甘油衍生物及其中间体的制备的制作方法

专利名称：甘油衍生物及其中间体的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及甘油衍生物及其中间体的制备，更确切地，涉及高效 率和高收率地、区域选择性制备具有以下通式1的甘油衍生物的方法。通式1<formula>formula see original document page 7</formula>通式1的甘油衍生物是外消旋化合物或旋光化合物，其中，R^和 R2为含有16至22个碳原子的脂肪酸基团且彼此互不相同。
背景技术：
一种通式1的化合物，l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油 (PLA),是,人鹿角的氯仿提取物中分离出来的，并已知对造血干细胞和 巨核细胞的增殖具有活性(韩国专利号10-0283010)。作为制备通式1 化合物的方法，从甘油合成该化合物的方法以及磷脂酰胆碱醋解的方 法是公知的(韩国专利申请号10-2000-0045168)。但是，从甘油合成通 式1化合物的方法不是区域选择性的方法，因此，在各反应步骤之后 需要采用柱色谱法的分离和提纯步骤。即，目标化合物(PLA)能够通过 以下步骤获得经采用柱色谱法从甘油与棕榈酸的反应产物中分离1-棕榈酰基甘油，并继续酯化该分离出的1-棕榈酰基-甘油。该方法的缺 点在于收率极低(约3.21%,相对于甘油)，以及1当量昂贵的4-二曱 氨基吡咬(DMAP)应于约0 。C的低温下用于所述反应。另一方面，磷 脂酰胆碱醋解的收率为约74.5%，但昂贵的磷脂酰胆碱应大量用于该方法中。因此，该方法不适于大量生产目标化合物。为了区域选择性地合成在甘油的1和2位具有不同脂肪酸的酯基 团和在甘油的3位具有乙酰基基团的甘油衍生物，以常规方法实施以 下步骤。首先，将酯基团区域选择性地引入到甘油的l位。然后，保 护甘油3位的羟基基团并将其它酯基团引入甘油的2位。该方法能够 区域选择性地将酯基团引入到甘油的1、 2和3位。然而，当脱去3 位的保护基团以在甘油的3位引入酯基团时，会遇到甘油2位的酯基 团迁移到甘油3位的问题(J. Org. Chem.， 52(22), 4973 ~ 4977， 1987)。
发明内容
技术问题因此，本发明的目的在于提供了具有良好效率和收率的、区域选 择性制备甘油衍生物的方法。本发明的另一目的在于提供了没有官能团迁移问题的、区域选择 性制备甘油衍生物的方法。本发明的另一目的在于提供了区域选择性制备甘油衍生物和用于 制备甘油衍生物的中间体的简单方法。技术方案为了实现这些及其它目的，本发明提供了区域选择性制备以下通 式1的l-R广2-R2-3-乙酰基-甘油衍生物的方法，包括以下步骤通过 在通式2的l-R广甘油的3位引入保护基团以获得通式3的l-R广3-保 护基团-甘油；通过在通式3的l-Rr3-保护基团-甘油的2位引入R2 基团以获得通式4的l-Rr2-R2-3-保护基团-甘油；以及同时进行通式4 的l-Rr2-R2-3-保护基团-甘油的脱保护反应和乙酰化反应。通式1<formula>formula see original document page 8</formula>通式2<formula>formula see original document page 9</formula>通式3<formula>formula see original document page 9</formula>通式4<formula>formula see original document page 9</formula>通式1至4的化合物是外消旋化合物或旋光化合物，其中，&和 R2为含有16至22个碳原子的脂肪酸基团且彼此互不相同，以及P是 作为保护基团的三苯曱基基团或三烷基曱硅烷基基团。三烷基曱硅烷 基基团中的烷基是含有1至5个碳原子的烷基基团。本发明还提供了通式3或4的中间体以用于制备通式1的甘油衍生物。优选地，R4为棕榈酰基基团，R2为亚油酰基基团，以及P为三苯曱基基团或三烷基曱硅烷基基团。 发明方法本发明更完整的评价及其很多伴随的优点将通过参考以下的详述 更好地得到理解。在通式1的l-R广2-R2-3-乙酰基-甘油衍生物的制备中，本发明通 过在反应中间体中引入保护基团后同时进行脱保护反应和乙酰化反应 来防止官能团的迁移。根据本发明，通式1的l-R广2-R2-3-乙酰基-甘 油衍生物的区域选择性制备方法如以下反应1所示。反应1通式2<formula>formula see original document page 10</formula>通式3<formula>formula see original document page 10</formula>通式4<formula>formula see original document page 10</formula>通式1<formula>formula see original document page 10</formula>
