ,将3，3,3-三氟丙烷-1 -石黄酰氯(75 mg,0.38 mmol) 加入到N-[2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯 基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺(196 mg,粗品)和TEA(50ju 1,0.35 mmol) 在DCM(2ml)的混合物中。在-78。C,继续该反应3小时。加入水，相 分离。用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(249 mg,粗品)。H NMR(399.964 MHz)5 9.37(s,lH), 8.28-8.18(m,lH),7.50- 6.80(m，8H), 6.08隱5.92(m，lH), 5.35(d,lH)， 5.11(d,lH), 4.64(d，2H),3.51- 3.43(m,2H), 2.90画2.70(m,2H), 2.38(s,3H) 。 MS m/z 690, 692, 694(M+H)+。步骤E: 4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{「(3,4-二氟-2-羟基苯基)氨基1羰基}-4-甲基-li7-吡唑-5-基)苯基3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯在N2(g)下，将吗啉(350 ju l)加入到在DCM(3 ml)中的4-[3-({ [2-(烯 丙氧基)-3,4-二氟苯基]氨基}羰基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基]苯基-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(249 mg,粗品)和四(三苯基膦)把(90 mg, 0.08mmol)中。在Nz(g)下，在室温下，继续该反应3小时。加入 水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥。通过制备 HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq,O.l M):乙腈，在100%乙腈时洗脱出 产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色的粉末(77 mg, 5步收率为 23%)。力NMR(399.964 MHz)5 9.55(s,1H),8.96(s,1H), 7.46-7.42(m,lH),7.35-7.18(m,6H),6.90-6.83(m,lH)，6.70-6.60(m,lH)，3.53-3.45(m,2H), 2.85-2.71(m,2H), 2.38(s,3H)。 HRMS , [(:26扭80^5^058+印+理论值: 650.034。实测值650.038。实施例64-n-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基}苯 基3-氟丙烷-l-磺酸酯在N2(g)下，在-78。C,将3-氟丙烷-l-磺酰氯(160mg,1.00mmol)在 DCM(1.5 ml)中的溶液加入到在DCM(1.5 ml)中的1-(2,4-二氯苯 基)-5-(4-鞋基苯基)-4-甲基-N-哌啶-l-基丄^吡唑-3-曱酰胺(200 mg,0.45 mmol)和TEA(100jul，0.72mmol)中。在Nz(g)下，在-78。C下，继续该反 应3小时。加入水，相分离。用水洗涤有才几相，并且用MgS04干燥。 通过制备HPLC(kromasilC8柱，乙酸铵(aq,O.l M);乙腈，在97%乙腈 洗脱出产物)进一步纯化该产物，得到几乎白色粉末(191 mg,产率 74%)。 & NMR (399.964 MHz) S 7.70-7.55 (br,lH), 7.38 (s，lH), 7.28-7.10(m,6H)， 4.57(dt,2H), 3.42隱3.34(m,2H)， 2.87隱2.77(m,4H), 2.32(s,3H)， 2.40-2.22(m,2H),1.76-1.66(m,4H),1.45-1.33(m，2H)。 HRMS , [C25H27C12FN404S+H]+理论值:569.119。实测值:569.119。实施例73,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-「2-(2，4-二氯苯基V5-(4-羟基哌啶-l-基氨基曱 酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基l苯基酯步骤A : 5-(4-苄氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(4-羟基哌啶-l-基)酰胺将5-(4-千氧基苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-l H-吡唑-3-羧酸(750 mg,1.65 mmol,l当量)和亚石克酰二氯(20当量)混合，煮沸回流3.5h。减 压除去过量的SOC12,将残余物与曱苯共沸，得到酰基氯。将4-羟基 -1-氨基哌啶(2当量)与二氯甲烷(IO ml)和THF(7 ml)及三乙胺(5当量) 混合。在氮气氛下，将该混合物冷却至-30。C。在20分钟内，滴加来自 上述的酰基氯的THF(5ml)混合物。将得到的混合物慢慢地加热至室温， 并搅拌过夜。加入含水NaOH(lM,3ml),放置该混合物15分钟。然后， 用二氯甲烷将该反应混合物稀释至50 ml，并且用水(2x20 ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(Na2S04)有^L层，过滤并减压浓缩。通过Horizon快速 色语法，在二氯曱烷中的8%甲醇纯化残余物，在减压下浓缩产物级分， 得到呈固体状标题化合物(506 mg,产率55%)。 ！H-NMR(CDCl3): 1.72-1.83(m,2H), 1.93-2.02(m,2H), 2.32(s,3H), 2.75匿2.84(m,2H)， 3.04-3.13(m,2H), 3.74-3.82(m,lH), 5.00(s,2H), 6.87(d,2H)， 7.00(d,2H), 7.20-7.41(m,8H), 7.66(s,lH)。 MS: 551(M+1)。步骤B: 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸(4-羟 基哌啶-l-基)-酰胺在氮气氛下，将5-(4-苄氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-///-他 唑-3-羧酸(4-鞋基-哌啶-1-基)-酰胺(475 mg,0.86 mmol,l当量)和Me2S(5 当量)在二氯曱烷中混合。滴加BF3XOEt2(5当量)，并在环境温度下搅 拌该得到的混合物6天，同时连续加入少量二氯甲烷和1,4-二嚅烷。然 后加入甲醇和水，搅拌该混合物30分钟，之后，减压浓缩。用乙酸乙 酯萃取残余物(3x50 ml)。用盐水(20 ml)洗涤有才几层，然后干燥，过滤 并减压浓缩。通过Horizon快速色谱法(在二氯甲烷中8%的甲醇)纯化 原料，得到呈白色固体状标题化合物(304 mg, 76%)。 MS: 461(M+1)。 步骤C: 3丄3-三氟丙烷-l-磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基-哌啶-1-基氨基曱酰基V4-甲基-2H-吡唑-3-基l-苯基酯在氮气氛下，将1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-他唑 -3-羧酸(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺(99 11^, 0.21mmo1, 1当量)溶于二氯甲 烷(15ml)、 THF(15 ml)和NEt3(3当量)中。冷却该溶液至-78，慢慢地加 入3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯在二氯甲烷(1 ml)中的溶液，同时用LC-MS 监测进程。通过加入曱醇和水淬灭该反应混合物。减压浓缩该反应混 合物。通过反相HPLC(Kromasil C8,在具有0.1M的乙酸铵的水中的 5-100%乙腈)纯化残佘物。冷冻干燥产物级分，得到呈白色粉末状标题 化合物(36mg， 27%)。^-NMR(CDCl3) : 1.74画1.85(m,2H), 1.95-2.04(m,2H), 2.35(s,3H), 2.70-2.86(m,4H)，3.06隱3.14(m,2H),3.43画3.50(m,2H),3.76匿3.85(m,lH), 7.12陽7.40(m,7H)，7.66(s,m)。HRMS : [C25H25C12F3N405S+H+] 理论值621.0953,实测值 621.0939HPLC-UV: 98%实施例83,3,3-三氟-丙烷-1-磺酸4-『2-(2,4-二氯苯基)-5-(3-羟基哌啶-l -基氨基甲 酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基l苯基酯步骤A : 5-〖4-爷氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸〖3-轻基-哌啶-l-基)酰胺如在实施例7的步骤A中描述的，使用3-羟基-l氨基哌啶代替4-羟基-l-氨基哌啶制备该化合物。获得呈半固体状标题化合物， 518mg(48%)。MS: 551(M+1)。步骤B: l-(2,4-二氯苯基V5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸(3-羟 基-哌啶-l-基)酰胺通过在实施例7的步骤B中描述的方法从上述步骤A的产物制备 该化合物，得到黄色油状物，385mg(89%)。 MS: 461(M+1)。 步骤3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-|~2"2,4-二氯苯基)-5"3-羟基-哌啶隱1-基氨基甲酰基V4-曱基-2H-吡唑-3-基l苯基酯按在实施例7的步骤C中描述的方法制备该化合物，冷冻干燥后， 得到白色固体，37mg(24%)。 ^隱NMR(MeOH國d4): 1.30画1.43(m,lH), 1.60-1.93(3H), 2.29-2.37(3H), 2.59隱2.96(m，5H), 3.08-3.16(m,lH), 3.66-3.76(m,2H)， 3.81-3.91(m,lH), 7.30画7.38(m,4H), 7.42隱7.49(1H), 7.52陽7.59(m,2H)。HRMS : [C25H25C12F3N405S+H+] 理论值621.0953,实测值 621.0947。HPLC-UV:99%实施例93-甲基-丁烷-l-磺酸4-f2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-曱基-哌啶-2-基-氨 基曱酰基)-2H-吡唑-3-基l苯基酯或4-1-(2、4-二氯苯基)-4-甲基-3-{『(5-甲 基哌啶-2-基)氨基l羰基V1//-吡唑-5-基)苯基3-甲基丁烷-l-磺酸酯 步骤A : 4-苄氧基苯丙酮向4-羟基苯丙酮(50 g,0.3329 mol)在无水丙酮(500 ml)的溶液中加 入溴化苄(56.94 g, 0.333 mol)，然后加入无水K2C03(91.8 g，0.665 mol)。回流反应混合物18小时，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，得到呈白色固体状4-千氧基-苯丙酮(75 g， 93%)。步骤B: 1 一(4-苄氧基-苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基-3-氧代丙烯-1 -醇锂在0 。C,在N2气下，经l小时，向4-千氧基苯丙酮(50g, 0.2083 mol)在无水THF(500 ml)中的溶液滴加LiHMDS(在THF中的1M溶液， 208.3 ml)。在0°C，搅拌该反应混合物1小时。滴加草酸二乙酯(33.49 g, 0.2296 mol)。加热反应混合物至室温，并在Nz气下，在室温下搅拌16 小时。在室温下，在旋转蒸发器中浓缩反应混合物。向残余物中加入 无水二乙醚(1L)，过滤收集该固体，用无水醚洗涤，并在真空下干燥， 得到呈黄色固体状二酮酯的锂盐(50 g)。步骤C: 4-(4-节氧基苯基V4-「d二氯苯基)亚肼基卜3-甲基-2-氧代-丁 酸乙酯在N2气下，在室温搅拌来自步骤2的锂盐(50,0.1461 11101)和2,4-二氯苯肼盐酸化物(34.33 g, 0.1608 mol)在乙醇(500 ml)中的混合物18 小时。过滤沉淀，用无水醚洗涤，并真空干燥，得到腙中间体(35g)。 步骤D:乙基5-「4-(节氧基)苯基1-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸酯将腙中间体(35g)溶于乙酸(250 ml)中，并加热回流18小时。将反 应混合物倾入冷水(2L)中，用乙酸乙酯(2x500 ml)萃取。用水、饱和的 NaHC03和盐水洗涤混合的有机层，用Na2S04干燥，浓缩并通过4吏用 硅胶柱色谱法纯化，使用在pet醚中的20%乙酸乙酯作为洗脱液，得到 呈黄色固体状标题化合物(22 g)。步骤E: 5-「4-(节氧基)苯基1-1-(2,4-二氯笨基)-4-曱基^-(5-曱基吡咬-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺在氩气下，将5-曱基吡啶-2-胺(1.08 g,10.0 mmol)悬浮在无水甲苯 (10 mL)中。在冷却至0。C时，以保持的曱烷的放出被控制的速率滴加 三曱基铝(5.0mL,在甲苯中2.0M, 10 mmol)。在0。C，搅拌得到的混合 物30分钟，然后，在使用前，在环境温度再搅拌2小时。假定定量地 形成期望的酰胺铝，因此，计算其浓度为大约0.67M [c=10/(10+5.0)]。 此时， 一步向制备的酰胺铝中加入乙基5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2,4-二氯 笨基)_4-曱基-1//-他唑-3-羧酸酯(1.00 g,2.08 mmol),将得到的混合物加 热至50。C过夜。第二天早上，根据LC/MS判断，仍存在未反应的原料。因此，再在80。C加热该反应混合物三小时，以便使反应完成。当冷却至0。C时，通过滴加HC1(含水，2 M)淬灭反应，直至进一步加入不在 产生气体放出。此时，除去水浴，在环境温度下，再搅拌该混合物一 小时。