反应1中，R,和R2为含有16至22个碳原子的脂肪酸基团且彼此 互不相同，以及P是作为保护基团的三苯曱基基团或三烷基曱硅烷基 基团。三烷基曱硅烷基基团中的烷基是含有1至5个碳原子的烷基。 三苯曱基基团可以是取代或未取代的三苯曱基基团，以及三烷基曱硅 烷基基团的优选实例为叔丁基二曱基曱硅烷基基团。反应1中所示的 化合物可以是外消旋化合物或旋光化合物。如反应1所示，为了得到通式1的l-Rr2-Rr3-乙酰基-甘油衍生 物，首先，通过在通式2的l-Rr甘油的3位引入保护基团(P)以获得 通式3的l-Rr3-保护基团-甘油。作为反应l起始原料，通式2的l-R广 甘油可以是外消旋l-Rr甘油或旋光l-R广甘油。引入保护基团的化合物应选择性地保护伯醇，并且该保护基团不 应在其脱保护反应过程中影响所述乙酰化反应。引入保护基团的化合 物的实例包括三苯曱基氯或叔丁基二曱基氯硅烷，以及引入保护基团 的化合物的量相对于通式2的l-Rr甘油优选为1至1.1当量。如果引 入保护基团的化合物的量小于1当量，则保护反应可能进行地不充分， 而如果引入保护基团的化合物的量大于1.1当量，则甘油衍生物的2 位羟基可能会产生反应。当保护基团为三苯曱基基团时，在吡啶溶剂存在下或在非极性的 非质子溶剂以及有机碱存在下能够优选获得通式3的l-Rr3-保护基团-甘油。当使用吡啶溶剂时，吡啶溶剂同时作为溶剂和碱起作用，且优 选的反应温度为40 。C至60 。C。如果反应温度低于40 。C，则反应可 能进行地不充分；如果反应温度高于60°C，则三苯甲基基团可能会被 引入到甘油的2位。吡啶溶剂的量相对于通式2的l-Rr甘油优选为 5至10当量。当使用有机溶剂和有机石成时，优选的反应温度为0 。C 至室温。非极性的非质子有机溶剂的实例包括二氯曱烷、四氢呋喃、乙酸乙酯及其混合物，以及有机碱的实例包括三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5，4,0]-7-十一烯(DBU)及其混合物。所述有机碱的量相对 于通式2的l-Rr甘油优选为1至2当量，以及有机溶剂的体积优选是 通式2的l-R广甘油的重量的5至IO倍(即，5 ml/g至10 ml/g)。当吡 啶溶剂或有机溶剂的量小于上述范围时，反应混合物的搅拌可能会困 难；当吡啶溶剂或有机溶剂的量大于上述范围时，其从经济角度是不 令人期望的且没有额外的好处。此外，当有机碱的量相对于l-Rr甘油 小于1当量时，反应可能进行地不充分；当有机碱的量大于2当量时， 其从经济角度是不令人期望的且没有额外的好处。当保护基为三烷基曱硅烷基基团时，例如，叔丁基二甲基曱硅烷 基基团，在非质子有机溶剂和有机碱存在下，并且温度为0。C至室温 时，能够优选获得通式3的l-Rr3-保护基团-甘油。非质子有机溶剂 的实例包括二氯曱烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二曱基曱酰胺及其混合 物，以及有机碱的实例包括咪唑、三乙胺及其混合物。有机碱的量相 对于通式2的l-Rr甘油优选为1至2当量，有机溶剂的体积优选是通 式2的l-R广甘油的重量的5至IO倍(即，5 ml/g至10 ml/g)。当有机 碱的量相对于l-R广甘油小于1当量时，反应可能进行地不充分；当有 机碱的量大于2当量时，其从经济角度是不令人期望的且没有额外的 好处。此外，当有机溶剂的量小于上述范围时，反应混合物的搅拌可 能会困难；当有机溶剂的量大于上述范围时，其从经济角度是不令人 期望的且没有额外的好处。在通式3的l-R4-3-保护基团-甘油中，只有2位能够参与额外的 酯化反应。因此，通过R2-OH与l-Rr3-保护基团-甘油反应能够引入 R2基团。优选地，在非质子有机溶剂、催化剂和脱水剂存在下，于0°C 至室温时能够进行所述反应。