借助于CH2C12(100 mL),将得到的混合物转移到分液漏斗中， 加入！120(100 mL),并将水相的pH调节为9-10。分离有机相，进一步 用CH2Cl2(5x30 mL)萃取水相。用大量MgS04干燥收集的有机相(乳液 状，没有使用盐水)。蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶，EtOAc-CH2Cl2, 0-4%)纯化得到的残余物，得到期望的呈粉红色固体状的5-[4-(节氧基) 苯基]-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-///-吡唑-3-甲酰胺 (l細g,1.88 mmo1,90 %)。画R(500 MHz,CDCl3)5 9.40(s,lH),8.28(d，lH,J=8.4 Hz)， 8.14(s，lH), 7.56(d,lH,J=8.5 Hz), 7.48-7.26(m,8H), 7.09(d,2H,J=8.9 Hz), 6.94(d,2H,J=8.8 Hz)3 5.06(s,2H),2.44(s,3H),2.32(s,3H)。 步骤F: 1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-:^-(5-曱基吡啶-2-基)-///-吡唑-3-甲酰胺将5-[4-(苄氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-^(5-曱基他啶陽2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺(0.100 g,0.184 mmol)放入圆底烧瓶中，加入HBr 在乙酸中的溶液(大约4.1 M,1.8mL)。在环境温度搅拌四小时后，将该 反应混合物倾倒在冰(20 g)上。当熔融时，通过加入固体Na2C03调节 pH至大约7。借助于CH2C12(30 mL),将该混合物转移到分液漏斗中。 分离有机相，进一步用CH2Cl2(5xlO mL)萃取水相。用MgS04干燥收 集的有机相。蒸发溶剂，得到粗的 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺(83 mg,0.18 mmo1,99 %)呈 白色固体状，足够纯，可用于下一步。& NMR(500 MHz, MeOD漏THF-^(l:1))5 8.17(d,lH,J=8.4 Hz),8.05(s,lH),7.58(d,lH,J=9.0 Hz)，7.54(s,lH),7.45(d,lH,J=8.4 Hz),7.39(d,lH,J=8.5 Hz),6.97(d,2H,J=8.7 Hz),6.67(d,2H,J=8.7 Hz),2.30(s，3H),2.24(s，3H)。步骤G: 4-(1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-34「(5-曱基吡啶-2-基)氨基1羰 基Vl/Z-吡唑-5-基)苯基3-曱基丁烷-l-磺酸酯在Ar气下，将粗的1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-]^-(5-曱基吡啶-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺(0.076 g，0.7 mmol)悬浮在无水 CH2C12(1.7 mL)中， 一步加入三乙胺(35 |u L,25 mg,0.25 mmol)。当冷却至0。C时，在一分钟内滴加3-曱基丁烷-1-磺酰氯(34 mg,0.20 mmol)。当 已经完成加入时，除去冰浴，使该反应混合物达到环境温度。在搅拌 过夜后，借助于CH2Cl2(30mL),将该混合物转移到分液漏斗中。加入 H2O(30mL)，分离有机相，并进一步用CH2Cl2(3xl0mL)萃取水相。用 无水MgS04干燥收集的有机层。蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶 EtOAc-CH2Cl2,0-10 %)纯化得到的残余物，得到呈无色粘性油状物的期 望的4-(1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-{[(5-曱基吡啶-2-基)氨基]羰基}-吡唑-5-基)苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯(69 mg,0.12 mmo1,70 %)。 & 濯R(500 MHz,CDCl3)5 9.38(s,lH),8.27(d，lH,J=8.4 Hz), 8.14(s,lH), 7.56(d,lH,J=8.4 Hz),7.45(s,lH),7.34(d,lH，J=8.4 Hz),7.31(d,lH，J=8.3 Hz),7.27(d,2H,J=8.5 Hz),7.21(d,2H,J=8.8 Hz), 3.27(m,2H), 2.45(s，3H), 2.32(s,3H),1.88(m,2H),1.77(m,lH),0.98(d,6H,J=6.6 Hz) 。 HRMS , [C28H2sCl2N404S+H]+理论值587.1287。实测值587.1332。实施例103,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基V4-甲基-5-(5-曱基-吡啶-2-基 氨基曱酰基)-2H-吡唑-3-基l苯基酯在Ar气下，将在实施例9的步骤F中制备的粗l-(2,4-二氯苯 基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-N-(5-曱基吡啶-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺 (0.100 g,0.221 mmol)悬浮在无水CH2Cl2(2.2mL)中，并一步加入三乙胺 (65 juL，47 mg,0.47 mmol)。当冷却至0。C时，在大约5分钟内滴加3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰氯(65mg,0.33 mmol)。当已经完成加入时，除去冰浴， 使该反应混合物达到环境温度。在搅拌过夜后，借助于CH2C12(30 mL), 将该混合物转移到分液漏斗中。加入H2O(30mL)。分离有才几相，并进 一步用CH2Cl2(2xl0mL)萃取水相。用无水MgS04干燥收集的有机层。 蒸发溶剂后，通过柱色谱法(硅胶 EtOAc-s CH2Cl2,0-5 %)纯化得到的 残余物，得到呈无色粘性油状物的4-(1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-{[(5-曱基吡啶-2-基)氨基]羰基}-///-吡唑-5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸 酯(88 mg,0.14 mmo1,65 %)。 ^ NMR(500 MHz,CDCl3)5 9.41(s,lH), 8.28(d,lH,J=8.2 Hz),8.14(s,lH),7.58(d,lH,J=8.5 Hz), 7.46(s,lH), 7.38-7.30(m,2H), 7.30-7.20(m,4H), 3.58-3.44(m,2H), 2.90-2.74(m,2H), 2.46(s,3H), 2.33(s,3H)。
HRMS , [C26H21C12F3N404S+H]"1论值613.0691。实测值:613.0724。 实施例11(-)-4-「l-(2，4-二氯苯基)-3-m顺式-2-羟基环己基l氨基l羰基V4-甲基-lH-吡唑-5-基l苯基3,3 ,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过制备HPLC(ChiRnpak AD柱，戊烷IPA 80:20)从实施例步 骤G中纯化对映异构体，得到几乎白色粉末(661 mgee=98.6%)。[oc ]20D=-7.5(c 1.07)乙腈)。力NMR(399.964 MHz)5 7.39(s,lH), 7.30-7.15(m,7H), 4.17-4.07(m,lH), 4.05隱3.99(m,lH), 3.50-3.43(m,2H)， 2.84-2.70(m,2H), 2.35(s，3H)， 2.05-1.90(br,lH), 1.80腸1.50(m,6H)， 1.50陽1.35(m,2H)。 HRMS， [。26&6。12 3:^3058+1"1]+理论值620.100。实 测值620.097。实施例12〖+)-4-n-C4-二氯苯基)-3-W顺式-2-羟基环己基l氨基)羰基)-4-甲基 -1//-吡唑-5-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过制备HPLC(ChiRalpak AD column AD柱，戊烷IPA 80:20) 从实施例步骤G纯化所述对映异构体，得到几乎白色的粉末(634 mg, ee=99.8%)。 [ cc ]20D=+7.3(c 1.32,乙腈)。力NMR(399.964 MHz)S 7.39(s，lH), 7.30-7.15(m,7H), 4.17-4.07(m,lH), 4.05-3.99(m,lH), 3.50-3.43(m,2H), 2.84-2.70(m,2H), 2.35(s,3H),2.05-1.90(br,lH)， 1.80-1.50(m,6H), 1.50-1.35(m,2H)。 HRMS, [C26H26C12F3N305S+H]^￡ -沦值620.100。实测值620.099。实施例134-|"1-(2,4-二氯苯基)-3-({「3-(二曱基氨基)环己基1氨基}羰基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基l苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯步骤A : N-(3-氨基环己基)-5-「4-(爷氧基)苯基l-1 -(2，4-二氯苯基V4-曱基 -1//-吡唑-3-甲酰胺将草酰氯(2 ml)加入到在DCM(IO ml)中的如在实施例3的步骤D 中制备的5-[4-(千氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸 (400 mg， 0.88 mmol)中。加入一滴DMF,在室温下继续该反应50分钟。蒸除溶剂和过量的草酰氯，将该混合物溶于DCM(IOO ml)中，并 滴加至在DCM/K2CO3(10%,aq)(l: 1,40 ml)的1,3-环己烷二胺(2.01 g,17.65ml)中。相分离，用水洗涤有才几相，并且用MgS04干燥(538 mg， 粗品)。MSm/z 549,551,553(M+H)+。步骤B: 5-f4-(千氧基)苯基l-l-(2,4-二氯苯基)N-卜3-(二甲基氨基)环己 基卜4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺将N-(3-氨基环己基)-5-[4-(苄氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基 -1//-吡唑-3-甲酰胺(231 mg,粗品)溶解/悬浮在5 ml的乙腈中。加入曱 醛(160jul,36。/。,aq)和NaBH3CN(43 mg,2.03 mmol),在室温下继续该反 应1小时。加入3M的NaOH(aq)直至pH=10,搅拌该混合物1小时。 加入DCM和水。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(240 mg, 粗品)。MSm/z 577,579,581(M+H)+。步骤C: 1-(2,4-二氯苯基)^-「3-(二曱基氨基)环己基1-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺将二甲硫(305 jul，4.16 mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(527ju1,4.16 mmol)加入到在DCM(5ml)中的5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)-N-[3-(二曱基氨基)环己基]-4-甲基-l/Z-吡唑-3-甲酰胺(240 mg,,粗品) 中。在室温下，继续该反应91小时。加入水，相分离。用乙酸乙酯萃 取水相。用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(227mg,粗品)。MS m/z 487,489，491(M+H)+。步骤D: 4-「1-(2,4-二氯苯基)-3-({「3-(二甲基氨基)环己基1氨基}羰基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基3丄3-三氟丙烷-1-磺酸酯在N2(g)下，在-78。C ，将3,3,3-三氟丙烷-1石黄酰氯(166 mg,0.85 mmol) 在DCM(2 ml)中的溶液加入到l-(2,4-二氯苯基)-N-[3-(二曱基氨基)环己 基]-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-l/7-吡唑-3-曱酰胺(227mg,粗品)和TEA(97 jul, 0.70 mmol)在DCM(6 ml)的混合物中。在-78。C,继续该反应1小 时。加入水，相分离。用水洗涤有4几相，并且用MgS04干燥(241 mg， 粗品)。MSm/z 641,649,651(M+H)+。实施例144-「l-(2,4-二氯苯基)-3-m反式-3-(二曱基氨基)环己基l氨基)羰基)-4-曱 基-1//-吡唑-5-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq,0.1 M):乙腈，在95%乙 腈时洗脱出产物)从实施例13的步骤D分离反式外消旋混合物，冷冻 干燥后，得到白色的粉末(26 mg, 4步收率10%)。 ！H NMR(399.964 MHz)5 7.45-7.12(m,7H), 6.96(d,lH), 4.48-4.38(br,lH), 3.52-3.40(m,2H), 2.84陽2.68(m,2H), 2.50隱2.40(br,lH), 2.35(s,3H), 2.30(s,6H), 2.00-1.35(m,8H)。 HRMS, [C28H3IC12 FsN404S+H]+理论值647.147。实 测值647.148。实施例154-n-〖2，4-二氯苯基)-3-m顺式-3-(二甲基氨基)环己基l氨基羰基)-4-曱基 -1//-吡唑-5-基1苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq,O.l M):乙腈，在100% 乙腈时洗脱出产物)从实施例13的步骤D分离顺式外消旋混合物，在 冷冻干燥后，得到白色的粉末(13 mg, , 4步收率为5.3%)。 