非质子有机溶剂的实例包括己烷、庚烷、 二氯曱烷、乙酸乙酯、四氢呋喃及其混合物，催化剂的实例包括二甲 氨基吡啶(DMAP)。脱水剂的实例包括二环己基碳二亚胺(DCC)。可选 地，能够使用R2脂肪酸的活性化合物来代替R2-OH，该活性化合物的实例包括R2脂肪酸的酯、酰胺和酰基氯。提纯、纯度及颜色时，更优选R2-OH与二环己基碳二亚胺(DCC)的结 合。DCC的量相对于通式3的l-Rr3-保护基团-甘油优选为1至1.1 当量。当DCC的量小于1当量时，反应可能进行地不充分；当DCC 的量大于1.1当量时，其从经济角度是不令人期望的且没有额外的好 处。使用二环己基碳二亚胺(DCC)的反应能够在非质子有机溶剂中进 行，例如己烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯曱烷、四氢呋喃等等。然而， 为了容易地除去副产物二环己基脲，优选使用己烷或庚烷。有机溶剂 的体积优选是通式3的l-R广3-保护基团-甘油的重量的5至IO倍(即， 5ml/g至10ml/g)。此外，二曱氨基吡啶(DMAP)的优选量相对于1-R广3-保护基团-甘油的摩尔数为0.5 mol。/。至1 mol%。当二曱氨基吡啶 (DMAP)的量小于0.5 moP/o时，反应时间可能会被延长；当二曱氨基 吡。定(DMAP)的量大于1 mol。/。时，其从经济角度是不令人期望的且没有额外的好处。R2脂肪酸或R2脂肪酸的活性化合物(以下统称为RJ旨肪酸)的量相对于通式3的l-Rr3-保护基团-甘油优选为1至1.1当量。 当R2脂肪酸的量小于1当量时，反应可能进行地不充分；当RJ旨肪 酸的量大于1.1当量时，其从经济角度是不令人期望的且没有额外的 好处。进行脱保护反应时，脱保护的l-Rr2-Rr甘油2位上的R2基团容 易迁移至3位。这种情况下，在随后的乙酰化反应中产生副产物，并 且副产物的Rf值(比移值)与通式1的目标产物的Rf近似。因此，通 式1的l-R广2-R2-3-乙酰基-甘油的提纯变得困难。为解决上述问题， 在本发明中，脱保护反应和乙酰化反应同时进行。在使用三苯曱基基 团或三烷基曱硅烷基基团作为保护基的情况下，通过使用路易斯酸和 乙酸酐或者通过使用乙酰化试剂使通式4的l-Rr2-R2-3-保护基团-甘 油的脱保护反应和乙酰化反应同时进行。路易斯酸的实例包括氯化锌 (ZnCl2)、氯化锡(SnCl2)、三氟化硼乙醚(BF3Et20)及其混合物，以及乙 酰化试剂的实例包括乙酰氯、乙酰溴及其混合物。路易斯酸的量相对 于通式4的l-Rr2-R2-3-保护基团-甘油优选为1至5当量。乙酸酐或 乙酰化试剂的量相对于l-Rr2-R2-3-保护基团-甘油优选为1至20当 量。当路易斯酸、乙酸酐和乙酰化试剂的量小于上述范围时，反应可能进行地不充分；当路易斯酸、乙酸酐或乙酰化试剂的量多于上述范 围时，其从经济角度是不令人期望的且没有额外的好处。反应能够在 非质子有机溶剂存在下进行，该有机溶剂的体积优选是通式4的 l-Rr2-Rr3-保护基团-甘油的重量的5至10倍。非质子有机溶剂的实 例包括己烷、庚烷、二氯曱烷、曱苯、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。 可选地，反应能够在没有任何溶剂存在下进行。此外，在采用三苯甲基基团作为保护基团的情况下，通式4的 l-Ri-2-R2-3-保护基团-甘油能够脱保护和三烷基曱硅烷基化，例如，通 过使用三曱基碘硅烷(TMSI)。三烷基曱硅烷基化后能够进行乙酰化反 应，例如，通过使用乙酰氯和选自氯化锌(ZnCl2)、氯化锡(SnCl2)、三 氟化硼乙醚(BF3Et20)及其混合物的if各易斯酸，或者通过单独^使用乙酰 溴进行乙酰化反应。即，通式1的l-R广2-R2-3-乙酰基-甘油可通过以 下步骤得到(a)通过使用三曱基石典硅烷(TMSI)以使通式4的 l-Rr2-R2-3-保护基-甘油脱保护和三曱基甲硅烷基化而产生 l-R广2-Rr3-三曱基曱硅烷基-甘油，以及(b)加入乙酰氯和路易斯酸或 加入乙酰溴。三曱基碘硅烷(TMSI)可直接以试剂形式使用，或者可通 过碘化钠/三曱基氯硅烷(Nal/TMSCl)或六曱基二硅烷基胺/碘 (HMDS/l2)在反应溶剂中反应而产生。使用柱色谱法能够分离和纯化在 最终步骤产生的通式1的l-R广2-R2-3-乙酰基-甘油(己烷或庚烷和乙酸 乙酯的体积比=36:1)。上述反应可在非质子有机溶剂存在下进行，该 非质子有机溶剂选自二氯曱烷、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。有机溶 剂的体积优选是通式4的l-Rr2-R2-3-保护基团-甘油的重量的5至10 倍。路易斯酸、三曱基碘硅烷(TMSI)以及乙酰氯与乙酰溴两者之和(即， 总和)的量相对于通式4的l-Rr2-R2-3-保护基团-甘油分别优选为l至 5当量、1至5当量和1至20当量。当路易斯酸、三曱基碘硅烷(TMSI) 以及乙酰氯与乙酰溴两者之和的量小于上述范围时，反应可能进行地 不充分；当路易斯酸、三曱基碘硅烷(TMSI)以及乙酰氯与乙酰溴两者 之和的量大于上述范围时，其从经济角度是不令人期望的且没有额外 的好处。本发明也提供了用于制备通式1的甘油衍生物的以下通式3和4的中间体。通式3<formula>formula see original document page 14</formula>通式4<formula>formula see original document page 14</formula>通式3和4的化合物是外消旋化合物或旋光化合物，其中，&和 R2为含有16至22个碳原子的脂肪酸基团且彼此互不相同。优选地， R,为棕榈酰基，以及R2为亚油酰基。P是作为保护基团的三苯曱基基 团或三烷基曱硅烷基基团，以及三烷基曱硅烷基中的烷基是含有1至 5个碳原子的烷基基团。在下文中，为了更好地理解本发明而提供了优选实施例。然而， 本发明并不限于以下实施例。实施例11 -棕榈酰基-3-三笨曱基-甘油的制备 将1-棕榈酰基-甘油(33.0 g)、吡啶(48 ml)和三苯曱基氯(31.3 g)加 入到1L反应器中。边搅拌边将反应混合物加热至60。C，使反应进行 3小时。反应完成后，緩慢加入冷却水(240ml)至反应混合物中。进一 步搅拌反应混合物1小时，然后过滤。用冷却水(120ml)洗涤得到的固 体物质，然后在40 。C干燥，得到57.3 g的1-棕榈酰基-3-三苯甲基-甘油(收率1000/0)(111 NMR (400MHz， CDC13): 0.89 - 0'93(t， 3H), 1.21 -1,31 (m, 24H), 1.57 - 1.61(m， 2H), 2.31(t, 2H)， 3.25(d, 2H)， 3.97隱4.02(m, 1H), 4.16 - 4.27(m, 2H), 7.22 - 7.47(m， 15H》。实施例21 -棕榈酰基-3-叔丁基二曱基曱硅烷基-甘油的制备 将l-棕榈酰基-甘油(33.0g)、 二氯曱烷(330ml)和咪唑(13.6g)加入 到1 L反应器中，将该反应混合物冷却至0 。C。然后，加入叔丁基-二曱基氯硅烷(18.0g)，并搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物后， 减压蒸馏除去溶剂，加入纯水(165 ml)和庚烷(150ml)以萃取。再用纯 水(80 ml)萃取分离出的有机层，然后用无水MgS04使该有机层脱水， 过滤。接着，减压蒸馏除去溶剂得到l-棕榈酰基-3-叔丁基二曱基曱硅 烷基-甘油(收率100%) (!H NMR (400MHz, CDC13): 0.78 - 0.83(m， 18H), 1.18 - 1.31 (m, 24H), 1.50 - 1.56(m， 2H), 2,24(t, 2H), 3.51 - 3.60(m, 2H)， 3.76 - 3.79(p, 1H)， 4.01 - 4.10(m， 2H)}。实施例31 -椋榈酰基-2-亚油酰基-3-三苯曱基-甘油的制备 将实施例1中得到的1-棕榈酰基-3-三苯曱基甘油(57.3 g)、庚烷 (300 ml)、亚油酸(29.4g)和二曱氨基吡啶(0.122g)加入到1 L反应器中。 将二环己基碳二亚胺(21.7 g)加入反应器中，然后在室温下搅拌反应混 合物3小时。过滤二环己基脲以得到l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-三苯曱 基-甘油的庚烷溶液(预期收率100%) ^HNMR(400MHz， CDC13): 0.92 -0.95(m, 6H), 1.33 - 1,43 (m, 36H), 1.60(m， 2H)， 1.69(m, 2H)， 2.09 - 2.11(m, 4H)， 2.26(t, 2H), 2.27(t, 2H)， 2.83(t， 2H)， 3.31(m， 2H), 4.24 - 4.42(m, 4H), 5.31 - 5.41(m, 5H), 7.21 - 7.49 (m， 15H)}。