NMR(399.964 MHz)5 7.43-7.15(m,7H), 7.02-6.90(br,lH), 4.05-3.91(m，lH)， 3.50-3.41(m,2H), 2.85-2.70(m,2H), 2.36(s,3H)， 2.35隱2.28(m,lH), 2.26(s,6H), 2.25画1.80(m,4H), 1.45-1.05(m,4H)。 HRMS, [C2gH3iCl2F3N404S+H]+理论值647.147。实测值647.148。实施例164-「3-({「顺式-3-氨基环己基1氨基)羰基〗-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡 唑-5-基]苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯盐酸化物步骤A : N-(3-氨基环己基V5-「4-(苄氧基)苯基l-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基 -1//-吡唑-3-曱酰胺将草酰氯(l ml)加入到在DCM(5 ml)中的如在实施例3步骤D中制 备的5-[4-(千氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基1吡唑-3-羧酸(200 mg， 0.44mmol)中。加入一滴DMF,在室温下继续该反应1小时。蒸 除溶剂和过量的草酰氯，将该混合物溶于DCM(50ml)中，并滴加至在 DCM/K2CO3(10%,aq)(l:l,20 ml)中的1,3-环己烷二胺(l.Ol g,8.82 mmol) 中。相分离，用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(259mg，粗品)。MS m/z 549,551,553(M+H)+。 步骤B: N-(3-氨基环己基)-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1//-P比哇-3-曱酰胺将二甲硫(346 pl， 4.71 mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(597iu1, 4.71 mmol)力。入到在DCM(5 ml)中的N-(3-氨基环己基)-5-[4-(千氧基) 笨基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基d^i吡唑-3-甲酰胺(259 mg,粗品)中。在 室温下，继续该反应70小时。加入水，相分离。用乙酸乙酯萃取水相。 用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(207 mg,粗品)。MS m/z 459，461,463(M+H)+。步骤C: N-(3-氨基环己基)-5-(4-U「叔丁基(二甲基)曱硅烷基l氧基i苯 基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺将叔丁基(氯代)二甲基桂烷(538 mg,3.57 mmol)在DCM(2 ml)中的 溶液加入到 N-(3-氨基环己基)-l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱 基_1//_吡唑_3-甲酰胺(207 mg，粗品)在DCM(5 ml)和TEA(754 5.41 mmol)中的悬浮液中。在室温下，继续该反应24小时。加入水，相分 离，用水洗涤有机相，并且用MgS〇4干燥(454 mg,粗品)。MS m/z 573,575,577(M+H)+。步骤D:叔丁基「3-"「5-(4-{「叔丁基(二曱基)曱硅烷基1氧基)苯基)-1-(2,4-二氯苯基V4-曱基-lH-吡唑-3-基l羰基)氨基)环己基l氨基曱酸酯将二-叔丁基碳酸氬钠(163 mg, 0.75 mmol)在THF(lml)的溶液加入 到在THF(2 ml)中的N-3-氨基环己基)-5-(4-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基] 氧基}苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基^^吡唑-3-甲酰胺(454 mg,粗品) 中。在室温下，继续该反应2.5小时。减压蒸发溶剂。加入水和DCM。 相分离，用NaOH(0.2M,aq)和水洗涤有机相，并且用MgS04干燥。通 过快速色谱法(Si02,庚烷/乙酸乙酯，在100%乙酸乙酯时洗脱出产物) 进 一 步纯化该产物(149 mg , 4步收率为 50%) 。 MS m/z 673,675,677(M+H)+。步骤E:叔丁基『3-(^-('2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-基1羰基)氨基)环己基l氨基甲酸酯在在N2(g)下，将TBAF(在THF中1 M， 3.2 ml)和乙酸(142 ju 1,2.48 mmol)加入至在THF(5 ml)中的井又丁基[3-({ [5-(4-^又丁基(二曱基甲硅 烷基]氧基}苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-lH-p比唑-3-基]羰基)氨基)环 己基]氨基甲酸酯(143 mg, 0.21mmol)中。在N2(g)下，在室温下，继续 该反应1小时。加入硅胶。通过小的二氧化硅填料过滤该混合物。用乙酸乙酯洗涤该填料。用水洗涤溶液，并且用MgS04干燥(123 mg，粗 品)。MSm/z 559,561,563(M+H)+。步骤F: 4-r3-UG-「(叔丁氧基羰基)氨基l环己基)氨基)羰基l-l-〖2,4-二 氯苯基)_4_甲基_1//_吡唑-5-基1苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯在N2(g)下，在-78。C,将3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰氯(100 mg,0.51 mmol) 在DCM(2 ml)中的溶液加入到叔丁基[3-(( [l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基 苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸酯(123 mg,粗 品)和TEA(50jul， 0.36 mmol)在DCM(3 ml)的混合物中。在-78。C,继 续该反应50分钟。加入水，相分离。用水洗涤有机相，并且用MgS04 干燥(177mg,粗品)。MSm/z 719,721,723(M+H)+。 步骤G: 4-「3-「({顺式-3-「(丁氧基羰基)氨基1环己基}氨基)羰基1-1-(2,4-二氯苯基V4-曱基-l/Z-吡唑-5-基l苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq,O.l M):乙腈，在100% 乙腈时洗脱出产物)从其异构体分离产物，在冷冻干燥后，得到白色的 粉末(60 mg, 2步收率为39%)。 ^ NMR(399.964 MHz)5 7.42-7.14 (m,7H)， 6.77(d，lH), 4.40(d,lH), 4.04-3.91(m,lH), 3.60-3.42(br,lH), 3.50-3.42(m,2H)， 2.84-2.68(m，2H), 2.34(s,3H), 2.35-1.65(m,4H), 1.40(s,9H), 1.45-0.90(m,4H)。 MS m/z 719, 721, 723(M+H)+。 步骤H: 4-f3-K「顺式-3-氨基环己基l氨基l羰基Vl-(2，4-二氯苯基V4-曱 基-1//-吡唑-5-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将盐酸化物HC1(在二喝烷中，4M, 5ml)加入到4-[3-[({顺式-3-[(叔 -丁氧基羰基)-氨基]环己基}氨基)羰基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-口比 唑-5-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯(60mg,0.08mmol)中，在室温下 反应45分钟。蒸发溶剂，冷冻干燥该化合物(54 mg, 99%)。〗11 NMR 499.962 MHz)S 7.61-7.32(m,7H), 4.04陽3.94(m,lH),3.75-3.70(m,2H)， 3.28-3.20(m,lH), 2.94-2.82(m,2H), 2.34(s,3H), 2.38-2.30(br,lH)， 2.10-l-94(m,3H)，1.60陽1.30(m,4H)。 HRMS, [C26H27C12 F3N404S+H]+理论 值:619.116。实测值:619.117。实施例174-「3-({ 「反式-3-氨基环己基1氨基1羰基〗-1-(2 ,4-二氯苯基)-4-甲基-1 H-吡唑-5-基l苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯盐酸化物步骤A : 4-「3-「K反式-3-IY叔丁氧基羰基)氨基l环己基i氨基)羰 基1-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸通过制备LC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq,O.l M):乙腈，在100% 乙腈时洗脱出产物)从在实施例16的步骤F中的4-[3-[({3-[(叔丁氧基羰 基)氨基]-环己基}氨基)羰基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基1吡唑-5-基]苯 基3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸酯中分离反式外消旋混合物，在冷冻干燥后， 得到白色粉末(31 mg,2步收率为20%)。力NMR (399.964 MHz) 5 7.42-7.14 (m,7H), 6.94(d,lH), 4.70-4.62(br,lH)， 4.30-3.20(m,lH)， 3.90-3.80(br，lH)， 3.50-3.42(m,2H), 2.84-2.68(m,2H), 2..35(s,3H), 1.85-1.40(m,8H), 1.40(s,9H) 。 MS m/z 719,721 ,723(M+H)+。歩骤b 4-『3-m反式-3-氨基环己基l氨基)羰基Vl-(2，4-二氯苯基)-4-曱基 -1//-吡唑-5-基1苯基3丄3-三氟丙烷-1-磺酸酯将盐酸化物HC1(在二^恶烷中，4M, 3 ml)加入到4-[3-[({反式-3-[(叔 丁氧基羰基)-氨基]环己基}氨基羰基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基^^比唑 -5-基}苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(31 mg,0.04 mmol)中，在室温下反 应1小时。蒸发溶剂，冷冻干燥该化合物(28mg，99。/。)^HNMR(499.962 MHz)5 7.62画7.33(m,7H), 4.38-4.33(m,lH), 3.75画3.70(m,2H), 3.56-3.48(m,lH), 2.94-2.82(m,2H)，2.34(s,3H),2.22誦1.55(m,8H)。 HRMS, [C26H27Cl2F3N404S+H]+理论值619.116。实测值619.117。实施例18l-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-N-哌啶-l-基-5-「4-(3,3,3-三氟丙氧基)笨 基1-1//-吡唑-3-曱酰胺步骤A乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸酯将实施例9的步骤D中的乙基5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)_4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯(4.82 g,10 mmol)溶于80 ml的HBr(在乙酸 中，33%)中，在室温和没有光照下搅拌过夜。蒸除溶剂，将残余物与 乙醇共蒸发两次。将残余物溶于EtOAc中，使用三乙胺碱化的水洗涤， 然后用盐水洗涤。用Na2S04干燥有机层并蒸发，得到呈褐色的粘性油状物的乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基I吡唑-3-羧酸酯 (4.54 g),足够纯，可用于下一步。NMR(500 MHz,CDCl3)S 7.45-7.23(m,3H)， 6.98(d，J=8.7 Hz,2H),6.80(d,J=8.7 Hz,2H),4.43(q,J=7.1 Hz,2H),2.33(s,3H),1.40(t，J=7.1 Hz,3H)。步骤B乙基1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-「4-(3，3,3-三氟丙氧基:>苯基1-1//-吡唑-3-羧酸酯将乙基l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基I吡唑-3-羧酸酯 (1.51 g,3.87 mmol)、 3,3,3-三氟-1-丙醇(2.21 g， 19.4 mmol)和三苯基膦 (5.08g,19.4mmol)溶于无水THF(20ml)中。然后，加入DEAD(3.2 ml, 在曱苯中约40%的溶液，d=0.95,7.76 mmol)。加热得到的混合物，在室 温下搅拌20小时，然后加入另一份的DEAD(3.2ml,在曱苯中大约40% 的溶液，d=0.95, 7.76 mmol),继续搅拌7小时，之后再次加入DEAD(1.6 ml，在甲苯中大约40%的溶液，d=0.95, 3.88 mmol),并继续搅拌16 小时。蒸发溶剂，将残余物溶于20 ml的EtOAc中，并加入80 ml的己 烷。出现沉淀。超声处理得到的混合物大约5分钟，滤出固体，并用 己烷/EtOAc 4:1洗涤。蒸发混合的滤液，通过柱色镨法(硅胶，己烷 /EtOAc,10-20 %)纯化残余物，得到呈淡黄的泡沫状的乙基l-(2,4-二氯 苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]丄^吡唑-3羧酸酯(1.81 g, 3.34mmo1, 86%),其包含大约10%的二乙基肼-l,2-二羧酸酯，其不会 妨碍下一步的转化。