实施例41 -棕榈酰基-2-亚油酰基-3-叔丁基-二甲基曱硅烷基-甘油的制备将实施例2中得到的l-棕榈酰基-3-叔丁基二曱基甲硅烷基-甘油 (44.4 g)、庚烷(225 ml)、亚油酸(29.4 g)和二曱氨基吡啶(0.122 g)加入 到1L反应器中。将二环己基碳二亚胺(21.7g)加入反应器中，然后在 室温下搅拌反应混合物3小时。过滤二环己基脲以得到1-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-叔丁基-二曱基甲硅烷基-甘油的庚烷溶液(预期收率100%)NMR (400MHz, CDC13): (X7G画0,81(m， 21H), U6隱L27 (m, 3GH), 1,50 -1.52(m, 4H), 1,95(q， 4H), 2.17画2.21(m, 4H), 2.65(t, 2H), 3.62(d， 2H), 4.02-4.28(m， 4H), 4.96國5.27(m, 5H)}。实施例51 -棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油的制备制备方法-1通过减压蒸馏将实施例3中得到的l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-三苯 曱基-甘油的庚烷溶液的溶剂除去，然后将残余物溶于乙腈(800 ml)。 接着将氯化锡(22 g)和乙酸酐(206 ml)加入该溶解液中，并在室温下搅 拌该溶解液24小时。浓缩反应混合物后，加入纯7)c(800 ml)和庚烷(400 ml)以萃取。用纯水(400ml)洗涤分离出的有机层，用无水MgS04使经 洗涤的有机层脱水，过滤。使用硅胶(Si-60， 230至400目)柱色谱法(庚 烷和乙酸乙酯的体积比=36:1)得到l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基國 甘油(36.4g)(理论量63.5 g,收率57.4。/。)(111 NMR (400MHz, CDC13): 0.85 - 0.91(m, 6H)， 1,21 - 1.31 (m， 38H), 1.62(m, 4H)， 2.03(m， 4H)， 2.07(s， 3H), 2.37(m, 4H)， 2.78(m， 2H), 4.14 - 4.29(m， 4H), 5.23國5.34(m， 5H)}。制备方法-2除了使用三氟化硼乙醚(BF3Et20, 15.2 ml)代替氯化锡(22 g)以及搅 拌3小时以外，以与制备方法-1所述的相同方法得到1-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油(40.1 g)(理论量63.5 g，收率63.1%)。制备方法-3通过减压蒸馏将实施例3中得到的l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-三苯 曱基-甘油的庚烷溶液的溶剂除去。然后将乙酰溴(123g)加入残余物中 并在室温下搅拌6小时。将庚烷(400ml)加入反应混合物中，逐滴加入 冷却纯水(400 ml)以萃取有机层。用饱和碳酸氢钠溶液(IOO ml)和纯水 (400 ml)洗涤分离的有机层，然后用无水MgS04使经洗涤的有机层脱 水，过滤。使用石圭胶(Si-60， 230至400目)柱色谱法(庚烷和乙酸乙酯 的体积比=36:1)得到1-椋榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油(46.7 g)(理论量63.5 g，收率73.6%)。制备方法-4除了通过减压蒸馏未除去实施例3中制得的l-棕榈酰基-2-亚油酰基 -3-三苯曱基-甘油的庚烷溶液的溶剂以外，以与制备方法-3所述的相 同方法得到1-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油(43.0 g)(理论量 63.5 g,收率67.7%)。制备方法-5除了使用乙酰氯(157 g)代替乙酰溴(123 g)和搅拌12小时以外，以 与制备方法-1所述的相同方法得到l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基 画甘油(26.3g)(理论量63.5 g，收率41.4%)。