& NMR(400 MHz,CDCl3)5 7.35國7.22(m，3H), 7.00(d,J=8.7 Hz,2H), 6.81(d,J=8.7 Hz,2H), 4.43(q,J=7.1 Hz,2H), 4.18-4.13(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.30(s,3H),1.40(t,J=7.1 Hz,3H)。 步骤C 1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-「4-(3，3.3-三氟丙氧基)苯基卜1//-吡唑 -3-羧酸将乙基1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-羧酸酯(700 mg,1.29 mmol,大约卯％纯)溶于15 ml的THF和15 ml的EtOH的混合物中，然后，加入溶于10 ml的水中的KOH(870 mg,15.5 mmol),在50。C搅拌得到的混合物。在l小时后，冷却该反 应混合物至室温，并蒸发溶剂。残余物在EtOAc和IN的HC1之间分 配，在相分离后，用盐水洗涤有机层，用Na2S04干燥并蒸发，得到呈 浅黄色泡沫状的1 -(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-l/Z-吡唑-3-羧酸(640 mg,1.28mmo1, 99%)，其足够纯，可用于下一步。&丽R(400 MHz,CDCl3)5 7.39-7.23(m,3H)，7.05(d,J=8.7 Hz,2H), 6.82(d,J=8.7 Hz,2H),4.18-4.13(m,2H)，2.65隱2.55(m,2H)， 2.30(s,3H)。 步骤D 1-〖2,4-二氯苯基')-4-甲基-5-「4"3么3-三氟丙氧基)苯基1-1//-吡唑 -3-羰基将l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-lH-吡唑 -3-羧酸(640 mg， 1.28 mmol)溶于10 ml的DCM中，然后加入草酰氯(2002.36mmol),之后加入10jul的DMF。在室温下搅拌得到的混合 物90分钟，然后蒸发溶剂，在油泵真空中干燥残余物，得到呈淡黄色 泡沫状的1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡 唑-3-羰基氯化物(664 mg,1.39 mmol,99%),在下一步中4吏用其而不需要 进一步纯化。步骤E用于合成l-Q二氯苯基)-4-甲基-5-「4-0.3,3-三氟丙氣基)苯 基1-1//-吡唑-3-甲酰胺的一般歩骤向胺或胺盐酸化物(0.3 mmol)和100 |u 1的吡咬在lml的DCM中的 混合物加入在lml的DCM中的粗的1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基 -5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-羰基氯化物(96 mg, 0.2 mmol),在室温下搅拌得到的混合物2小时30分钟。用2 ml的饱和的 NaHC〇3洗涤该反应混合物，在相分离后，通过相分离器过滤。蒸发溶 剂，通过制备HPLC纯化该残余物，用反相柱，用在O.l M的NH4Ac 中的5至100%的乙腈。1 -(2,4- 二氯苯基V4-曱基-N-哌啶-1 -基-5-「4-(3丄3-三氟丙氧基)苯 基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用哌啶-l-胺盐酸化物作为胺组分，得到呈无色固体的l-(2,4-二 氯苯基)-4-甲基-N-哌啶-l-基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-l//-吡唑-3-甲 酰 胺 (36 mg,65 ju mol,33%) 。 & NMR(500 MHz,CDCl3)5 7.65(s,lH)，7.44-7.27(m,3H),7.06(d,J=8.7 Hz,2H),6.84(d,J=8.7 Hz,2H), 4.21-4.17(m,2H), 2.90-2.86(m,4H), 2.67-2.59(m,2H), 2.38(s,3H), 1.80-1.75(m,4H), 1.47-1.43(m,2H)。 HRMS, [。251125(:1^3:^402+司+理论 值541.1385。实测值541.1365。实施例19>1-环己基-1-〖2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-「4-(3,3，3-三氟丙氧基)苯基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用环己胺作为胺组分，得到呈无色固体的N-环己基-l-(2,4-二氯 苯基)_4-曱基-5—[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑-3-曱酰胺(43 mg, 80 ju mol,40%) 。 ^ NMR(500 MHz,CDCl3)5 7.44-7.28(m,3H), 7.07(d,J=8.7 Hz,2H), 6.86-6.83(m,3H), 4.21-4.17(m，2H), 4.01画3.93(m,lH) 2.68-2.59(m,2H), 2.38(s,3H)， 2.06隱2.02(m,2H), 1.79-1.75(m,2H), 1.67-1.64(m,lH), 1.47-1.37(m,2H), 1.34-1.16(m,3H) 。 HRMS , [C26H26Cl2F3N302+H]+理论值540.1432。实测值540.1439。实施例20l-〖2,4-二氯苯基VN-「(顺式)-2-羟基环己基l-4-甲基-5-「4-a3，3-三氟丙氣 基)苯基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用顺式-2-氨基环己醇盐酸化物作为胺组分，得到呈无色固体的 l-(2,4-二氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-1//-吡唑-3-曱酰胺(32 mg,58 ju mol,29%)。 & NMR(500 MHz,CDCl3)5 7.43-7.28(m,3H), 7.23(d,J=8.2 Hz,lH),7.07(d,J=8.7 Hz,2H): 6.84(d,J=8.7 Hz,2H)， 4.19-4.16(m,3H), 4.07隱4.05(m,lH), 2.67-2.59(m,4H): 2.37(s,3H),2.32(s,lH),1.81-1.45(m,6H)。 HRMS, [C26H26C12F3N303+H〗+ 理论值556.1382。实测值556.1398。实施例21l-(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-曱基-5-『4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用4,4-二氟环己基胺作为胺组分，得到呈无色固体的l-(2,4-二 氯苯基)-N-(4,4-二氟环己基)4-曱基-5-[4-(3,3,3_三氟丙氧基)苯基]-1//-吡唑陽3隱曱酰胺(54 mg,94 ^imol,47%)。力NMR(500 MHz,CDCl3)5 7.49-7.28(m,3H),7.07(d,J=8.7 Hz,2H), 6.88-6.84(m，3H), 4.20-4.17(m,2H)， 4.12-4. lO(m,lH), 2.68-2.59(m,2H), 2.38(s，3H), 2.13-2.10(m,4H), 1.98-1.86(m,2H)， 1.71-1.64(m,2H)。 HRMS, [C26H24C12F5N302+H],"^ 值576.1244。实测值576.1262。实施例22l-(2.4-二氯苯基)-4-甲基N-(5-甲基吡啶-2-基)-5-「4-a3，3-三氟丙氧基) 苯基1-1//-吡唑-3-曱酰胺使用2-氨基-5-甲基吡啶作为胺组分，得到呈无色固体的 1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-,(5-甲基吡啶-2-基)-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-吡唑-3-曱酰胺(52 mg,95 pimol,47%)。 ^ NMR(500 MHz,CDCl3)S 9.39(s,lH),8.28(d,J=8.3 Hz,lH), 8.14(s，lH), 7.57-7.55(m,lH), 7.45-7.28(m,3H), 7.10(d,J=8.7 Hz,2H), 6.86(d,J=8.7 Hz,2H), 4.22-4.18(m,2H), 2.68隱2.61(m,2H)， 2.44(s,3H), 2.32(s,3H) 。 HRMS , [C26H2I Cl2F3N402+H]+理论值549.1072。实测值549.1074。实施例234-「l-(2-氯苯基V34 fOS ，2RV2-羟基环己基l氨基曱酸酰基-4-甲基-l//-吡唑-5-基l苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-「1-(2-氯苯基)-34 [Q R,2S)-2-羟基环己基l氨基甲酸酰基-4-曱基-l/7-吡唑-5-基l苯基3,3，3-三 氟丙烷-l^黄酸酯步骤A :锂-l-「4-(苄氧基)苯基l-4-乙氧基2-曱基-3 ,4-二氧代丁-1-烯-1_酸酯在N2(g)T,在-78。C,将在无水THF(30 ml)中的对-千氧基 苯丙酮(3.84 g, 15.98 mmol)加入到二(三甲基曱硅氧烷基)酰胺锂(17.6 ml,在己烷中，1M)在二乙醚100ml)中的溶液中。在N^g)下，在-78。C, 下，继续该反应1小时。加入草酸乙酯(2.44,18.04 mmo1)。在室温下继 续该反应19小时。过滤混合物，用THF/二乙醚1:5和二乙醚洗涤滤液， 减压蒸发(3.66g,粗品)。步骤B:乙基5-「4-(卡氧基)苯基1-1-(2-氯苯基〗-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯在乙醇(50 ml)中混合乙基3-[4-(节氧基)苯基]-2-曱基-3-氧代丙酸 酯锂盐或锂-1-[4-(千氧基)苯基]-4-乙氧基-2-甲基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯(3.66 g,粗品)和(2-氯苯基)肼盐酸化物(1.30 g,7.26 mmol)， 在室 温下反应16小时。蒸发溶剂，并将该混合物悬浮在乙酸中(40ml)。将 温度升高至10(TC，继续该反应4小时。蒸发溶剂，加入水和DCM。 相分离，用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥。通过快速色谱法(Si02， 庚烷/乙酸乙酯，在30%乙酸乙酯时洗脱出产物)进一步纯化该产物(771 mg,两步收率10%)。NMR(399.964 MHz)5 7.50-7陽25(m,9H), 7.10(d,2H), 6.90(d,2H), 5.01(s,2H), 4.46(q，2H),2.36(s,3H)，1.43(t，3H)。 MS m/z 447,449(M+H)+。 步骤C: 5-「4-(苄氧基)苯基1-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸乙基5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2-氯苯基)-4-甲基I吡唑-3-羧酸酯 (771 mg,1.73 mmol)和氢氧化钠(2.93 g，73.13 mmol)水中/乙醇(l:5， 60 ml) 中反应1小时。蒸发溶剂，并将该混合物悬浮在水中，用HC1(浓)中和。 通过过滤收集产物，用水洗涤，并且在减压下干燥(647mg,粗品)。& NMR(399.964 MHz)5 7.40画7.20(m,9H)，7.07(d,2H), 6.88(d,2H), 5.00(s,2H),2.34(s,3H)。 MS m/z 419,421(M+H)+。步骤D: 2.2,2-三氯乙基5-「4-(爷氧基)苯基1-1-(2-氯苯基)-4-甲基-1//-吡 唑-3-羧酸酯将草酰氯(l.5 ml )和1滴DMF加入到5-[4-(节氧基)苯基]-l-(2-氯 笨基)_4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(632 mg,粗品)在DCM(15 ml)的混合物 中。在室温下，继续该反应1小时。蒸发溶剂和过量的草酰氯。将酰 基氯溶于DCM(IO ml)中,并加入到2,2,2-三氯乙醇(325 mg,12.18 mmol) 和DIPEA(350 n 1,2.01 mmol)在DCM(5 ml)的混合物中。加入DMAP(6 mg,0.05mmo1),在室温下继续该反应3小时。加入水。相分离，用水、 NaOH(3M,aq)、 HCl(2M,aq)和水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(807 mg,粗品)。& NMR(399.964 MHz)5 7.40-7.22(m,9H)， 7.07(d,2H), 6.88(d,2H)， 5.04(s，2H)， 4.99(s,2H), 2.37(s,3H)。 MS m/z 549, 551, 553, 555(M+H)+。步骤E: 2,2,2-三氯乙基1-(2-氯苯基)-5-('4-羟基苯基〗-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯2,2,2-三氯乙基5-[4-(节氧基)苯基]-1-(2-氯苯基)-4-甲基::l^吡唑 -3-羧酸酯(807 11^，粗品)溶于在乙酸中的HBr(33%, 10ml)中，在室温 下反应1小时。加入乙醇，并搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂。加入 甲醇，用NaHCO3(50/。,aq)中和该混合物，并蒸发溶剂。加入水和DCM。 相分离，用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(627 mg,粗品)。 NMR(399.964 MHz)5 7.36-7.20(m,4H)， 6.96(d，2H), 6.69(d,2H), 6.10-5.60(br,lH), 5.01(s,2H), 2.34(s,3H) 。 MS m/z 459, 461, 463， 465(M+H)+。步骤F: 2.2,2-三氯乙基l-(2-氯苯基V4-甲基-5-(4-n(3,3,3-三氟丙基)磺酰基)氧基}苯基)-1//-吡唑—3-羧酸酯在-78。C，在N2(g)下，将在DCM(2ml)中的3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰 氯(350 mg,1.78 mmol)加入2,2,2-三氯乙基l-(2-氯苯基)-5-(4-羟基苯 基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯(595 mg,粗品)和TEA(250 ji1,1.79 mmol) 在DCM(10ml)的混合物中。在-78。C,继续该反应1小时。加入水，相 分离，用水洗涤有机相并干燥(865 mg,粗品)。工HNMR(399.964 MHz)S 7.45-7.15(m，8H), 5.02(s,2H), 3.48画3.42(m,2H), 2.82-2.68(m,2H), 2.36(s,3H)。 MS m/z 619,621，623,625(M+H)+。步骤G: 1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(44「(3,3，3-三氟丙基)磺酰基loxvl苯 基)-1//-吡唑-3-羧酸将锌粉(840 mg, 12.85 mmol )加入到2，2,2-三氯乙基l-(2-氯苯 基)_4-曱基-5-(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸酯 (865 mg,粗品)在乙酸(IO ml )的混合物中在室温下，继续该反应1小 时。加入DCM,通过石圭藻土 521过滤该混合物。蒸发溶剂，将混合物 溶于DCM中，用HCl(l M, aq)和水洗涤有^L相，并且用MgS04干燥。 通过与曱苯共蒸发蒸发进一步干燥该混合物(599 mg，粗品)。JH NMR(399.964 MHz)S 7.13-6.80(m,8H),3.20-3.10(m,2H), 2.54-2.38(m,2H), 2.06(s,3H)。 MSm/z 489,491(M+H)+。步骤H: 4-「3-(氯羰基)-1-(2-氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基3么3-三氟丙烷-l-石黄酸酯将草酰氯(1.5 ml)加入到在DCM(IO ml)中的l-(2-氯苯基)-4-曱基 -5-(4-{[(3，3,3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸(599 mg,粗品) 中。加入一滴DMF，在室温下继续该反应1.5小时。减压蒸发i^剂和 过量的草酰氯。步骤I: 4-n-(2-氯苯基)-3-n(lS, 2R)-2-羟基环己基)-氨基甲酰基1-4-甲基-1 H-吡唑-5-基l苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯和4-「l-(2-氯苯 基)-3-{〖nR,2S)-2-羟基环己基l氨基甲酰基]-4-曱基-l/Z-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将悬浮在DCM(3 ml)中的4-[3-氯羰基)-l-(2-氯苯基)-4-曱基-l H-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(207 mg,粗品)加入到在 DCM/K2CO3(10%,aq)(l :1,6 ml)中的顺式-2-氨基环己醇盐酸化物(81 mg， 0.53 mmol)中。在室温下，继续该反应1小时。相分离，用水洗涤有机相并干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq,O.l M): 乙腈，在96%乙腈时洗脱出产物)进一步纯化产物，得到几乎白色的粉 末(135mg， 7步收率为43%)。 !HNMR(399.964 MHz)S 7.32-7.07(m,9H), 4.08隱3.97(m,lH), 3.97-3.89(m,lH)， 3.40-3.32(m,2H), 2.74-2.58(m,2H), 2.28(s,3H),1.70画1.25(m,9H)。 HRMS ， [(^2611270 3^058+司+理论值 586.139。实测值586.142。实施例244-「l-(2-氯苯基)-3-(环己基氨基甲酰基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基 3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯将在DCM(3 ml)中悬浮在来自实施例23中步骤H的4-[3-(氯羰 基)-1-(2-氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯 (207 mg,粗品)加入到在DCM/K2CO3(10%,aq)(l :1,6 ml)中的环己基胺 (167 mg, 1.68mmol)中。在室温下，继续该反应l小时。相分离，用 水洗涤有机相并干燥。通过制备HPLC(kromasil C8柱，乙酸铵(aq,O.l M):乙腈，在100%乙腈时洗脱出产物)进一步纯化产物，得到几乎白 色的粉末(155 mg , 7步收率为51%) 。 ipiNMR(399.964 MHz)5 7.42-7.15(m,8H), 6.83(d,lH), 4.00-3.86(m,lH), 3.48隱3.40(m,2H), 2.82-2.68(m,2H), 2.38(s,3H), 2.05-1.10(m,10H) 。 HRMS , [C26H27C1F3N304S+H]+理论值570.144。实测值570.146。实施例254-{1-(4-氯-2-曱基苯基)-4-甲基-3-「(哌啶-1-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基} 苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯步骤A :乙基3-『4-(爷氧基)苯基l-2-甲基-3-氧代丙酸酯锂盐(锂 小「4-(苄氧基)苯基l-4-乙氧基-2-曱基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯)在在N2(g)下，在-78。C,将在无水THF(15 ml)中的对-千氧基苯丙 酮(1.92 g,7.99 mmol)加入到二(三甲基甲硅氧烷基)酰胺(8.8 ml,在己烷 中，1M)在二乙醚(50 ml)的溶液中。在-78°C,在Nz(g)下，继续该反应 1小时。加入草酸乙酯(1.22 ml, 9.02 mmol )。在室温下，继续该反应 21小时。过滤该混合物，用THF/二乙醚1:5和二乙醚洗涤滤液，并且 在减压下干燥(1.09 g,粗品)。步骤B:乙基5-「4-(爷氧基)苯基1-1-(4-氯-2-曱基笨基)-4-曱基-1//-吡唑 -3-羧酸酯将乙基3-[4-(千氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代丙酸酯锂盐(锂-1-[4_(千 氧基)苯基]-4-乙氧基-2-甲基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-酸酯)(1.09 g,粗品) 和(4-氯-2-甲基苯基)肼盐酸化物(0.846 g,4.38 mmol)在乙酸(20 ml)中混 合，并在室温下反应17小时。将温度升高至IO(TC,继续该反应5小 时。通过快速色语法(Si02,庚烷/乙酸乙酯，在20%乙酸乙酯时洗脱出 产物)进一步纯化该产物(577 mg,两步收率15%)。 & NMR (399.964 MHz) 5 7.40漏7陽20(m,5H),7.12(s,3H),6.99(d,2H), 6.87(d，2H), 4.99(s,2H), 4.42(q,2H),2.32(s,3H),1.89(s,3H),1.39(t,3H)。 MS m/z 461，463(M+H)+。 步骤C: 5-「4-(苄氧基)苯基1-1-〖4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧乙基5-[4-(千氧基)苯基]-1 -(4-氯-2-曱基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧 酸酯(577 mg,1.25 mmol)和氬氧化钠(2.15 g,53.85 mmol)水中/乙醇(l:5， 60ml)中反应1小时。蒸发溶剂，并将该混合物悬浮在水中，用HC1(浓) 中和。通过过滤收集产物，用水洗涤，并且在减压下干燥(576 mg，粗 品)。& NMR(399.964 MHz)S 7.36-7.22(m,5H), 6.96-6.84(m,3H), 6.80画6.68(4H), 4.89(s,2H), 1.99(s,3H), 1.56(s,3H). MS m/z 433, 435(M+H)+。步骤D: 2,2,2-三氯乙基5-『4-(卡氧基)苯基l-l-(4-氯-2-甲基苯基)-4-曱基 -1//-吡唑-3-羧酸酯将草酰氯(1.5 ml )和1滴DMF加入到在DCM(6 ml)中的5-[4-(, 氧基)苯基]-1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(576 mg,粗品) 中。在室温下，继续该反应1小时。蒸发溶剂和过量的草酰氯。将酰 基氯溶于DCM(3 ml)中，并加入到在DCM(3 ml)中的2,2,2-三氯乙醇 (140,1.46 mmol)和DIPEA(280ju1,1.60 mmol)中。在室温下，继续该反 应2小时。加入水。相分离，用水、NaOH(aq)、 HCl(aq)和水洗涤有牙几 相，并且用MgS04干燥(662 mg，粗品)。& NMR(399.964 MHz)5 7.44-7.28(m,5H),7.17-7.10(m，3H), 7.00(d,2H), 6.89(d,2H), 5.04(s，2H), 5.01(s,2H),2.37(s,3H),1.93(s,3H)。 MS m/z 563,565,567,569(M+H)' 步骤E: 2,2,2-三氯乙基1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1//-吡哇-3-羧酸酉旨将2,2,2-三氯乙基5-[4-(苄氧基)苯基]-l-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基 -1//-吡唑-3-羧酸酯(662 mg,粗品)溶于在乙酸中的HBr(33%, 15ml)中， 在室温下反应1小时。加入乙醇，并搅拌该混合物1.5小时。蒸发溶剂。 加入甲醇，用NaHC03(5。/。,aq)中和该混合物，并蒸发溶剂，加入DCM。 相分离，用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(543 mg,粗品)。！H NMR (399.964 MHz) 5 7.10画7.04(m,3H),6.84(d,2H), 6.66(d,2H), 4.99(s,2H), 2.33(s,3H)，1.85(s,3H)。 MS m/z 473,475,477,479(M+H)+。 步骤F: 2么2-三氯乙基l-(4-氯-2-曱基苯基)-4-曱基-5-(4-Ua3,3-三氟 丙基)磺醜基1氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸酯在-78。C,在N2(g)下，将在DCM(2ml)中的3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰 氯(320 mg,1.63 mmol)加入到2,2,2-三氯乙基1漏(4隱氯-2陽曱基苯基)隱5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸酯(543 mg，粗品)和TEA(240 p1,1.72 mmol)在DCM(15ml)的混合物中。在-78。C,继续该反应l小时。加入 水，相分离，用水洗涤有机相并干燥(707 mg,粗品)。'HNMR (399.964 MHz) S 7.25-7.05(m,7H),5.01(s,2H),3.50-3.42(m,2H), 2.82-2.68(m,2H), 2.35(s,3H),1.92(s,3H). MS m/z 633,635,637,639(M+H)+。 步骤G: l-( 4-氯-2-甲基苯基)-曱基-5-(4-W3,3,3-三氟丙基)磺酰基1氧基1 苯基)-1//-吡唑-3-羧酸将锌粉(729 mg, 11.15 mmol )加入到2,2,2-三氯乙基l-(4-氯隱2-甲 基苯基)-4-曱基-5-(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧 酸酯(707 mg,粗品)在乙酸(IO ml )的混合物中。在室温下，继续该反 应1.5小时。加入DCM,通过石圭藻土 521过滤该混合物。蒸发溶剂， 将混合物溶于DCM中，用HCl(l M, aq)和水洗涤有才几相，并且用MgS04 干燥。通过与曱苯共蒸发进一步干燥该混合物(498 mg,粗品)。]HNMR (399.964 MHz》 7.25-7.05(m,7H),3.52-3.42(m,2H)， 2.84陽2.70(m,2H), 2.36(s,3H),1.93(s,3H)。 MS m/z 503,505(M+H)+。步骤H: 4-「3-(氯羰基)-1-(4-氯-2-曱基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-5-基1苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将草酰氯(l ml )加入到在DCM(20 ml)中的1-(4-氯-2-曱基苯基)-4-甲基_5_(4_{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸(378 mg, 粗品)中。加入一滴DMF,在室温下继续该反应50分钟。减压蒸发溶 剂和过量的草酰氯。步骤I: 4-n-(4-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-3-「(哌啶-l-基氨基)羰基1-1//-吡唑-5-基)苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯将悬浮在DCM(5 ml)中的4-[3-(氯羰基)-l-(4-氯-2-曱基苯基)-4-甲 基_1//_吡唑_5_基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(196 mg，粗品)加入到在 DCM/K2CO3(10%,aq)(l:l,6 ml)中的哌啶-l-胺盐酸化物(78 mg, 0.57 mmol)中。在室温下，继续该反应1.5小时。相分离，用水洗涤有才几相 并用MgS04干燥。通过制备HPLC(kromasilC8柱，乙酸铵(aq,0.1 M): 乙腈，在99%乙腈时洗脱出产物)，得到几乎白色的粉末(144mg, 7步 收率为 51%)。 力 NMR(399.964 MHz)5 7.70-7.55(br,lH), 7.26画7.04(m,7H),3.50-3.44(m,2H),2.89-2.70(m,6H),2.37(s,3H),1.92(s,3H), 1.77-1.69(m,4H),1.45隱1.36(m,2H)。 HRMS,