制备方法-6通过减压蒸馏将实施例3中得到的l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-三苯 曱基-甘油的庚烷溶液的溶剂除去。然后将乙腈(800 ml)、碘化钠(NaI, 74.9 g)和三曱基氯硅烷(TMSCl, 54.3 g)加入残余物中并在室温下搅拌 2小时。将无水氯化锌(ZnCl2， 68.1 g)和乙酰氯(157 g)加入反应混合物 中并搅拌2小时。通过减压蒸馏除去反应混合物的溶剂，并将庚烷(400 ml)力。入残余物中。逐滴加入冷却纯水(400 ml)以萃取有机层。用饱和 石友酸氢钠溶液(IOO ml)与纯水(400 ml)洗涤分离的有机层，然后用无水 MgS04使经洗涤的有机层脱水，过滤。使用硅胶(Si-60， 230至400目) 柱色谱法(庚烷和乙酸乙酯的体积比=36:1)得到l-棕榈酰基-2-亚油酰 基-3-乙酰基-甘油(33.3 g)(理论量63.5g，收率52.4%)。制备方法-7除了使用乙酰溴(123 g)代替无水氯化锌(ZnCl2, 68.1 g)和乙酰氯 (157 g)以及搅拌2小时以外，以与制备方法-6所述的相同方法得到 l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油(36.9g)(理论量63.5 g，收率 58.1%)。制备方法-8将乙酰溴(123 g)加入实施例4中制得的1 -棕榈酰基-2-亚油酰基-3-叔丁基-二曱基曱硅烷基-甘油的庚烷溶液中，并且在室温下搅拌该反 应混合物12小时。将庚烷(400 ml)加入反应混合物中，逐滴加入冷却 纯水(400 ml)以萃取有机层。用饱和碳酸氢钠溶液(IOO ml)与纯水(400 ml)洗涤分离的有机层，然后用无水MgS04使经洗涤的有机层脱水， 过滤。使用硅胶(Si-60, 230至400目)柱色镨法(庚烷和乙酸乙酯体积 比=36:1)得到1-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油(17.8 g)(理论量 63.5g,收率28%)。制备方法-9除了使用二氯曱烷(50 ml)、乙酸酐(206 ml)和三氟化硼乙醚 (BF3.Et20， 15.2 ml)代替乙酰溴(123 g)以外，以与制备方法-8所述的 相同方法得到1-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油(28.4 g)(理论量 63.5g，收率44.7%)。制备方法-10通过使用旋光(R)-1 -棕榈酰基甘油和旋光(S)-1 -棕榈酰基甘油作为 起始原料，以及通过分别进行实施例1和实施例3，得到(R)-l-棕榈酰 基-2-亚油酰基-3-三苯曱基-甘油和(S)-l-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-三苯 曱基-甘油的庚烷溶液。除了使用旋光化合物代替外消旋1-棕榈酰基-2-亚油酰基-3-三苯曱基-甘油以外，以与制备方法-3所述的相同方法得 到(S)-1 -棕榈酰基-2-亚油酰基-3-乙酰基-甘油(45.8 g)和(R)-1 -棕榈酰基 -2画亚油酰基-3-乙酰基画甘油(45.8经)(理论量63.5g，收率72.1%)。 (R)曙 对映异构体NMR (400MHz, CDC13): 0.85 - 0.92(m, 6H), 1.20 - 1.33 (m， 38H)， 1.62(m， 4H), 2.03(m， 4H), 2.07(s, 3H), 2.36(m， 4H), 2.77(m, 2H), 4.14画4.31(m, 4H), 5.23 - 5.36(m， 5H)} ， (S)画对映异构体NMR (400MHz， CDC13): 0.85 - 0.92(m, 6H), 1.21 - 1.33 (m, 38H), L63(m, 4H), 2.02(m, 4H), 2.07(s, 3H), 2.37(m, 4H), 2.78(m， 2H)， 4.12 - 4.28(m, 4H), 5.21 -5.35(m, 5H)}。工业适用性如上所述，根据本发明，甘油衍生物及其中间体的区域选择性制 备方法能够高效率和高收率地生产甘油衍生物，而不存在官能团迁移 的问题。此外，在本发明所述的方法中，使用硅胶柱色语法的提纯步 骤能够被减到最少。