苯基3,3,3-三氟丙烷小 磺酸酯(196mg,粗品)加入到在DCM/K2CO3(10%, aq)(l:l， 6ml)中的 顺式-2-氨基环己醇盐酸盐(76.8 mg, 0.51mmol)中。在室温下，继续该 反应2小时。相分离，用水洗涤有机相并用MgS04干燥。通过制备 HPLC( kromasil C8柱，乙酸铵(aq, 0.1 M):乙腈，在98%乙腈时洗脱 出产物)进一步纯化产物，得到几乎白色的粉末(151 mg, 7步收率为 53%)。& NMR(399.964 MHz)57.26-7.04(m,8H) , 4.16隱4.08(m,lH), 4.04隱3.98(m，lH) , 3.50-3.42(m，2H) , 2.84-2.70(m,2H) , 2.37(s,3H), 1.92(s,3H), 1.80-1.35(m,8H). HRMS，
+理论值 600.155.实测值600.154。实施例27 :4-H-(2，4-二氯苯基)-3-(^「^S，3R)-3-羟基环己基l氨基)羰基)-4-甲基-l//-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯和4-「l-(2,4-二氯苯 基)-3-mnR,3S)-3-羟基环己基l氨基i羰基)-4-甲基-l/7-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酉旨步骤A: 2么2-三氯乙基5-『4-(苄氧基)苯基1-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯将草酰氯(20 ml)和1滴DMF加入到在DCM(150 ml)中的如在实施 例3的步骤D中制备的 5-[4-(千氧基)苯基]-l-(2，4-二氯苯基)-4-曱基 -1//-吡唑-3-羧酸(10 g, 22.06 mmol)中。在室温下，继续该反应3小时。 蒸发溶剂和过量的草酰氯。将酰基氯溶于DCM(IOO ml)中，并加入到 2,2,2-三氯乙醇(4.7 g, 31.46 mmol)和DIPEA( 5.0 ml， 28.70 mmol)在 DCM( 50 ml)的混合物中。加入DMAP( 100mg, mg, 0.82 mmol),在室 温下继续该反应2小时。加入水。相分离，用水、NaOH(aq)、 HCl( aq) 和水洗涤有才几相，并且用MgS04干燥(12.43 g,斗且品)。巾NMR(399.964 MHz) 5 7.42-7.22(m周,7.05(d,2H)， 6.90(d,2H), 5.04(s,2H), 5.02(s,2H), 2.35(s,3H). MSm/z 583, 585， 587, 589(M+H)+。步骤B: 2工2-三氯乙基1-(2.4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡 唑-3-象酸酯将2,2,2-三氯乙基5-[4-(千氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯(12.43 g,粗品)溶于在乙酸中的HBr(33%, 110ml)中， 在室温下反应2.5小时。将该混合物冷却至0。C,加入乙醇，并搅拌该 物质20分钟。蒸发溶剂。加入曱醇，用NaHC03( 5%, aq)中和该混合 物，并蒸发溶剂。加入水和DCM。相分离，用水洗涤有才几相，并且用 MgS04干燥(9.49 g，粗品)。^画R(399.964 MHz)5 7.34-7.18(m,3H)， 6.93(d,2H)， 6.71(d,2H), 6.25-6.10(br， 1H), 5.01(s,2H), 2.33(s，3H). MS m/z493, 495, 497, 499(M+H)+。步骤C: 2.2，2三氯乙基l-(2、4-二氯苯基V4-甲基-5-(4-Ua3,3-三氟丙烷) 磺酰l氧l苯基VlH-吡唑-3-羧酸酯在-78。C,在N2(g)T,将3,3，3-三氟丙烷-1-磺酰氯(2.44 g, 12.42 mmol)in DCM(10 ml)加入到 2，2,2-三氯乙基l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟 基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯(4 .49 g, crude)和TEA(1.65 ml, 11.84 mmol)在DCM(100 ml)的混合物中。在-78。C,继续该反应l小时。力口入水，相分离，用水洗涤有机相，并且用MgS04干燥(6.06 g，粗品)。^NMR(399.964 MHz)5 7.38-7.16(m,7H), 5.02(s,2H)， 3.50-3.43(m,2H)， 2.82-2.68(m,2H)， 2.34(s,3H). MS m/z 653， 655, 657, 659(M+H)+。 步骤D: 1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(4-{「(3,3，3-三氟丙基)磺酰1氧}苯基) -1//-吡唑-3-羧酸将锌粉(6.3g, g, 96.35 mmol )加入到2,2,2-三氯乙基l-(2,4-二氯 苯基)-4-甲基-5-(4-{[(3，3,3-三氟丙基)磺酰]氧}苯基)1吡唑-3-羧酸酯 (6.06 g,粗品)在乙酸(100ml)的混合物中。在室温下，继续该反应2.5 小时。加入DCM,通过珪藻土 521过滤该混合物。蒸发溶剂，将混合 物溶于DCM中，用HCl(l M, aq)和水洗涤有机相，并且用MgS04干 燥。通过与甲苯共蒸发进一步干燥该混合物(3.75 g,粗品)。力NMR (399.964 MHz) 5 7.76画7.64(m,2H), 7.58-7.50(m,lH), 7.40画7.28(m,4H), 3.90-3.82(m,2H), 2.95-2.80(m，2H), 2.21(s,3H). MS m/z 523, 525， 527(M+H)+步骤E: 4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{「〖3-羟基环己基〗氨基1羰基卜4-甲基-1//-吡唑-5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯将草酰氯(l ml )加入到在DCM(IO ml)中的 1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基_5_(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰]氧}苯基)-1//-吡唑-3-羧酸(314！^，粗 品)中。加入一滴DMF,在室温下继续该反应35分钟。减压蒸发溶剂 和过量的草酰氯。将酰基氯悬浮在DCM( 5 ml)中，加入到在DCM / K2CO3(10%， aq)(l: 1, 10 ml)中的3-氨基环己醇(80 mg， 0.69 mmol) 中。在室温下，继续该反应24小时。相分离，用水洗涤有机相，并且 用MgS04干燥(389 mg，粗品)。步骤F : 4-n-(2,4-二氯基V3-U「nS、3R)-3-羟基环己基l氨基)羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-「l-(2,4-二氯苯 基)-3-m〖lR，3S)-3-羟基环己基l氨基！羰基V4-曱基-l/Z-吡唑-5-基1苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过制备LC(kromasilC8柱，乙酸铝(aq， 0.1 M):乙腈，在94% 乙腈时洗脱出产物)从其异构体分离产物，冷冻干燥后，得到白色粉末 (141 mg, 6步收率为26%)。'H画R(399.964 MHz)S 7.42陽7.38(m,lH) , 7.30-7.15(m,6H), 7.04(d,lH) , 4.10-3.97(m,lH) , 3.80陽3.71(m,lH) ， 3.50-3.42(m，2H),2.84-2.70(m,2H), 2.35(s,3H)， 2.29醫2.21(m,lH), 2.00-1.14(m，8H)。 HRMS, [C26H26C12F3N305 S+H]+理论值620.100。实测值620.104。实施例28:4-「1-(2,4-二氯苯基)-3-"「15,38)-3-羟基环己基1氨基}羰基)-4-甲基-1//-吡唑-5-基l苯基3,3、3-三氟丙烷-l-磺酸酯和 4-「l-(2,4-二氯苯 基)-3-"「nR,3RV3-羟基环己基l氨基)羰基)-4-曱基-l/Z-吡唑-5-基l苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过制备LC(kromasilC8柱，乙酸铝(aq, 0.1 M):乙腈，在95% 乙腈时洗脱出产物)从实施例27的步骤E的异构体中分离产物，冷冻 干燥后，得到白色粉末(127mg,6步收率为23。/0)JHNMR(399.964 MHz) 5 7.42-7.38(m,lH), 7.30-7.15(m,6H), 6.83(d,lH), 4.44-4.32(m,lH), 4.14-4.06(m，lH) , 3.50-3.42(m,2H) , 2.84-2.70(m,2H) , 2.35(s,3H), 2.05陽1.35(m,9H)。 HRMS, [。261126(312 3:^3058+11]+理论值620.100。实 测值620.101.实施例29 :l-(2，4-二氯苯基)-5-r4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-甲基-N-哌啶-l-基-l/Z-吡唑 -3-曱酰胺步骤A乙基M2,4-二氯苯基V5-「4-(3-氟丙氧基)苯基1-4-甲基-l/Z-吡唑 -3-羧酸酯乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-羧酸酯 (通过4吏用如在实施例步骤B中描述的方法/人实施例9的9,步骤D脱 千基制备)(1.137 g, 2.5 mmol)、 3隱氟丙-1-醇(293 mg, 3.75 mmol)和三 苯基膦(984 mg， 3.75mmol)溶于无水THF( 16ml)中，然后，加入二4又 丁基偶氮二羧酸酯(863 mg， 3."mmo1)。加热得到的混合物，在室温 下搅拌3天。然后，加入3-氟丙-l-醇(97 mg, 1.25 mmol)、三苯基膦(327 mg, 1.25 mmol,之后加入二4又丁基偶氮二歡酸酯(288 mg， 1.25 mmol)。 在室温下，搅拌得到的混合物过夜，加入三氟乙酸(2ml),并且在室温 下搅拌得到的混合物2小时。加入EtOAc，用水和盐水洗涤。用Na2S〇4 干燥有才几层并蒸发。通过柱色错法(二氧化硅凝胶，己烷/EtOAc, 10-20%)纯化残余物。将包含级分的产物溶于乙醇中，加入3ml的HCl(在二 双恶烷中，4M),并在室温搅拌得到的混合物2小时。蒸发溶剂，将残余 物在EtOAc和水之间分配。用水洗涤有机层，然后用Na2S04干燥有机 层并蒸发。通过柱色i普法(二氧化硅凝胶，己烷/EtOAc， 10 - 15 %)纯 化残余物，得到诚黄色油状的乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基) 苯基]-4-甲基-l77-吡唑-3-羧酸酯(1.12g, 2.23 mmol, 89 %),纯度大约 90%,将其用于下一转化中，而不需要进一步纯化。^NMR(4(X) MHz， CDC13)S 7.35-7.22(m，3H), 7.02(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.80(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.68-4.53(m,2H)， 4.42(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07画4.03(m,2H), 2.30(s,3H)， 2.18-2.08(m,2H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H)。步骤B 1-(2,4-二氯苯基)-5-「4-(3-氟丙氧基)苯基1-4-曱基-1//-吡唑-3-羧遮将乙基1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-甲基-li7-吡哇 画3-羧酸酯(1.12 g, 2.23 mmol,约90%纯)溶于15 ml的THF和15 ml 的EtOH的混合物中，然后，加入溶于10ml的水中的KOH(1.25 g,22.33 mmol),在50。C搅拌得到的混合物。在3小时30分钟后，冷却该反应 混合物至室温，并蒸发溶剂。残余物在DCM和1N的HC1之间分配。 在相分离后，用DCM萃取水层两次。用Na2S04干燥混合的有机层并 蒸发，得到呈黄色油状物的l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯 基]_4-甲基-1//-吡唾-3-羧酸(1.05 g, 2.23 mmol, 99%),其足够纯，可 用于下一步。]HNMR(400 MHz, CDC13)S 7.39画7.23(m,3H)， 7.03(d,J=8.7 Hz, 2H)， 6.82(d,J=8.7 Hz, 2H), 4.68-4.54(m,2H), 4.07-4.04(m,2H)3 2.32(s,3H), 2.18-2.09(m,2H)。步骤C 1-(2,4-二氯苯基')-5-「4-〖3-氟丙氧基)笨基1-4-甲基-1//-吡唑-3-羰基氯化物将1-(2,4-二氯笨基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-1//-吡唑-3-羧 酸(593 mg, 1.4 mmol)溶于10 ml的DCM中，然后加入乙二酰氯(2002.36mmo1),之后加入10)ul的DMF。