权利要求
1. 以下通式1的1-R1-2-R2-3-乙酰基-甘油衍生物的区域选择性制备方法，其包括如下步骤通过在通式2的1-R1-甘油的3位引入保护基团以获得通式3的1-R1-3-保护基团-甘油；通过在通式3的1-R1-3-保护基团-甘油的2位引入R2基团以获得通式4的1-R1-2-R2-3-保护基团-甘油；以及同时进行通式4的1-R1-2-R2-3-保护基团-甘油的脱保护反应和乙酰化反应，通式1id="icf0001" file="A2006800261550002C1.gif" wi="27" he="39" top= "104" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>通式2id="icf0002" file="A2006800261550002C2.gif" wi="28" he="24" top= "163" left = "86" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>通式3id="icf0003" file="A2006800261550002C3.gif" wi="23" he="24" top= "202" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>通式4id="icf0004" file="A2006800261550003C1.gif" wi="24" he="27" top= "27" left = "89" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，通式1至4的所述化合物是外消旋化合物或旋光化合物；R1和R2是含有16至22个碳原子的脂肪酸基团且彼此互不相同；以及P是作为保护基团的三苯甲基基团或三烷基甲硅烷基基团，并且三烷基甲硅烷基基团中的所述烷基是含有1至5个碳原子的烷基基团。
2. 如权利要求1所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其中 Rj为棕榈酰基基团，R2为亚油酰基基团，以及P为三苯曱基基团或叔 丁基二甲基曱硅烷基基团。
3. 如权利要求1所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其中 所述保护基团为三苯曱基基团，在吡啶溶剂存在下于40。C至60。C或 者在非极性的非质子溶剂和有机碱存在下于0。C至室温得到l-R广3-保护基团-甘油，所述非极性的非质子有机溶剂选自吡啶、二氯曱烷、 四氢吹喃、乙酸乙酯及其混合物，以及所述有机碱选自三乙胺、三丁 胺、1 ，8-二氮杂双环[5,4，0]-7-十 一烯(DBU)及其混合物。
4. 如权利要求3所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其中 所述吡啶和所述有机石威的量相对于l-R!-甘油分别为5至10当量和1 至2当量，所述有机溶剂的体积是l-R广甘油重量的5至IO倍，以及 引入所述三苯甲基基团的所述化合物的量相对于l-R广甘油为1至1.1当量。
5. 如权利要求1所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其中 所述保护基团为三烷基曱硅烷基基团，在非质子有机溶剂和有机碱存 在下，以及在0。C至室温下得到l-R广3-保护基团-甘油，所述非质子 有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二曱基曱酰胺及其混合物，以及所述有机碱选自咪唑、三乙胺及其混合物。
6. 如权利要求5所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其中 所述有机碱的量相对于l-R,-甘油为1至2当量，所述有机溶剂的体积 是l-R!-甘油重量的5至10倍，以及引入所述三烷基曱硅烷基基团的 化合物的量相对于l-Rr甘油为1至1.1当量。
7. 如权利要求1所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其中 在非质子有机溶剂、催化剂和脱水剂存在下，通过R2-OH与l-R广3-保护基团-甘油反应引入所述R2基团，所述非质子有机溶剂选自己烷、 庚烷、二氯曱烷、乙酸乙酯、四氢呋喃及其混合物，且所述催化剂为 二曱氨基吡啶，以及所述脱水剂为二环己基碳二亚胺。