在室温下，搅拌得到的混 合物90分钟，然后蒸发溶剂，在油泵真空中干燥残余物，得到呈黄色 泡沫的1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-1//-吡唑-3-羰 基氯化物(620 mg， 1.40mmo1, 99%)将其用于下一步中而不需要进一步 纯化。步骤D用于l-(2,4-二氯苯基)-5-「4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-甲基-l/7-吡唑 -3-曱酰胺合成的 一般步骤向胺或胺盐酸盐中(0.3 mmol)和100 ju 1的吡咬在lml的DCM中的 混合物中加入在1 ml DCM中的1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯 基]-4-甲基-l/Z-吡唑-3-羰基氯化物(88mg, 0.2 mmol),并在室温下搅拌 得到的混合物2小时30分钟。用2 ml的饱和的NaHC03洗涤该反应混 合物，在相分离后，通过相分离器过滤。蒸发溶剂，通过制备HPLC 纯化残余物，用反相柱，用在0.1 M的NH4Ac中的5至100%的乙腈。 1-(2 ,4-二氯苯基-5-「4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-曱基-N-哌啶-l-基-l H-吡唑 -3-曱酰胺使用哌啶-l-胺盐酸盐作为胺组分，得到呈无色固体的l-(2,4-二氯 苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-哌啶-l-基-l/Z-吡唑-3-曱酰胺 (36 mg, 71 )imol, 36%)。 & N證(500 MHz, CDC13)5 7.65(s,lH), 7.44陽7.26(m,3H) , 7.05(d,J=8.7 Hz , 2H) , 6.84(d,J=8.7 Hz , 2H), 4.71-4.59(m,2H) , 4.1 l-4.08(m，2H) , 2.89-2.86(m,4H) , 2.38(s,3H), 2.21画2.11(m,2H) , 1.80-1.75(m,4H) , 1.47-1.43(m，2H) 。 HRMS , [C25H27Cl2FN402+H]+理论值505.1573。实测值505.1554。实施例30 :1-(2,4-二氯苯基)-5-『4-(3-氟丙氧基)苯基1-^[-[(顺式)-2-羟基环己基1-4-甲基-1//-吡唑-3-甲酰胺使用顺式-2-氨基环己醇盐酸盐作为胺组分，得到呈无色固体的 1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-:^-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酰胺(27 mg， 52 pmol, 26%)。力NMR(500 MHz， CDC13) S 7.49陽7.28(m,3H), 7.23(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.05(d,J=8.7 Hz， 2H), 6.84(d,J=8.7 Hz ,2H) ,4.71画4.59(m，2H) ，4.18-4.16(m,lH), 4.11-4.08(m,3H) ,2.64-2.62(m,2H)32.38(s,3H) ,2.34(s,lH), 2.23-2.12(m,2H), 1.81漏1.45(m,6H)HRMS ， [C26H28C12FN303+H]4!论 值:520.1570。实测值520.1558。实施例31 : l-(Z4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-f4-(3-氟丙氧基)苯 基1_4-甲基-1//-吡唑-3-曱酰胺使用4,4-二氟环己基氨作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2,4-二氯苯基)^-(4,4-二氟环己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-1//-吡唑 画3画曱酰胺(48 mg, 89 pmol, 44%)。
NMR(500 MHz, CDC13)5 7.45隱7.28(m,3H) ，7.05(d,J=8.7 Hz ,2H) ,6.88-6.84(m,3H)， 4.71-4.59(m,2H) , 4.1 l陽4.08(m,3H) , 2.38(s,3H) ， 2.25-2.10(m,6H), 1.98-1.86(m,2H), 1.71陽1.64(m，2H)。 HRMS， [(3261126012 3^02+11]+理论 值540.1432。实测值540.1447.实施例32:1 -(2，4- 二氯苯基V5-f4-(3-氟丙氧基)苯基l-4-曱基-N-(5-曱基吡啶-2-基)-1//-吡唑-3-甲酰胺使用2-氨基-5-甲基吡啶作为胺组分，得到呈无色固体的1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-l/Z-吡 哇-3-甲酰胺(48 mg, 93 pmol, 47%)。 & NMR(500 MHz， CDC13)5 9.40(s,lH), 8.28(d,J=8.3 Hz, 1H)， 8.14(d,J=2.2 Hz, 1H)， 7.57-7.55(m,lH), 7.45-7.28(m,3H) ， 7.08(d,J=8.7 Hz , 2H) , 6.86(d,J=8.7 Hz , 2H), 4.71-4.60(m,2H) , 4.12-4.09(m,2H) ， 2.44(s,3H) , 2.32(s,3H), 2.23-2.13(m，2H)。 HRMS , [。26&30^:^402+: ]+理论值513.1260。实 测值513.1245.按照上述描述的那些方法制备下述化合物。实施例33: l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)-苯 基]-1//-吡唑-3-羧酸(2-羟基环己基)酰胺实施例34: l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)-苯 基]-1//-吡唑-3-羧酸(3-羟基-环己基)酰胺实施例35: 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-((lS，2R)-2-羟基 环己基氨基曱酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯实施例36: 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(l-乙 基丁基氨基甲酰基)-4-曱基-2H-p比唑-3-基]苯基酯实施例37: 3,3 ,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4,4-二氟环己基氨基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯实施例38: 3, 3, 3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4,4-二 氟-环己基氨基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯实施例39: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[5-(2-氨基环己基氨基甲酰基)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯实施例40: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二曱基氨基-环己基氨基曱酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯实施例41: 3, 3， 3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((lS，2R)-2-羟基-环己基氨基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯实施例42: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羟基-环 己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯实施例43: 3, 3, 3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟-苯基)-5-(3-羟基-环己基氨基曱酰基)-4-曱基-2H-口比唑-3-基]-苯基酯实施例44: ^[-环己基-1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱基_1//_吡唑_3-甲酰胺使用环己基胺如胺组分，并且与实施例29中步骤C的产物反应， 得到呈无色固体的N-环己基-l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯 基]-4-甲基-1//-吡唑-3-甲酰胺(39 mg, 77 |umol, 39%)。 & NMR(500 MHz, CDC13)5 7.44-7.28(m,3H), 7.05(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.86-6.83(m,3H), 4.71-4.59(m,2H) , 4.1 l-4.08(m,2H) , 4.01匿3.93(m，lH) , 2.38(s,3H)， 2.22-2.12(m,2H), 2.06-2.02(m,2H), 1.79陽1.75(m,2H), 1.67-1.64(m,lH), 1.47-1.38(m,2H)， 1.31画1.16(m,3H)。 HRMS, [C26H28C12FN302+H]+:理 论值504.1621.实测值504.1630。实施例45: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-羟基-环己 基氨基曱酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯实施例46: 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4,4-二氟环己 基氨基甲酰基)-4-曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
权利要求
1.式(I)的化合物及其可药用盐其中R1表示基团R5O-，其中R5表示被一个或多个氟取代的C3-7烷基，或R5表示任选地被一个或多个氟取代的C3-7烷基磺酰基；R2表示C1-4烷基、羟基、氟、氯或氰基，其中当n＞1时，每个R2独立地选择；R3表示a)环己基，任选地被一个或多个下述基团取代羟基、氟、氨基、单或二C1-3烷基氨基、羧基或C1-4烷氧基羰基b)哌啶子基，被一个或多个羟基取代，c)仅仅当应用下述之一时，为未取代的哌啶子基R4表示氰基或R1表示3-氟丙基磺酰氧基或R1表示3，3，3-三氟丙氧基或R1表示3-氟丙氧基或R2为甲基，d)苯基，被一个或多个下述基团取代羟基、卤素或C1-4烷基，e)吡啶基，被C1-4烷基取代，或f)C4-9烷基；R4表示氰基或甲基；和n为1、2或3。
2. 根据权利要求1的化合物，其中W表示正-丁基磺酰氧基、正-丙基磺酰氧基、3-甲基丁基磺酰氧基、4,4，4-三氟丁基-l-磺酰氧基、4-氟丁基-l-磺酰氧基、3，3，3-三氟丙基-l-磺酰氧基、3-氟丙基-l-磺酰氧基、 4,4,4-三氟丁氧基、4-氟丁氧基、3,3,3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基。
3. 根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R"表示氯、氟、 氰基、羟基或曱基，并且n为1、 2或3。
4. 根据任一项前述权利要求的化合物，其中113表示被一个或多个 下述基团取代的环己基羟基、氟、氨基、单或二 Cw烷基氨基、羧 基或C^烷氧基羰基；
5. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中W表示被一个或 多个幾基取代的哌啶子基。
6. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中仅仅当应用下述之 一时，R 表示未取代的哌啶子基R"表示氰基或W表示3-氟丙基磺酰 氧基或R/表示3,3,3-三氟丙氧基或W表示3-氟丙氧基或112为曱基。
7. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中W表示被一个或 多个下述基团取代的苯基羟基、卤素或Cw烷基，
8. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中113表示被^-4烷 基或氟取代的吡啶基。
9. 根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中RS表示(:4_9烷基。
10. 根据任一项前述权利要求的化合物，其中W表示氰基。
11. 根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中W表示甲基。