8. 如权利要求1所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其中 通过使用路易斯酸和乙酸酐或者通过使用乙酰化试剂进行所述脱保护 反应和所述乙酰化反应，所述路易斯酸选自氯化锌(ZnCl2)、氯化锡 (SnCl2)、三氟化硼乙醚(BF3Et20)及其混合物，以及所述乙酰化试剂选 自乙酰氯、乙酰溴及其混合物。
9. 如权利要求8所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其中反应，所述非质子有机溶剂选自己烷、庚烷、二氯曱烷、曱苯、乙酸 乙酯、乙腈及其混合物。
10. 如权利要求8所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其 中相对于l-R广3-保护基团-甘油，所述路易斯酸的量为1至5当量， 以及所述乙酸酐或乙酰化试剂的量为l至20当量。
11. 如权利要求1所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其 中所述保护基团为三苯曱基基团，使l-Rr2-R2-3-保护基团-甘油脱保护和三烷基曱硅烷基化，然后通过使用乙酰氯和路易斯酸，或者通过单独使用乙酰溴进行乙酰化反应，所述路易斯酸选自氯化锌(ZnCl2)、 氯化锡(SnCl2)、三氟化硼乙醚(BF3Et20)及其混合物。
12. 如权利要求11所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其 中在非质子有机溶剂存在下，使l-Rr2-Rr3-保护基团-甘油脱保护和 三烷基曱硅烷基化，所述非质子有机溶剂选自二氯曱烷、乙酸乙酯、 乙腈及其混合物。
13. 如权利要求11所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其 中通过使用三曱基碘硅烷使l-R广2-R2-3-保护基团-甘油脱保护和三烷 基曱硅烷基化，所述路易斯酸、三曱基碘硅烷以及乙酰氯与乙酰溴两 者之和的量相对于l-Rr2-R2-3-保护基团-甘油分别为1至5当量、1 至5当量和1至20当量。
14. 如权利要求12所述的甘油衍生物的区域选择性制备方法，其 中所述有机溶剂的体积是l-R广2-R2-3-保护基-甘油重量的5至10倍。
15. 用于制备甘油衍生物的以下通式3的中间体，通式3<formula>formula see original document page 5</formula>其中，通式3的所述化合物是外消旋化合物或旋光化合物，R,是 含有16至22个碳原子的脂肪酸基团，P是作为保护基团的三苯曱基 基团或三烷基甲硅烷基基团，以及三烷基曱硅烷基基团中的所述烷基 是含有1至5个碳原子的烷基基团。
16. 用于制备甘油衍生物的以下通式4的中间体，通式4<formula>formula see original document page 6</formula>其中，通式4的所述化合物是外消旋化合物或旋光化合物；&和 R2是含有16至22个碳原子的脂肪酸基团且彼此互不相同；P是作为 保护基团的三苯曱基基团或三烷基曱硅烷基基团，以及三烷基曱硅烷 基基团中的所述烷基是含有l至5个碳原子的烷基基团。
全文摘要
本发明公开了高效率和高收率地、区域选择性制备甘油衍生物的方法。区域选择性制备1-R₁-2-R₂-3-乙酰基-甘油衍生物的方法包括以下步骤通过在1-R₁-甘油的3位引入保护基团以获得1-R₁-3-保护基团-甘油；通过在1-R₁-3-保护基团-甘油的2位引入R₂基团以获得1-R₁-2-R₂-3-保护基团-甘油；以及同时进行1-R₁-2-R₂-3-保护基团-甘油的脱保护反应和乙酰化反应。其中，R₁和R₂是含有16至22个碳原子的脂肪酸基团且彼此互不相同；以及保护基团是三苯甲基或三烷基甲硅烷基。
文档编号C07C41/50GK101223121SQ200680026155
公开日2008年7月16日 申请日期2006年7月18日 优先权日2005年7月20日
发明者刘畅炫, 李哲民, 李太锡, 李完熙, 李柱哲, 李钟洙, 陆辰洙 申请人:株式会社Enzychem