12. 选自下述一种或多种化合物及其可药用盐4-{4-氰基-1_(2,4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1/7-吡唑-5-基} 苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{4-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1仏吡唑-5-基} 苯基3-甲基丁烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lR,2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1//_吡唑-5—基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,2R)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-4-曱基 _1//_吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-(1-(2,4-二氯苯基)-3-{[(5-氟吡啶-2-基)氨基]羰基}-4-甲基-1//-吡 唑-5-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4—(1一(2,4-二氯苯基)-3-{[(3,4-二氟-2-羟基苯基)氨基]羰基}-4-甲基 -1//-吡唑-5^1)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{ 1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1乐吡唑-5-基)苯基3-氟丙烷-1-磺酸酯；3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基-哌啶-l-基氨 基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；.3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(3-羟基-哌啶-1-基氨 基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3-甲基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(5-曱基-吡啶-2-基氨基曱酰基)-2H-吡唑-3-基]苯基酯；(—)_4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(+)_4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-吡唑-5-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[反式-3-(二曱基氨基)环己基]氨基)羰 基)_4-甲基_1仏吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-({[顺式-3-(二甲基氨基)环己基]氨基}羰 基)—4-曱基-1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-[3-({[顺式-3-氨基环己基]氨基}羰基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基 -1/^-吡唑-5-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[3-[({反式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)羰基]-1-(2,4-二 氯苯基)_4-甲基-1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；l-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-N-哌啶-l-基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-lif-吡唑-3-甲酰胺；N-环己基-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-lif-吡唑-3-甲酰胺；l-(2,4-二氯苯基)-N-[(顺式)-2-羟基环己基]-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯基]-li7-吡唑-3-甲酰胺；l-(2，4-二氯苯基)-N-(4，4-二氟环己基)-4-甲基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-l/7-吡唑-3-甲酰胺;1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-5-[4-(3,3，3-三氟丙 氧基)苯基]—1//-吡唑-3-曱酰胺； —4-[l-(2-氯苯基)-3-([(lS,2R)-2-羟基环己基]氨基甲酰基}-4-甲基吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[l-(2-氯苯基)-3-([(lR,2S)-2-羟基环己基]氨基曱酰基}-4-曱基 -1/^-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯4-[1-(2-氯苯基)-3-(环己基氨基甲酰基)-4-甲基-l/^比唑-5-基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4—{1-(4-氯-2-甲基苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡唑—5—基}苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(4-[1-(4-氯-2-曱基苯基)-3-({[(lS,2R)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-曱基—吡唑-5—基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(4一[1—(4-氯-2-甲基苯基)-3_({[(lR,2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-4-甲基-lH-吡唑-5-基]苯基 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,3R)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；(4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lR,3S)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1/7-吡唑-5-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lS,3S-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲基 -1/7-吡唑_5_基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯； '(4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-(([(lR,3R)-3-羟基环己基]氨基)羰基)-4-甲 基-1//-吡唑-5-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；(1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-:^-哌啶-1-基-1//-p比哇-3-甲酰胺；.(1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-N-[(顺式)-2-羟基环己 基]-4-曱基-lif-吡唑-3-曱酰胺；(1-(2,4-二氯苯基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-曱 基-1/7-吡唑-3-曱酰胺；(1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-li/-吡唑-3-曱酰胺；(1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3，3.,3-三氟丙氧基)-苯基]-lH-吡唑-3-羧酸(2-羟基环 己基)酰胺；(1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-l//-吡唑-3-羧酸(3-羟基环 己基)酰胺；(3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-((1 S,2R)-2-羟基环己基氨基 甲酰基)_4—甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；(4，4,4-三氟丁烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(1-乙基丁基氨基 曱酰基)_4_甲基^H-吡唑-3-基]苯基酯；(3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(4,4-二氟-环己基 氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3 -基]苯基酯；(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(4,4-二氟-环己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[5-(2-氨基环己基氨基甲酰基)-2-(3-氰基 -5-氟苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-二甲基氨基环 己基氨基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-((13,2!1)-2-羟基环 己基氨基曱酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲 酰基)—4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(3-羟基-环己基氨 基甲酰基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；N-环己基-1-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-4-甲基-l/7-吡 唑-3-曱酰胺；3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基甲酰 基)_4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯；和3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-[2-(2-氯苯基)-5-(4，4-二氟环己基氨基甲酰 基)—4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
13. 如权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物用作药物。.
14. 一种药物制剂，包括如权利要求1至12中任一项所述的式I的 化合物和可药用助剂、稀释剂或载体。
15. 如权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物在制备治疗或 预仿下述疾病的药物中的用途肥胖症、精神紊乱比如精神障碍、精 神分裂症和双相性精神障碍、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、认知障 碍、记忆力障碍、强迫症、食名炎缺乏、食名炎过盛、注意力障碍、癫痫 症和相关病症及神经障碍、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默 病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、 与呼吸和胃肠系统有关的疾病及长期滥用、成瘾和/或复发症。
16. —种治疗下述疾病的方法肥胖症、精神紊乱、精神障碍、精 神分裂症和双相性^"神障；寻、焦虑、焦虑-抑郁障碍、抑郁症、i/v知障 碍、记忆力障碍、强迫症、食^:缺乏、食名炎过盛、注意力障碍、癲痫 症和相关病症及神经障碍、帕金森症、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默 病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸和胃肠系统有关的疾病及长期滥用、成瘾和/或复发症，包括给药有此需要的患者药学有效量的如权利要求1至12中任一项所述的式 I的化合物。
17. 如在权利要求1至12中任一项定义的化合物用于治疗肥胖症。
18. 制备式I的化合物的方法，包括a)在-25至150。C温度下，在惰性溶剂的存在下，任选地在碱的存 在下，式II的化合物其中R2、 R3、 W和n如之前定义的，与基团R^-X反应，其中R"表 示使得R仏0表示W的基团，并且X表示离去基团.，得到式(I)的化合 物其中R1表示a)被一个或多个氟取代的C3-6烷氧基，或b)苯基(CH2)pO 的基团，其中p为1、 2或3,并且苯环为任选地被l、 2或3个Z表示 的基团取代，或c)基团R5S(0)20;或b)当R^为d-6烷氧基时，在-25 。C至150。C的温度下，惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，式III的化合 物，其中R1、 R2、 W和n为之前定义的，R"表示OH或C"烷氧基或 与式IV的化合物或其盐反应，RjNH2 IV其中RS为前述定义的；或者当R"为OH时，通过式m的化合物与氯 化剂反应，然后，在惰性溶剂中，-25。C至15(TC的温度下，在碱的存 在下，得到的酰基氯与式IV的胺反应，得到式I的化合物，其中R1、 R2、 R3、 ！^和n如前述定义的。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐，其中R¹表示R⁵O-基，其中R⁵表示被一个或多个氟取代的C_3-7烷基或R⁵表示C_3-7烷基磺酰基，其任选地被一个或多个氟取代；R²表示C_1-4烷基、羟基、氟、氯、或氰基，其中当n＞1时，每个R²独立地选择；R³表示a)环己基，任选地被一个或多个下述基团取代羟基、氟、氨基、单或二C_1-3烷基氨基、羧基或C_1-4烷氧基羰基，b)被一个或多个羟基取代的哌啶子基，c)仅仅当应用下述之一时为未取代的哌啶子基R⁴表示氰基或R¹表示3-氟丙基磺酰氧基或R¹表示3，3，3-三氟丙氧基或R¹表示3-氟丙氧基或R²为甲基，d)下述一个或多个基团取代的苯基羟基、卤素或C_1-4烷基，e)C_1-4烷基取代的吡啶基，或f)C_4-9烷基；R⁴表示氰基或甲基；和n为1、2或3，及用于制备这样的化合物的方法，它们在治疗肥胖症、精神病和神经障碍中的用途，用于它们的治疗用途的方法及包含它们的药物组合物。
文档编号C07D401/12GK101223159SQ200680026105
公开日2008年7月16日 申请日期2006年7月17日 优先权日2005年7月19日
发明者M·琼福森, P·谢尔, 程磊峰 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司